Avances en el tratamiento de los TEC

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LOS
TRAUMATISMOS CRANEOENCEFÁLICOS GRAVES
J. Sahuquillo; M.A. Poca; F. Munar* y E. Rubio
Servicio de Neurocirugía, *Unidad de Neurotraumatología, Hospitales Universitarios Vall
d'Hebron. Barcelona.
Neurocirugía, Vol.10 N.3, pp. 185-209; Junio, 1999 (http://www.revistaneurocirugia.com)
 Resumen
 Abstract
 Introducción
 Medicina basada en la evidencia y TCE
 Guías de práctica clínica en los TCE
 Tratamiento prehospitalario del paciente
neurotraumático
 Tratamiento hospitalario del paciente neurotraumático
 Medidas generales en el tratamiento de la hipertensión
intracraneal
 Tratamiento específico de la hipertensión intracraneal
 Manitol
 Hiperventilación
 Barbitúricos
 Alternativas terapéuticas en el tratamiento de la
hipertensión intracraneal
 Soporte hemodinámico y manipulación de la PPC
cerebral
 Tratamiento del vasospasmo cerebral
postraumático
 ¿Están indicados los corticoides convencionales
en el TCE?
 Fundamentos del uso de los corticoides en los
TCE
 Evidencia sobre la efectividad de los corticoides
en los TCEG
 Bloqueo de las cascadas bioquímicas anómalas y
neuroprotección
 Inhibidores de los aminoácidos excitotóxicos
 Bloqueo de los radicales libres del oxígeno
 Antagonistas del calcio
 Protectores de membrana: la CDP-colina
 Hipotermia
 Profilaxis anticomicial en el TCEG
 Agradecimientos
 Referencias Bibliográficas
Resumen
Los fundamentos teóricos para el tratamiento de los pacientes con un traumatismo
craneoencefálico (TCE) grave se derivan del concepto de lesión secundaria. En este trabajo
actualizamos las pautas de tratamiento seguidas en el traumatismo craneoencefálico y de
aquel subgrupo de pacientes que presentan hipertensión intracraneal. Introducimos el nuevo
paradigma denominado medicina basada en la evidencia haciendo énfasis en sus
implicaciones presentes y futuras en el tratamiento de los traumatismos craneoencefálicos.
Presentamos una revisión de las recomendaciones sugeridas por las Guías de práctica
clínica recientemente publicadas bajo los auspicios de la Brain Trauma Foundation. En este
artículo revisamos también los grupos específicos de drogas utilizados en el tratamiento de
estos pacientes y que incluyen entre otras: Sedantes y analgésicos, bloqueantes musculares,
barbitúricos, corticosteroides y soluciones hiperosmolares. Planteamos las controversias
existentes en el uso de algunos tratamientos tales como el aumento de la presión de
perfusión cerebral mediante drogas vasoactivas, la hiperventilación o el uso de drogas tales
como la dihidroergotamina y la indometacina. También presentamos una revisión histórica
y las controversias existentes sobre el uso de corticosteroides y se discuten los fundamentos
y la potencial utilidad de ciertas drogas dirigidas a bloquear las cascadas neuroquímicas
anómalas que se han demostrado en estos pacientes. Presentamos y discutimos también las
bases teóricas sobre la utilización de los 21-aminoesteroides (Lazaroides), los antagonistas
del calcio, algunos fármacos potenciales protectores de membrana y los inhibidores del
glutamato en el tratamiento de estos pacientes.
PALABRAS CLAVE: Traumatismos craneoencefálicos. Revisión. Estrategias terapéuticas.
Corticosteroides. Hiperventilación. Medicina basada en la evidencia.
Advances in the management of severe head injury
Abstract
The theoretical basis for treatment of severe head injury derives from the concept of
secondary damage to the brain. This paper provides an overview of the current therapeutic
approaches used in treating severe head injury and in particular those patients who develop
high intracranial pressure. Special emphasis is given to the new paradigm of so-called
evidence-based medicine and its influence on the present and future management of severe
head injuries. A review of the recommendations suggested by the Guidelines for the
Treatment of Severe Head Injury, recently published by the Brain Trauma Foundation are
presented. Specific types of drugs covered in this review include sedatives, analgesics,
paralytic agents, barbiturates, steroids and hyperosmolar solutions. The controversies
surrounding certain treatments such as the increase of cerebral perfusion pressure with
vasoactive drugs, hyperventilation, indomethacine or dihydroergotamine are outlined. We
also review the historical background and the controversies over the use of steroids in these
patients. The recently developed drugs capable of blocking the damaging neurochemical
cascades identified in severe head injury are discussed. Finally, the rationale for using 21aminosteroids (Lazaroids), calcium-antagonists, potential membrane-protectors and the
different types of glutamate receptors is also presented.
KEY WORDS: Head injury. Review. Management strategies. Steroids. Hyperventilation.
Evidence-based medicine.
"En las enfermedades muy agudas, y a causa de su gravedad, las medidas más activas son
siempre las mejores"
Aforismo Hipocrático.
TABLA 1
Abreviaturas y acrónimos utilizados en el texto ordenados por orden de aparición.
TCEG:
TCE:
GPC:
TCDB:
TC:
PIC:
PAM:
PPC:
ECG:
HIC:
SjO2:
FSC:
SaO2:
LCR:
BHE:
HV:
AVDL:
AVDO2:
EEG:
SSH:
VSC:
HSA:
MP:
NMDA:
Traumatismo craneoencefálico grave
Traumatismo craneoencefálico
Guías de práctica clínica
Traumatic Coma Data Bank
Tomografía computada
Presión intracraneal
Presión arterial media
Presión de perfusión cerebral
Escala de coma de Glasgow
Hipertensión intracraneal
Saturación yugular de la oxihemoglobina
Flujo sanguíneo cerebral
Saturación arterial de oxígeno
Líquido cefalorraquídeo
Barrera hemato-encefálica
Hiperventilación
Diferencias arterio-yugulares de lactatos
Diferencias arterio-yugulares de oxígeno
Electroencefalograma
Soluciones salinas hipertónicas
Volumen sanguíneo cerebral
Hemorragia subaracnoidea
Metilprednisolona
Receptores del N-metil-D-aspartato
Introducción.
El tratamiento del traumatismo craneoencefálico grave (TCEG), está sometido todavía a
una excesiva variabilidd en los distintos centros hospitalarios que reciben y tratan a este
tipo de pacientes. Este hecho, no ocurre sólo en nuestro país, sino también en otros, que
tradicionalmente han destacado por su interés en sistematizar el manejo del paciente
neurotraumático (65,85) . Esta variabilidad, justificada en algunos casos, es en otros un reflejo
de una cierta reticencia por parte de los diversos colectivos médicos implicados a aceptar el
hecho de que el tratamiento sistematizado de estos enfermos conlleva un claro beneficio no
sólo para el paciente sino también, para el medio social en que éste se desenvuelve (159,160) .
Con pocas excepciones, los avances más significativos producidos en las dos últimas
décadas en el terreno del paciente neurocrítico son un reflejo de lo que hemos aprendido de
la fisiopatología del paciente neurotraumático. Por su gran complejidad fisiopatológica, por
los enormes problemas diagnósticos que plantean y por su dificultad en el tratamiento, estos
pacientes nos han permitido adquirir una serie de conocimientos que pueden ser aplicados
en general, a todos aquellos pacientes con patología neurológica aguda en los que existan
alteraciones de la presión intracraneal o de la hemodinámica cerebral.
Medicina basada en la evidencia y TCE
En los últimos años, estamos asistiendo en la práctica de la Medicina a profundos cambios
en las actitudes ante las diversas opciones terapéuticas existentes para cada enfermedad. El
grupo de trabajo liderado por miembros de la Universidad de McMaster (Canadá), ha
introducido una nueva forma de entender y practicar la Medicina, que se ha difundido con
rapidez y que se conoce bajo el nombre de "medicina basada en la evidencia" (Evidencebased medicine) (42,76,77) . Para algunos autores el término más correcto en nuestro idioma
sería el de "medicina basada en pruebas (26) ."
De una forma simple, y utilizando las palabras de sus defensores, podríamos afirmar que
esta forma de entender la medicina se distingue de las actitudes más tradicionales, por que
"...reduce el énfasis en la intuición, en la experiencia clínica no sistematizada y en los
conceptos fisiopatológicos como fundamentos suficientes para la toma de decisiones
clínicas, acentuando la importancia en el análisis de la evidencia procedente de la
investigación clínica" (76) . Este tipo de medicina, a pesar de haber generado importantes
controversias, está teniendo cada vez una mayor influencia en todas las especialidades,
siendo fácil comprender su importancia en un tema tan controvertido y complejo como es el
del tratamiento del traumatismo craneoencefálico (TCE). En esta patología, han
predominado con frecuencia, actitudes terapéuticas basadas en la supuesta experiencia
personal y en conceptos no soportados por la evidencia científica.
Un efecto inmediato de este cambio de paradigma en medicina es la obligatoriedad de que
cualquier nuevo fármaco, antes de ser empleado en el tratamiento de una determinada
enfermedad, debe demostrar su eficacia en estudios controlados y con distribución aleatoria
de los pacientes. Los ensayos clínicos más complejos desarrollados en los últimos años por
la industria farmacéutica, se han hecho en el estudio de nuevas moléculas con potencial
efectividad en el tratamiento del TCEG (Lazaroides, inhibidores del glutamato, etc.).
Guías de práctica clínica en los TCE
Como una consecuencia directa de estos nuevos paradigmas, se han desarrollado en
medicina las llamadas guías de práctica clínica (Practice guidelines). Estas guías (GPC)
podrían definirse de acuerdo con Jovell y Navarro como "...un conjunto de
recomendaciones diseñadas para ayudar, tanto a los profesionales sanitarios como a los
usuarios, a seleccionar las opciones diagnósticas y/o terapéuticas más adecuadas en el
abordaje de una condición clínica específica" (97) . La finalidad de las GPC es "la mejora de
la calidad, la idoneidad y la efectividad de la asistencia sanitaria" (97) . La diferencia entre
las GPC y los protocolos convencionales, es que las primeras deben surgir de la revisión
sistemática de la evidencia científica a través de equipos multidisciplinarios especialmente
preparados (97) .
El análisis de la evidencia científica que justifique las distintas recomendaciones de las
GPC, requiere la aplicación de técnicas de meta-análisis, de coste-utilidad y costeefectividad y requiere por lo tanto un proceso de elaboración complejo. Una vez
desarrolladas, es recomendable que la difusión de estas guías esté gestionada por agencias
estatales o instituciones que faciliten su rápida distribución e implementación, así como el
obligado proceso de revisión y actualizaciones periódicas.
La principal ventaja de las GPC, es que su aplicación facilita la sistematización de los
tratamientos, reduce la variabilidad en la calidad de la asistencia clínica y permite en
definitiva, tratar de una forma más adecuada al paciente. Para el profesional sanitario, otro
de los beneficios adicionales, es el permitir una puesta al día rápida y efectiva en una serie
de temas y patologías, donde el crecimiento exponencial de la literatura, hace difícil esta
tarea. El desarrollo correcto de unas GPC, presenta una complejidad metodológica
considerable y genera costes difíciles de asumir por una sola institución. Es por ello que en
el desarrollo de estas guías deben colaborar las agencias de evaluación tecnológica, las
Sociedades Científicas y los distintos proveedores de servicios sanitarios (97) .
La excesiva variabilidad existente en el tratamiento de los TCEG hace que esta patología
sea especialmente adecuada para el desarrollo de GPC. Recientemente en Estados Unidos
en un esfuerzo conjunto entre varios organismos implicados en el tratamiento de los TCE y
financiadas por la Brain Trauma Foundation, se han desarrollado unas GPC para los
traumatismos craneoencefálicos graves en el adulto, estando ya en fase de desarrollo las
equivalentes para la infancia (30) . Aunque nuestra intención en este trabajo no es desarrollar
unas GPC, sí hemos procurado basar toda la información presentada en la evidencia
científica, siguiendo como patrón los postulados propuestos por las recientemente
publicadas GPC (30) .
Tratamiento prehospitalario del paciente neurotraumático
En el tratamiento del paciente con un TCEG, debemos diferenciar varios estadios. El
primero y quizás el más importante es el período prehospitalario. De una forma amplia,
podemos definir a este período, como el intervalo de tiempo transcurrido desde la recogida
y asistencia del paciente en la escena del accidente, hasta su llegada a un Centro
Hospitalario que disponga de Neurocirujano, Unidad de Cuidados Intensivos y Tomografía
Computada disponible las 24 horas del día. Sin embargo, hay que recalcar que un
porcentaje variable de pacientes con un TCEG no acuden directamente al centro receptor
definitivo sino que son asistidos en primer lugar en centros hospitalarios de carácter
comarcal. En este primer estadio, la estabilización hemodinámica y respiratoria, el
diagnóstico precoz de las lesiones sistémicas y una intervención quirúrgica inmediata en los
casos indicados de politraumatismo, son los puntos más importantes a destacar.
El intervalo de tiempo que media entre el momento del accidente y la llegada al centro
hospitalario receptor, es sin lugar a dudas uno de los períodos más decisivos en el futuro de
cualquier paciente con un TCEG. Un manejo inadecuado de estos pacientes en esta fase,
disminuye sensiblemente las posibilidades de un buen resultado final. La calidad asistencial
y la rapidez en el traslado, son los puntales fundamentales del tratamiento en este período.
De una forma ideal, el objetivo debería ser, citando a Eisenberg, "trasladar el servicio de
urgencias a la escena del accidente, a la ambulancia o al helicóptero" (50,53) .
Aunque la verdadera prevalencia puede ser muy variable, se calcula que aproximadamente
el 18% de los pacientes con un TCEG presentan una hipoxia en el período prehospitalario
(pO2 < 60 mm Hg), secundaria a trastornos del ritmo y/o de la frecuencia respiratoria, a
obstrucción de vías aéreas u otras anomalías (50,122) . La frecuencia de hipotensión (TA
sistólica < 90 mm Hg) en pacientes con un TCEG, llega a ser de hasta el 31% en algunos
estudios (122) . Los resultados del Traumatic Coma Data Bank (TCDB) han evidenciado que
la hipotensión y la hipoxia son factores independientes de mal pronóstico. Chesnut
demuestra que la existencia de una hipotensión provoca un incremento de la mortalidad en
un 150% (37) . Resulta obvio pues, que una correcta reanimación del paciente
neurotraumático es esencial si se pretende ofrecer unas expectativas razonables de
supervivencia y calidad de vida.
En el período prehospitalario, es fundamental obtener información sobre el mecanismo y
hora del accidente, así como proceder a una valoración rápida del estado neurológico y del
patrón evolutivo del nivel de conciencia (coma de impacto, intervalo lúcido etc.). En la
valoración del paciente, deben evitarse la utilización de términos imprecisos tales como
"estupor", "semicoma" etc., siendo preferible el empleo de la Escala de Coma de Glasgow.
Esta escala, de uso universal a pesar de sus inconvenientes, cuantifica el nivel de conciencia
de una forma simple, rápida y reproducible, además de tener un elevado valor pronóstico
(53) .
Tratamiento hospitalario del paciente neurotraumático
En este apartado nos referiremos al tratamiento de estos pacientes una vez han sido
recibidos en el centro receptor definitivo. Como ya hemos comentado, existe todavía una
excesiva variabilidad en el manejo hospitalario de estos pacientes. Citando a Jennett el
tratamiento "varía ampliamente dependiendo de los centros hospitalarios y de los mismos
médicos. Todos coinciden en la necesidad de evitar las lesiones cerebrales secundarias,
pero difieren en cuál es el régimen adecuado para conseguir este fin, en circunstancias
distintas" (95) . En nuestra opinión, los protocolos de tratamiento son imprescindibles para
un correcto manejo de estos pacientes, aunque evidentemente y volviendo a citar a Jennett
"es poco prudente adoptar una rutina excesivamente rígida en el tratamiento de los
traumatismos craneoencefálicos graves; la valoración inteligente de los problemas
específicos de cada paciente, y el uso de un sistema flexible, que responda a las
variaciones necesarias, son insustituibles" (95) .
El tratamiento en el hospital receptor debe iniciarse en el área de urgencias. La conducta
terapéutica, el tipo y el número de exploraciones complementarias a practicar, deben ser en
todos los casos individualizadas. Sin embargo y como norma general, una vez aseguradas
las vías respiratorias y el estado hemodinámico, debe procederse a la valoración del
paciente de acuerdo con la Escala de Glasgow, observando si existen diferencias respecto a
la valoración inicial efectuada por el personal de los sistemas de transporte o en el primer
centro de referencia. En el examen neurológico, además de la puntuación en la escala de
Glasgow, se registrará el patrón respiratorio, el tamaño y forma de las pupilas, su
reactividad a la luz y la presencia de reflejos corneales. En aquellos pacientes paralizados y
sometidos a ventilación mecánica, la valoración prehospitalaria de la escala de Glasgow
será la que guíe la conducta terapéutica. En los casos en que esta valoración sea poco fiable
y en los pacientes sin lesiones evidentes en la TC, es aconsejable revertir la parálisis y reexplorar al paciente antes de someterlo a una monitorización y a un tratamiento agresivo
que serían poco justificables.
La existencia de lesiones sistémicas asociadas (pulmonares, genitourinarias, abdominales,
etc.). debe ser valorada de forma preferente en este tipo de pacientes, debiéndose establecer
prioridades en su tratamiento. Del mismo modo se evaluarán las lesiones externas
craneofaciales (otorragias, heridas contusas craneales, etc.) y la posible existencia de
lesiones cervicales antes de transferir el paciente al Servicio de Neurorradiología para la
práctica de un examen tomodensitométrico. Es importante que el traslado al área de TC se
efectúe en condiciones óptimas, asegurando la permeabilidad de las vías respiratorias, una
correcta ventilación y el adecuado funcionamiento de las vías de aporte de líquidos. Con
demasiada frecuencia, estos pacientes sufren deterioros importantes de su estado
neurológico, en los períodos transcurridos en los pasillos del hospital en espera de
diferentes exploraciones complementarias.
El estudio tomodensitométrico, debe ser practicado de una forma rápida y técnicamente
correcta, ya que esta primera exploración nos permitirá valorar las lesiones cerebrales
existentes e incluir al paciente dentro de los distintos grupos de patología descritos en la
primera parte de este trabajo publicada en Neurocirugía (155) . Una vez practicada la TC, y
después de evacuadas las lesiones ocupantes de espacio, los pacientes son transferidos a la
Unidad de Vigilancia Intensiva, en donde el esfuerzo terapéutico deberá estar dirigido a
crear un "medio" favorable para la recuperación de las lesiones primarias y a prevenir y
tratar precozmente las lesiones secundarias (53,111,112) . En nuestro centro, a todos los
pacientes con un Glasgow inferior o igual a 8 puntos se procede a colocarles un sensor de
presión intracraneal (PIC) generalmente intraparenquimatoso y en algunos casos
seleccionados, intraventricular.
El tratamiento quirúrgico precoz de las lesiones ocupantes de espacio es una maniobra
esencial para el correcto tratamiento de los pacientes con un TCEG. En nuestro centro,
todas las lesiones ocupantes de espacio, accesibles y con un volumen superior a los 25 cc,
son evacuadas quirúrgicamente. El uso de los niveles iniciales de PIC en la toma de
decisiones quirúrgicas, aunque controvertido, es en nuestra opinión de gran ayuda en los
casos dudosos. En general se puede afirmar que aquellos pacientes portadores de lesiones
focales y con niveles de presión intracraneal moderadamente elevados, independientemente
de su nivel de conciencia, presentarán en un porcentaje elevado de casos, un deterioro
neurológico tardío a consecuencia de elevaciones incontrolables de la PIC (12,112,120,172) . Este
punto, justifica en nuestra opinión, una conducta terapéutica agresiva orientada a prevenir
estas situaciones. La actitud expectante en este tipo de pacientes, y especialmente en las
contusiones cerebrales, tiene a menudo, resultados catastróficos.
Medidas generales en el tratamiento de la hipertensión intracraneal
En su estancia en UCI la monitorización de la PIC y de la hemodinámica cerebral y
sistémica serán las guías que dirijan el tratamiento del paciente con un TCEG. Aunque en
muchos de estos casos, existen lesiones sistémicas asociadas, nos referiremos en general al
paciente con un TCEG puro o con lesiones asociadas que no modifiquen significativamente
su tratamiento. De una forma simple, podríamos definir que los objetivos terapéuticos
esenciales en el paciente con hipertensión intracraneal son reducir la PIC y mantener una
presión arterial media (PAM) suficiente para mantener un presión de perfusión (PPC)
adecuada (16) .
Está bien establecido que una puntuación igual o inferior a 8 en la escala de coma de
Glasgow (ECG) constituye un riesgo de hipertensión intracraneal (HIC). Los actuales
protocolos terapéuticos ya no cuestionan la importancia de la monitorización continua de la
PIC y, además, aconsejan en muchos casos incluir y utilizar la información obtenida a partir
de la saturación de oxígeno de la hemoglobina en el bulbo de la yugular (SjO2). Esta última
variable aporta una información complementaria sobre la hemodinámica cerebral global. A
nivel sistémico, se preconiza una polimonitorización del enfermo, que incluye
esencialmente el control de la diuresis, frecuencia cardíaca, tensión arterial, presión venosa
central y, en situaciones de inestabilidad hemodinámica, la colocación de un catéter en la
arteria pulmonar para medir la presión capilar pulmonar y el gasto cardíaco (175) .
En los pacientes con un TCEG, e independientemente del valor inicial de la PIC, deben
iniciarse precozmente un conjunto de medidas generales encaminadas a conseguir una
correcta estabilidad hemodinámica, un aporte adecuado de nutrientes y a evitar todos
aquellos factores que puedan aumentar la PIC. Entre estos últimos, destacan una mala
adaptación al respirador, la posición inadecuada del paciente, la hipoxia, la hipercapnia, la
fiebre elevada, las crisis comiciales, la hipo o hipertensión arterial y la hiponatremia (36) . El
mantenimiento de una normovolemia y la elección adecuada de las soluciones a utilizar
juegan un papel primordial en estos pacientes. El manejo hidroelectrolítico incluye el
mantenimiento de un adecuado volumen sanguíneo circulante (lo que contribuye a
mantener la presión de perfusión cerebral y una correcta disponibilidad de O2), un volumen
en el intersticio cerebral algo disminuido y una discreta hiperosmolalidad sérica (5) . Se
recomienda que en el paciente neurotraumático, se administren soluciones isotónicas. La
solución de NaCl al 0,9% se considera el cristaloide de elección (142) . La albúmina al 5% o
el hidroxi-etil-almidón de bajo peso molecular son los coloides más aceptados (142) . No se
aconseja la administración de soluciones glucosadas, salvo que exista riesgo de
hipoglucemia, ya que la hiperglucemia puede agravar las lesiones isquémicas (142) . Además,
la glucosa provoca un arrastre osmótico de agua en su transporte, por lo que puede
contribuir a la formación de edema cerebral.
Las medidas generales deben incluir una correcta analgesia y sedación del paciente.
Analgésicos y sedantes deben utilizarse de forma combinada, para potenciar con ello sus
efectos y reducir las dosis individuales. Por su efecto depresor respiratorio, deben utilizarse
bajo ventilación mecánica y, por su repercusión cardiovascular, las dosis se ajustarán a la
situación hemodinámica del paciente. En el momento actual se considera que el sedante de
elección es el midazolam, una imidazobenzodiazepina hidrosoluble de acción corta. El
propofol es otro hipnóptico de acción rápida y corta duración que presenta como principal
inconveniente, su tendencia a provocar hipotensión arterial, por lo que no es aconsejable su
administración en pacientes hemodinámicamente inestables. El cloruro mórfico y el
fentanilo serían los analgésicos más adecuados, ya que a dosis convencionales no aumentan
el FSC ni la PIC (139) .
De una forma ideal, los objetivos de este conjunto de medidas generales, están dirigidos a:

1) mantener una PIC por debajo de los 20 mm Hg,

2) cifras de TAM > 90 mm Hg, que permitan lecturas de PPC superiores o iguales a 70 mm Hg,

3) el mantenimiento de valores de SaO2>95% asociados a ser posible, con normocapnia y

4) mantener valores de SjO2 dentro del rango de la normalidad (entre 55-70%) (1) .
Tratamiento específico de la hipertensión intracraneal
En aquellos casos en los que persista una PIC > 20 mm Hg, y en los que las maniobras
anteriores se hayan realizado de una forma adecuada y siempre que se hayan descartado
nuevas lesiones ocupantes de espacio que requieran evacuación quirúrgica, debe iniciarse
un tratamiento escalonado de la HIC. A pesar de la controversia que todavía existe en la
literatura reciente (92,134,140) , se acepta en general que el primer estadio debe ser la relajación
muscular. La infusión continua de relajantes musculares se ha asociado a estancias más
prolongadas en la UCI, junto con una mayor dependencia del respirador, potenciando
ambos fenómenos las complicaciones sépticas del paciente (92,140) . Otros problemas
relacionados con la administración prolongada de relajantes son la imposibilidad de
efectuar una valoración neurológica adecuada, la acumulación del fármaco y la aparición en
algunos casos de una miopatía secundaria (70) . Esta última complicación se ve favorecida
por la administración simultánea de aminoglicósidos y corticosteroides (70) . A pesar de
estos inconvenientes, es importante recordar que las aspiraciones traqueales periódicas que
se efectúan en este tipo de pacientes, pueden comportar importantes elevaciones de la PIC,
a pesar de la administración suplementaria de sedantes y analgésicos (Figura 1). Como
ventaja adicional, los relajantes musculares disminuyen las elevaciones de la PIC que
pueden aparecer durante la higiene diaria de estos pacientes (cambios posturales, clapping,
etc.) y facilitan la ventilación mecánica.
Fig. 1.- Efecto de la aspiración de secreciones bronquiales en un paciente con hipertensión
intracraneal. La administración de un bolus de sedantes y analgésicos adicionales no evita
la repercusión de esta maniobra sobre la PIC (A). En este paciente, la PIC aumenta y se
mantiene elevada durante un período prolongado. En el mismo paciente, cuando se incluye
la relajación muscular continua en el protocolo terapéutico, además de un control
adecuado de la PIC se observa una menor repercusión de la aspiración de secreciones (B).
Las recomendaciones actuales en el uso de los relajantes musculares, indican que éstos
deben administrarse siempre de forma simultánea a sedantes y analgésicos. La dosis a
infundir será la mínima posible, debiéndose monitorizar su efecto (estimulador de nervio
periférico) y retirarse de forma precoz. Si no existen contraindicaciones, debe efectuarse
una profilaxis de la trombosis venosa profunda y de las úlceras por decúbito (139) . De los
fármacos existentes, es aconsejable utilizar el vecuronio, ya que comporta una mayor
estabilidad hemodinámica.
En pacientes con una hipertensión intracraneal persistente, a la administración de relajantes
musculares le sigue la evacuación de LCR, en aquellos casos en los que la monitorización
de la PIC se realice a partir de un catéter intraventricular (36) . La hiperventilación y/o la
administración de soluciones hiperosmolares constituyen los siguientes estadíos
terapéuticos. Cuando todas estas medidas son insuficientes, el coma barbitúrico ha
demostrado su efectividad en el tratamiento de la HIC (51) .
El hecho de que un porcentaje de pacientes, la hipertensión intracraneal es incluso
refractaria a los barbitúricos, ha impulsado en los últimos años la búsqueda de opciones
terapéuticas alternativas. Entre los fármacos que se han ensayado con este objetivo se
encuentran entre otros: las soluciones salinas hipertónicas, la lidocaina, la indometacina, el
THAM y la dihidroergotamina. Algunos autores también han apuntado la utilidad en
determinados casos, de técnicas descompresivas, procedimientos quirúrgicos que no están
dirigidos a evacuar ningún tipo de lesión, sino al tratamiento específico de la HIC
refractaria. Estas últimas medidas han sido motivo de controversia en la literatura (3,72,138) .
En la Figura 2 se muestra un esquema que resume el tratamiento global del paciente con un
TCEG.
Fig. 2.- Esquema terapéutico en los traumatismos craneoencefálicos graves. El tratamiento
incluye un conjunto de medidas generales, destinadas al soporte del paciente y a evitar los
aumentos de la PIC, el tratamiento específico de la hipertensión intracraneal y las
potenciales medidas de neuroprotección.
Manitol
Desde hace más de 30 años los agentes osmóticos ocupan un lugar central en el tratamiento
de la hipertensión intracraneal. El manitol está considerado como uno de los fármacos más
útiles del arsenal terapéutico neuroquirúrgico. En el momento actual, se conocen y se
diferencian dos mecanismos de acción de este fármaco: sus efectos reológicos y su acción
osmótica (29) . La administración de manitol en forma de bolus produce una expansión del
volumen sanguíneo circulante, disminuye el hematócrito, reduce la viscosidad sanguínea
(hemodilución) y aumenta el flujo sanguíneo cerebral (11,28,117) . Secundariamente a sus
efectos hemodinámicos, se produciría una vasoconstricción refleja de los vasos cerebrales
con el consiguiente descenso del volumen sanguíneo cerebral y por tanto, de la PIC (123) .
Estos mecanismos de acción explicarían la rápida acción del manitol sobre la PIC (pocos
minutos) y el hecho demostrado de que esta droga es particularmente eficaz en pacientes
con una PPC inferior a 70 mm Hg (145) .
El mecanismo de acción más conocido del manitol es su actividad osmótica. Este efecto se
manifiesta entre los 15 y los 30 minutos de su administración, cuando se ha establecido un
gradiente osmótico entre el plasma y las células (11) . En el encéfalo, el manitol no atraviesa
la barrera hematoencefálica (BHE) normal, permaneciendo en el lecho vascular cerebral.
En esta situación se produce un "arrastre" de agua desde el compartimento intersticial del
encéfalo al compartimento intravascular. Cuando la BHE está lesionada, el manitol puede
penetrar en el tejido cerebral, empeorando el edema. Como mecanismos de acción
adicionales, también se ha afirmado que el manitol reduce la producción de LCR (171) . Se
ha demostrado que la respuesta al manitol depende del tipo de lesión a tratar, de los valores
de la PIC y del estado de la autorregulación cerebral (116,123) . Este hecho, sugiere una
respuesta individualizada de cada paciente al manitol. En el tratamiento de la HIC, el
manitol debe ser la medida terapéutica de elección en situaciones de flujo sanguíneo
cerebral normal o reducido.
A pesar de los numerosos estudios realizados, no existen protocolos definidos en relación a
cómo debe administrarse este fármaco. Las dosis de manitol requeridas para el tratamiento
de la HIC difieren según los distintos autores. En su efecto sobre la PIC, la velocidad de
infusión juega un papel tan importante como la dosis administrada. A mayor velocidad de
infusión, la disminución de la PIC es más importante aunque la duración de su efecto es
también menor (110,114) . Se recomienda administrar dosis de 0,5 g/kg en 60 minutos en
situaciones poco urgentes o cuando se prevea un tratamiento prolongado (129) . En
situaciones urgentes, puede administrarse una dosis de 1 g/kg de forma más rápida (30
minutos) (129) .
La asociación de manitol y furosemida en el tratamiento de la HIC es controvertida.
Estudios clínicos y experimentales demuestran que cuando se asocian ambos fármacos, se
prolonga el gradiente osmótico inducido por el manitol (136,137) . En esta asociación, la
furosemida inhibiría la reabsorción de H2O y de electrólitos a nivel de la porción
ascendente del asa de Henle, retrasando el restablecimiento del gradiente osmótico normal
a través de la BHE (136,137) . Sin embargo, para otros autores no existe una clara evidencia de
que la asociación manitol/furosemida sea más eficaz que la administración individual de
manitol (64) . La asociación de furosemida debería reservarse para aquellos casos de
sobrecarga hídrica o cardiopatía preexistente en los que sea necesario el uso de manitol.
Tras la administración de manitol, debe reponerse la diuresis para evitar la deshidratación,
la deplección de volumen y la hemoconcentración, factores que tienden a crear una
situación de baja perfusión cerebral, siendo estímulos vasodilatadores que pueden producir
aumentos secundarios en la PIC. La reposición hidroelectrolítica debe tener como objetivo
mantener una osmolalidad inferior a 320 mOsm/kg, conservando un volumen circulante y
gasto cardíaco normales. Asimismo, se aconseja no sobrepasar la dosis máxima diaria de 6
g/kg de manitol, ya que cifras superiores aumentan el riesgo de producir estados de
hiperosmolalidad.
Como efectos secundarios del manitol, se han descrito la sobrecarga volémica aguda
seguida de una deplección de volumen y deshidratación, un efecto "rebote" sobre la PIC,
estados de hiperosmolalidad y alteraciones electrolíticas (hiponatremia, hipopotasemia,
hipocalcemia). El uso de manitol estaría contraindicado en casos de deshidratación grave,
insuficiencia renal única, insuficiencia cardiaca, descompensación hepática y osmolalidad
superior a los 320 mOsm/Kg.
Hiperventilación
Durante años, la hiperventilación (HV) ha constituido uno de los pilares fundamentales en
el tratamiento de la hipertensión endocraneal. Se trata de una medida terapéutica de fácil
aplicación y efecto rápido, que disminuye de manera importante la PIC (Figura 3). Además,
diversos trabajos han demostrado que la mayoría de pacientes con un TCEG conservan la
reactividad cerebral al CO2 hasta estadios muy avanzados de deterioro neurológico (154,156) .
No obstante, la posible contribución de la HV al desarrollo o agravamiento de las lesiones
isquémicas (hallazgos frecuentes en la evolución de estos enfermos), ha hecho que en los
últimos años el uso de esta técnica haya sido motivo de importantes controversias.
Fig. 3.- Hiperventilación en un paciente con un TCE grave e hipertensión intracraneal. El
trazado muestra que la respuesta de la PIC al cambio de pCO2 es importante e inmediata.
A pesar de que el mecanismo de acción de la hiperventilación todavía no es bien conocido,
una de las teorías más aceptadas es que el descenso de la pCO2 provoca una disminución en
la concentración de hidrogeniones en el medio extracelular, lo que condiciona una
vasoconstricción arteriolar (103,125) . La vasoconstricción que provoca la hipocapnia,
disminuye el flujo y el volumen sanguíneo cerebral y, en consecuencia, la presión
intracraneal. Diversos autores han demostrado que, en general, en los TCEGexiste una
situación de bajo FSC en la fase aguda del traumatismo (18-20,108) . En algunos casos, el FSC
se encuentra por debajo del umbral de la isquemia irreversible o infarto tisular (57) . En este
tipo de pacientes, el uso indiscriminado de la HV podría provocar o agravar lesiones
isquémicas subyacentes (4,41) .
Como problemas o dificultades adicionales en el uso de la HV, debemos señalar que dado
que los cambios en el pH intersticial tienden a compensarse en el tiempo, algunos autores
han afirmado que la HV mantenida podría perder su efectividad (103,125) . En voluntarios
sanos, Raichle demostró que el máximo descenso del FSC (40%) tenía lugar a los 30
minutos del inicio de la HV; después de 4 horas de mantener la HV el FSC había alcanzado
de nuevo el 90% de sus valores basales (141) . Al restaurar la pCO2 arterial inicial, se
producía un incremento del FSC que excedía en un 31% a los valores basales (141) . La
Figura 4 nos muestra el efecto de la hiperventilación intensa, mantenida durante 4 horas,
sobre la PIC y el FSC.
Fig. 4.- Repercusión sobre la PIC y el flujo sanguíneo cerebral (FSC) de una
hiperventilación intensa, mantenida durante un período de 4 horas. El flujo sanguíneo
cerebral se estima a partir de la saturación de oxígeno en el bulbo de la yugular (SjO2).
Durante todo el período, la tensión arterial media del paciente permanece estable. La SjO2
disminuye de forma paralela a la PIC. Los valores mínimos de estos parámetros se
observan aproximadamente a los 30 minutos de iniciar el estudio. A pesar de mantener
cifras de pCO2 muy similares, ambos valores aumentan de forma progresiva sin alcanzar
los límites iniciales.
En la Figura 5 se muestra el efecto rebote sobre la PIC producido al normalizar la pCO2
después de un período de hiperventilación marcada.
Fig. 5.- Interrupción de la hiperventilación en un paciente con hipertensión intracraneal.
La imagen muestra como el aumento de la PIC es súbito y muy importante.
Es un estudio prospectivo y con distribución aleatoria de los pacientes, Muizelaar demostró
que el uso profiláctico de la HV en los TCEG empeoraba el resultado neurológico cuando
se valoraba el resultado a los 3 y 6 meses del traumatismo (124) . De acuerdo con los
conceptos anteriores, la forma más recomendable de utilizar la HV sería (30) :

1) utilizarla en casos de hipertensión intracraneal mantenida, a pesar del uso previo y adecuado de la
sedoanalgesia, parálisis muscular, evacuación de LCR y la administración de agentes osmóticos,

2) monitorizar simultáneamente el FSC, especialmente cuando se requieren cifras de pCO 2 inferiores
a los 30 mm Hg.
En aquellos casos en que persista la HIC, y las medidas descritas se hayan efectuado de forma adecuada, se
aumentará la intensidad de la HV en función de los valores de la SjO2 .
Una pauta aconsejable seguida actualmente en nuestro centro podría ser la siguiente:

- SjO2 > 70%: estos valores pueden reflejar dos situaciones distintas:
o
1) Aumento de FSC o hiperemia: en este caso la HV sería la primera medida terapéutica a
utilizar para disminuir la PIC. Se utilizará una HV moderada, reservando la HV intensa
(PCO2 < 30 mm Hg) para casos puntuales. La HV debe suspenderse si la SjO 2 desciende
por debajo del rango normal.
o
2) Infarto: una SjO2 > 70 mm Hg también puede indicar un infarto subyacente (no hay
consumo de O2 en la zona infartada). En este caso la HV está contraindicada ya que
aumentaría la zona isquémica al actuar sobre el área de penumbra. Para descartar una
situación de este tipo pueden ser útiles las diferencias arterioyugulares de lactatos (AVDL),
que señalarán en la mayoría de los casos un aumento del metabolismo anaerobio cerebral
(143,144) .

- SjO2 = 55-70% (rango normal): las soluciones hipertónicas (manitol y sueros salinos hipertónicos)
son la primera terapéutica. La HV se reservaría como segunda opción.

- SjO2 < 55%: estos valores indican una situación de bajo FSC. También en este punto las soluciones
hipertónicas podrían ser en un futuro una de las medidas terapéuticas de elección. La HV estaría
formalmente contraindicada en estos pacientes. La administración de barbitúricos sería la opción
terapéutica a considerar en aquellos casos con aumentos refractarios de la PIC.
A modo de resumen y de acuerdo con las guías terapéuticas recientemente propuestas, la HV profiláctica no
debe utilizarse (30) , debiéndose extremar las precauciones al hiperventilar a estos pacientes dentro de las
primeras 24 horas del traumatismo (30) . De forma puntual, la HV puede aplicarse en situaciones de deterioro
neurológico agudo o, de forma mantenida en aquellos casos en que exista una hipertensión intracraneal
refractaria a la sedación, la parálisis muscular, la evacuación de LCR y la administración de agentes
osmóticos. La estimación del flujo sanguíneo cerebral, a partir de la monitorización de las AVDO2 , SjO2 o de
otras técnicas, nos puede ser de una gran ayuda para decidir cuándo iniciar o interrumpir la hiperventilación.
Barbitúricos
En las unidades con experiencia en el manejo de pacientes con un TCEG se ha observado
en los últimos años un descenso significativo en el número de casos que presentan una HIC
refractaria. Sin lugar a dudas, este hecho ha sido el resultado de la aplicación de pautas
terapéuticas mucho más agresivas y correctamente sistematizadas. A pesar de ello, se
estima que un 10-15% de los pacients con un TCEG presentan una HIC refractaria al
tratamiento médico y quirúrgico, teniendo estos pacientes una mortalidad asociada que
oscila entre el 84 y el 100% (121) . Cuando otras medidas fracasan en el control de la PIC, los
barbitúricos continúan siendo la droga de elección.
Los barbitúricos son sustancias muy liposolubles que se distribuyen de una forma
relativamente uniforme en el SNC (157) . Su mecanismo de acción fundamental es el
descenso de los requerimientos metabólicos celulares. En virtud del acoplamiento que
existe entre metabolismo y FSC, la disminución de las necesidades metabólicas tisulares se
sigue de una disminución del flujo cerebral y, consecuentemente, de la PIC. Estas drogas
han demostrado también tener un efecto vasoconstrictor directo sobre las arterias cerebrales
(178) . Como función neuroprotectora adicional, los barbitúricos tienen una acción inhibidora
de la peroxidación lipídica al actuar como "scavengers" de radicales libres (13) . Los efectos
indeseables más importantes de estos fármacos se centran en el sistema cardiovascular
(hipotensión arterial y depresión miocárdica) y en su acción inmunosupresora.
En el contexto de los TCEG, los barbitúricos se han utilizado en dos vertientes terapéuticas:
como profilaxis de la HIC y como estadio final en el tratamiento de la HIC ya establecida.
Como medida profiláctica de la HIC, los trabajos de Schwartz y Ward (estudios clínicos
prospectivos y aleatorizados) coincidieron en demostrar que los barbitúricos no ofrecían
beneficios clínicos significativos y que, en cambio, provocaban hipotensión arterial
(157,162,164) . En el tratamiento de la HIC refractaria el trabajo de Eisenberg et al. demostró
que los barbitúricos no sólo eran efectivos en disminuir la PIC, sino que también reducían
de forma significativa la mortalidad (51) . Queda todavía por definir si estos fármacos son
capaces de modificar las secuelas neurológicas y si son especialmente útiles en algunos
tipos específicos de lesiones.
En el tratamiento de la HIC, el barbitúrico más estudiado y utilizado ha sido el
pentobarbital. Las guías de práctica clínica actuales indican que su uso debe quedar
limitado a los pacientes hemodinámicamente estables, que presenten una HIC refractaria a
todas las medidas médicas y quirúrgicas convencionales (30) . El pentobarbital se administra
en forma de un bolus inicial (10 mg/kg en 30 minutos y 3 dosis de 5 mg/kg/hora), seguido
de una infusión continua de mantenimiento de 1 mg/kg/hora (30) . En general, es aconsejable
llegar a alcanzar niveles plasmáticos de entre 3 y 4 mg% (30) , pero en la práctica las dosis
pueden ajustarse hasta conseguir un patrón de salvas de supresión en el EEG. La retirada
del fármaco será siempre progresiva y se iniciará después de que la PIC se mantenga por lo
menos 48 horas por debajo de los 20 mm Hg.
Alternativas terapéuticas en el tratamiento de la hipertensión intracraneal
Diversos autores han demostrado la eficacia de las soluciones salinas hipertónicas (SSH)
como medida terapéutica alternativa en el tratamiento de la HIC (59,61) . La administración
de SSH produce una rápida expansión del volumen intravascular, debido al alto gradiente
osmótico que se establece entre este compartimento y el espacio extravascular. La
expansión de volumen depende de la concentración de sodio administrada. Estas soluciones
han resultado ideales en la reanimación de pacientes hipovolémicos, en los que la
administración de pequeños volúmenes consigue una rápida estabilización hemodinámica.
Además, producen una disminución de las resistencias vasculares periféricas, lo que mejora
la perfusión de los distintos órganos. Las SSH mejoran, también, la contractilidad
miocárdica y, en pacientes con shock, favorecen la función renal y pulmonar (91) . Cuando la
BHE está intacta, la infusión de SSH crea un gradiente osmótico que disminuye el edema
cerebral (14) . En el contexto de los TCE, estas soluciones han resultado especialmente
eficaces en pacientes que no responden al manitol y a la furosemida (183) .
La acción de las SSH es de corta duración y puede prolongarse con la adición de un agente
hiperoncótico como el dextrano-70 al 6% (91) . Su uso continuado requiere una
monitorización exhaustiva, tanto de la hemodinámica como de la osmolalidad y de los
electrólitos séricos. En relación con sus efectos adversos, la administración de SSH a
grandes dosis puede dar lugar a estados de severa hiperosmolalidad e hipernatremia. Por la
rápida expansión volémica, pueden ocasionar además hipopotasemia y ser la causa de
arritmias. Además, las importantes concentraciones de cloro administradas pueden dar
lugar a una acidosis metabólica hiperclorémica (179) . No obstante, un estudio prospectivo
realizado en 106 pacientes, no evidenció efectos adversos destacables con la administración
de ClNa al 7,5% (179) . Por sus potenciales efectos secundarios, el uso de las SSH está
contraindicado en pacientes hipervolémicos, con enfermedad cardíaca, hepática o renal, así
como en los estados de hiperosmolalidad e hipernatremia.
La lidocaína se utiliza habitualmente como anestésico local y como fármaco antiarrítmico.
En los pacientes con un TCEG, se suele utilizar administrada por vía intratraqueal como
droga adicional para evitar los aumentos de la PIC provocados por la aspiración de
secreciones. En modelos experimentales de embolismo gaseoso y lesiones cerebrales
focales se ha demostrado que la lidocaina, administrada por vía endovenosa, puede
disminuir de manera importante la PIC (6,55) . Arbit et al. en modelos experimentales de
lesión focal observaron que este fármaco disminuía la PIC y aumentaba la PPC sin
modificar de forma significativa la TAM ni el FSC (6) .
Las técnicas descompresivas fueron el primer tratamiento que se instauró contra la HIC. A
principios de este siglo, Cushing y Penfield introdujeron la práctica de craniectomías
regladas en pacientes con signos de HIC. Con posterioridad, diversos autores aplicaron
procedimientos muy agresivos (hemicraniectomías uni o bilaterales, en algunos casos
acompañadas de resecciones de lóbulos cerebrales) de forma general y en pacientes poco
seleccionados (60,72,180) . Estas técnicas fueron finalmente relegadas ya que, si bien
disminuían la mortalidad, incrementaban el número de pacientes en estado vegetativo o
gravemente incapacitados. En 1987, Alexander y colaboradores presentaron una
modificación de las craniectomías subtemporales, destinadas al tratamiento de pacientes
con una tumefacción cerebral y HIC refractaria (3) . De acuerdo con esta técnica, la
resección ósea se limita a 5 cm de diámetro, situándola por debajo del músculo temporal.
La craniectomía bilateral, con una apertura dural estrellada, consigue aumentar la capacidad
volumétrica calculada del espacio intracraneal entre 26 y 33 cm3. Con esta técnica, estos
autores observaban disminuciones significativas de la PIC sin que se objetivaran en los
controles radiológicos, lesiones isquémicas residuales (3) .
En la potencial regulación terapéutica del volumen cerebral, debemos destacar la acción de
la dihidroergotamina. La dihidroergotamina es un vasoconstrictor con acción predominante
sobre el lecho venoso encefálico. El volumen sanguíneo cerebral es de aproximadamente
100 ml, lo que corresponde a un 5-10% del volumen intracraneal total (130) . Del volumen
sanguíneo intracraneal, cerca del 70% se halla en el lecho vascular venoso (vasos de
capacitancia) (130) . Desde un punto de vista teórico, la utilización de un vasoconstrictor
selectivo del lecho venoso permitiría disminuir el volumen hemático y la PIC, sin alterar el
flujo sanguíneo ni el metabolismo cerebral. Diversos autores han demostrado esta hipótesis
al administrar dihidroergotamina en pacientes con un TCEG (8,71) , observando una
disminución efectiva de la PIC, sin cambios significativos en la PPC, la SjO2, las AVDO2
ni tampoco en las mediciones del FSC (71) .
Recientemente algunos autores han apuntado que la indometacina podría ser también útil en
el tratamiento de la hipertensión intracraneal. La indometacina es un inhibidor del
metabolismo de la ciclo-oxigenasa y de la síntesis de prostaglandinas. Se ha observado que
la administración de altas dosis de este fármaco en pacientes con un TCE e hipertensión
intracraneal refractaria, disminuye la PIC sin modificar el metabolismo cerebral (45) . Al
igual que la hipocapnia, la indometacina ejerce un efecto vasoconstrictor del lecho
arteriolar precapilar que conlleva una disminución del FSC (128) . El mecanismo de acción
de este fármaco es todavía poco conocido, aunque se cree que su efecto vasoconstrictor es
debido a la disminución de la concentración de ciertas prostaglandinas vasodilatadoras (45) .
También se le ha atribuido una acción moduladora del efecto cerebrovascular de los
opioides (7) y una acción reguladora del tono vascular cerebral a partir de cambios en el pH
extracelular (181) . Dado su diferente mecanismo de acción, la indometacina podría utilizarse
de forma complementaria o alternativa a la hiperventilación (45) . Sin embargo, y al igual
que ocurre con la hiperventilación, una reducción indiscriminada del FSC podría en teoría
conducir a la aparición de una isquemia tisular. Dahl et al. evidenciaron en 4 de los 15
pacientes a los que se había administrado indometacina un aumento del metabolismo
anaerobio (45) . La utilización de indometacina debe considerarse como una opción
terapéutica ya que los estudios clínicos publicados hasta la fecha incluyen un número
reducido de pacientes (15,45,96) y a que se ha observado un efecto rebote sobre la PIC al
interrumpir la administración del fármaco (15) . Además, a nivel experimental, Nilsson et al.
objetivaron que en algunos casos se producía un aumento progresivo de la PIC durante y
después de la infusión de indometacina (128) . Estos hallazgos sugieren que, a pesar de la
eficacia constatada de la indometacina en algunos casos, es necesario todavía disponer de
más información antes de recomendar su uso como tratamiento alternativo de la
hipertensión intracraneal.
En el momento actual, todo este conjunto de opciones terapéuticas deben considerarse
tratamientos experimentales. La práctica de estudios clínicos controlados con distribución
aleatoria de los pacientes es indispensable para determinar si realmente constituyen
alternativas terapéuticas en la hipertensión intracraneal refractaria a las medidas habituales.
Soporte hemodinámico y manipulación de la PPC cerebral
En los últimos años, diversos autores han dedicado su atención a la presión de perfusión
cerebral como variable prioritaria en el manejo del paciente neurotraumático. Esta actitud
se fundamenta en el concepto introducido por Rosner de "cascada vasodilatadora" (147) y en
el hecho de que las resistencias vasculares se encuentran con frecuencia elevadas en la fase
aguda del TCE, existiendo por lo tanto una reducción significativa del FSC. En algunos
estudios se ha demostrado que hasta el 40% de los TCEG pueden presentar velocidades
elevadas medidas por doppler transcraneal en la fase aguda, lo cual sugiere, para algunos
autores, la existencia de un componente de vasospasmo cerebral (182) .
El modelo fisiopatológico propuesto por Rosner es muy útil para entender el
funcionamiento del árbol cerebrovascular. De acuerdo con este modelo, en aquellos
pacientes con una autorregulación intacta, la reducción de la PPC (por un aumento de la
PIC o por una disminución de la PAM), activa una respuesta refleja de vasodilatación de las
arteriolas; esta respuesta está dirigida a mantener constante el FSC. El aumento del FSC
provoca a su vez un aumento del volumen sanguíneo cerebral y como consecuencia
incrementa la PIC en aquellos pacientes con una compliance alterada o que presentan ya
hipertensión intracraneal (Figura 6) (149,150) . El aumento de la PIC disminuye a su vez la
PPC perpetuando un ciclo que se automantiene y que termina en muchos casos en una
hipertensión intracraneal refractaria al tratamiento.
Fig. 6.- Cascada vasodilatadora según el modelo propuesto por Rosner. PPC: Presión de
perfusión cerebral, VSC: Volumen sanguíneo cerebral, PIC: Presión intracraneal, PAM:
Presión arterial media. Para explicación ver texto. Esquema modificado de la referencia
número (146) .
Del mismo modo, el aumento de la PPC provoca una respuesta de vasoconstricción
arteriolar (cascada vasoconstrictora); esta respuesta reduce el VSC y por lo tanto la PIC (148)
. La consecuencia práctica de estas cascadas, es que el aumento de la PPC mediante el
aumento de la PAM, puede ser una herramienta útil en el tratamiento de la hipertensión
intracraneal, sobre todo en aquella de etiología vascular. Basándose en este modelo, Rosner
propuso un nuevo esquema terapéutico en el tratamiento de la hipertensión intracraneal, en
el que el mantenimiento de la PPC por encima de los umbrales tradicionales, es el pilar
fundamental (147,150) . Aunque estre tratamiento puede resultar muy útil en los pacientes con
una autorregulación preservada, el problema se plantea en aquellos casos en que la
autorregulación esté alterada o abolida. En este último grupo, el aumento indiscriminado de
la PPC, aumenta el VSC y por lo tanto la PIC. En estos pacientes, y por lo menos desde un
punto de vista teórico, la sobrecarga del circuito capilar facilitaría además el edema
cerebral.
Para Rosner la autorregulación siempre está intacta en los pacientes con un TCEG; la única
anomalía existente es que sus umbrales superior e inferior están desviados hacia la derecha,
precisando por lo tanto niveles más elevados de PPC para desencadenar la respuesta
vasoconstrictora normal (151) . De acuerdo con esta hipótesis, los límites inferiores de la
autorregulación en los TCEG, serían sensiblemente superiores a los propuestos en la
literatura. En los últimos años y fundamentalmente a partir de los estudios de este autor se
ha defendido como tratamiento "óptimo" de los pacientes neurotraumáticos el mantener
presiones de perfusión cerebral elevadas, utilizando en los casos necesarios aminas presoras
(150-152) . Para algunos autores el mínimo aceptable en estos pacientes estaría por encima de
los 70, 80 o incluso de los 90 mm Hg (150) . Sin embargo, para valorar adecuadamente estas
teorías, conviene recordar que no existen estudios con asignación aleatoria de los pacientes
en que este tipo de tratamiento haya demostrado su eficacia. Por lo tanto, en el momento
actual, elevar la PPC a valores supranormales, debe considerarse como una opción
terapéutica (30) , pero no como una forma estándar de tratamiento. En nuestra opinión, el
aumento sistemático e incontrolado de la PPC mediante drogas vasoactivas debe utilizarse
con prudencia en todos aquellos pacientes con una lesión cerebral traumática. El uso
indiscriminado de estas drogas para mantener presiones de perfusión elevadas, puede
resultar nocivo en los pacientes con una autorregulación alterada. En estos casos, el
aumento de la PPC provoca de forma casi instantánea un aumento del VSC y por lo tanto
de la PIC. Aunque de una forma constante se consigue un incremento neto de la PPC, este
beneficio aparente se ve contrarrestado por la ingurgitación del circuito capilar. La
sobrecarga mantenida de la microcirculación facilita a corto plazo el edema cerebral
(hidrostático o vasogénico), perpetuando por lo tanto la hipertensión intracraneal.
Tratamiento del vasospasmo cerebral postraumático
En los últimos años ha quedado patente que la hemorragia subaracnoidea (HSA)
postraumática juega un papel importante en la fisiopatología del TCEG (52,119) . El
vasospasmo, con toda su cohorte isquémica, es la consecuencia más importante de la HSA.
En la hemorragia subaracnoidea de origen no traumático existe una buena correlación entre
el volumen de sangre existente en el espacio subaracnoideo y el desarrollo del vasospasmo
(58) . Este último vasospasmo tiene una evolución generalmente diferida en el tiempo
respecto al insulto inicial y permite por lo tanto una amplia ventana terapéutica. A
diferencia de la HSA no traumática, algunos autores han observado que el vasospasmo
postraumático puede aparecer de forma precoz en el TCEG (generalmente dentro de las
primeras 48 horas) (182) . Sin embargo la complejidad fisiopatológica de estos pacientes, que
a menudo presentan hipertensión intracraneal, están hiperventilados y son tratados con
múltiples drogas, hace que la verdadera prevalencia del vasospasmo postraumático y su
evolución temporal, sean todavía problemas por resolver en la neurotraumatología.
Siguiendo los modelos experimentales de HSA no traumática, el vasospasmo se caracteriza
por una primera fase de respuesta vasoconstrictora aguda y potencialmente reversible de las
arterias cerebrales. Esta fase se sigue de una segunda, en la que se producen cambios en la
estructura del vaso arterial y de su capacidad de respuesta a las variaciones metabólicas o
químicas del medio extracelular (58) . Numerosos productos derivados de la sangre o de sus
componentes han sido implicados en la acción vasoespástica de la sangre extravasada en el
espacio subaracnoideo. La oxihemoglobina, la bilirrubina, los eicosanoides, las endotelinas,
prostaglandinas, etc. han sido mediadores implicados en diversos modelos experimentales y
también en estudios clínicos (58) .
Las estrategias farmacológicas en el tratamiento del vasospasmo están dirigidas a:

1) prevenir o tratar la vasoconstricción arterial o

2) a evitar o revertir las lesiones isquémicas que el vasospasmo provoca sobre el parénquima cerebral
(58) .
El papel que los antagonistas del calcio y los 21-aminoesteroides podrían jugar en la profilaxis del
vasospasmo se expone en apartados posteriores. En este apartado nos referiremos exclusivamente al manejo
hemodinámico del vasospasmo ya diagnosticado, generalmente por criterios de doppler transcraneal. Hay que
destacar que de los criterios de doppler, el más fidedigno es el índice de Lindegaard que se obtiene de la
relación entre las velocidades de la arteria cerebral media y de la carótida interna ipsilateral extracraneal.
Cuando este índice es superior a 3, existe una elevada probabilidad de que el paciente presente un vasospasmo
(182) .
En la Tabla 2 se resumen las estrategias terapéuticas que han demostrado parcialmente su
eficacia en la prevención o tratamiento del vasospasmo en la HSA no traumática y que
pueden aplicarse en aquellos casos de sospecha de vasospasmo postraumático. Hay que
recordar sin embargo, que en el TCEG el vasospasmo se injerta sobre un substrato en el que
existen importantes alteraciones de la autorregulación que hacen al encéfalo traumático
extremadamente sensible a la hipovolemia y a la reducción de la TAM. La llamada "triple
H" asocia el uso de la hipertensión arterial y la hipervolemia inducidas a la hemodilución
en el tratamiento del vasospasmo ya establecido (58) . Aunque la "triple-H" ha demostrado
su eficacia en la HSA no traumática, no existen todavía estudios que demuestren su
efectividad en el vasospasmo postraumático.
TABLA 2
Estrategias farmacológicas en el tratamiento del vasospasmo cerebral postraumático.
Profilaxis farmacológicas del vasospasmo
Antiinflamatorios no esteroides
Glucocorticoides
Lazaroides (21-aminoesteroides)
Antagonistas del Calcio
Nimodipino
Nicardipino
Profilaxis de la hipovolemia
Tratamiento mediante sistemas mecánicos
Angioplastia transluminal percutánea
Tratamientos farmacológicos
Nitroglicerina
Péptido relacionado con la calcitonina (CGRP)
Papaverina
Triple H (hipertensión, hipervolemia, hemodilución)
Tabla modificada de Findlay JM, MacDonald RL, Weir BKA: Current Concepts of Pathophysiology and
Management of Cerebral Vasospasm Following Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Cerebrovasc Brain
Metab Rev 3: 336-361, 1991. Referencia (58).
¿Están indicados los corticoides convencionales en el TCE?
Uno de los constantes motivos de polémica en los TCEG ha sido el empleo de los
corticoides. Los corticoides se han utilizado durante años de una forma empírica en el
tratamiento de los traumatismos craneoencefálicos, siguiendo dosis y esquemas
terapéuticos extremadamente variables. Desde un punto de vista histórico resulta
interesante recordar que Brown-Séquard, neurólogo, y Cushing, un neurocirujano,
participaron decisivamente en el proceso de desarrollo y conocimiento fisiológico de las
llamadas hormonas adrenocorticotrópicas (89) . Brown-Séquard, estimulado por los trabajos
de Addison, desarrolló modelos experimentales en mamíferos llegando a demostrar que las
glándulas suprarenales eran esenciales para la vida y que estos órganos tenían abundantes
conexiones con el sistema nervioso central. Cushing describió años más tarde las
características clínicas y la fisiopatología del síndrome que hoy lleva su nombre y que está
relacionado con el hipercortisolismo (44,89) .
A partir de modificaciones más o menos complejas en la estructura química del cortisol, la
industria farmacéutica ha sintetizado nuevas substancias con un mayor poder
antiinflamatorio y menor efecto mineralcorticoide (89) . Tanto en neurología como en
neurocirugía los análogos sintéticos del cortisol, utilizados casi de forma exclusiva han sido
la 6-metilprednisolona y la dexametasona, por su mayor potencia antiinflamatoria y menor
efecto mineralcorticoide respecto al cortisol (80) . En un meta-análisis efectuado por
Neugebauer sobre el uso de los corticoides en los TCEG, de los 10 estudios seleccionados 6
utilizaron dexametasona y 4 metilprednisolona (127) .
La dexametasona por sus características farmacológicas y farmacocinéticas parece el
glucocorticoide sintético más adecuado. Su vida media prolongada, la elevada potencia
antiinflamatoria y sus nulos efectos sobre el metabolismo hidroelectrolítico, lo hacen
teóricamente idóneo (46) . Sin embargo, estudios recientes, han demostrado que el efecto
beneficioso de los corticoides en los TCEG, está más en relación con sus propiedades
antioxidantes que con su potencia antiinflamatoria. De los corticosteroides "clásicos", la
metilprednisolona, con menor potencia antiinflamatoria que la dexametasona, es la que
tiene un mayor efecto antioxidante.
Los efectos secundarios que se observan en los tratamientos prolongados con cualquiera de
los corticosteroides sintéticos, se relacionan fundamentalmente con su actividad
glucocorticoide. El aumento de la tasa de infecciones, sobre todo de las heridas quirúrgicas,
la hiperglicemia, la hemorragia digestiva, la miopatía por corticoides y en algunos casos los
transtornos psicológicos, son quizás los más importantes en el enfermo neuroquirúrgico y
por lo tanto en el paciente con un TCEG. Otros efectos descritos, como las cataratas y la
osteoporosis son más frecuentes en tratamientos prolongados y por lo tanto poco
importantes en el contexto del TCEG, en que se utilizan dosis elevadas, pero casi siempre
por períodos de tiempo no superiores a las tres semanas. La necrosis aséptica de la cabeza
del fémur, complicación relativamente frecuente en tratamientos continuados ha sido
también descrita después de tratamientos de corta duración (89) .
La hiperglicemia es un efecto secundario de especial interés cuando se administran
corticoides en los TCEG. Numerosos trabajos, tanto clínicos como experimentales, han
demostrado que los niveles altos de glucosa en plasma empeoran la evolución y el
pronóstico de determinadas lesiones cerebrales y especialmente de la isquemia (68,101) . Por
todo ello, si se administran corticoides, el control de la glucemia debe ser muy estricto en
estos pacientes. El ulcus péptico y la hemorragia digestiva alta son otros de los efectos
secundarios descritos con el uso de corticosteroides. Sin embargo, su relación causal es
todavía motivo de controversia (89) .
Fundamentos del uso de los corticoides en los TCE
Las razones fundamentales en las que durante años se han basado la justificación del uso de
corticoides (en general dexametasona) en los TCE, han sido las siguientes:

1) La efectividad demostrada en modelos experimentales para inhibir el edema cerebral vasogénico.
En los traumatismos, Kobrine y Kempe demostraban en 1973 la eficacia de dosis elevadas de
dexametasona en prolongar la supervivencia de primates sometidos a lesiones traumáticas por
mecanismos de aceleración/desaceleración (100) .

2) La respuesta clínica rápida y a menudo espectacular, con reversibilidad de los déficits
neurológicos en algunos casos, que los pacientes con tumores cerebrales o abscesos presentan tras la
administración de dexametasona.

3) La idea, mantenida hasta hace relativamente pocos años, de que el edema cerebral vasogénico y/o
citotóxico juega un papel fundamental en la fase aguda y en la evolución clínica de las formas graves
de los traumatismos craneoencefálicos.

4) La ausencia de medidas terapéuticas efectivas, capaces de reducir la mortalidad y/o morbilidad en
el tratamiento de los TCEG.
En los últimos años, diversos estudios clínicos han cuestionado la efectividad de los corticoides en mejorar el
pronóstico e incluso su capacidad para reducir la incidencia de hipertensión intracraneal en los TCEG. Por
otra parte, los avances en el conocimiento fisiopatológico han confirmado que el edema cerebral vasogénico,
juega en la fase aguda, un papel poco importante en la mayoría de TCE. A nivel clínico y experimental se ha
demostrado de forma clara que el llamado "edema cerebral difuso" postraumático, traduce en realidad un
swelling o congestión cerebral por aumento del volumen sanguíneo o del agua intracelular (edema
neurotóxico) y no del agua extracelular. Sobre el control de este swelling, los corticoides no tienen ninguna
eficacia demostrada (94,102) .
Evidencia sobre la efectividad de los corticoides en los TCEG
El primer estudio sobre la utilidad clínica de los corticoides en el TCEG fue realizado por
Sparacio en 1965 usando succinato de metilprednisolona (MP) (169) . En él se concluía que
la mortalidad del grupo tratado con MP era superior en las lesiones focales y menor en las
difusas, cuando se comparaba la serie con los resultados históricos del mismo autor (169) .
Estos resultados son, sin embargo, difícilmente sostenibles debido al diseño del estudio y al
reducido número de pacientes incluidos en el mismo (127,169) .
La mayoría de estudios que en los últimos 25 años han intentado aclarar el tema, presentan
los siguientes problemas metodológicos:

1)ausencia en muchas de las series de un manejo estandarizado y bien definido del paciente con un
TCEG,

2) distribución muy variable entre los grupos de lesiones de mal pronóstico, lesiones asociadas, etc.,

3) ausencia de grupo control o asignación no aleatoria de los grupos de tratamiento y control,

4) estudios no efectuados de forma ciega y

5) dosis, tipo de corticoide y tiempo transcurrido entre el traumatismo y la primera administración
heterogéneos y muy variables en los distintos estudios (46,127) .
En el meta-análisis efectuado por Neugebauer et al. (127) , se identificaron, en el período
comprendido entre Enero de 1965 y Mayo de 1989, 16 estudios dirigidos a demostrar la
efectividad de los corticoesteroides en el paciente con un traumatismo craneoencefálico
grave. Entre Mayo de 1989 y Mayo 1997, aparte de observaciones aisladas o trabajos
retrospectivos (49) , no hemos encontrado estudios controlados adicionales a excepción de
un estudio multicéntrico efectuado en Alemania con dosis elevadas de dexametasona. En
este estudio, controlado con placebo, se utilizó dexametasona a dosis de 500 mg en TCE
moderados y graves. Los resultados demuestran que incluso usando estas dosis tan
elevadas, no existen diferencias significativas en el grupo tratado con dexametasona al
compararlo con placebo, para ninguna de las variables principales estudiadas (Escala de
resultados de Glasgow y tiempo de coma) (62) .
De los 16 estudios recogidos por Neugebauer, 6 se descartaron por ser retrospectivos, no
tener grupo control o aportar insuficiente información sobre el diseño o los resultados (127) .
La mayoría de autores incluyeron a pacientes con un traumatismo craneoencefálico grave y
consideraron la reducción de la mortalidad, como la variable principal del estudio. De los
10 estudios seleccionados, únicamente 4 demostraban una reducción estadísticamente
significativa de la mortalidad. Sin embargo, y de acuerdo con los criterios establecidos por
Neugebauer, sólo el trabajo de Faupel et al. puede considerarse con un diseño lo
suficientemente correcto como para soportar estas conclusiones (56) . Aunque de diseño
correcto, este trabajo en nuestra opinión, merece algunos comentarios. Faupel utiliza un
diseño a doble ciego en el que compara la efectividad de placebo frente aun primer grupo
tratado con dosis bajas de dexametasona (10 mg IV en bolus y 6 mg/6h administrados
durante 10 días) y a otro grupo en el que se administraron dosis elevadas del mismo
corticoide (60 mg en bolus y 24 mg / 6 h durante 6 días). La mortalidad en el grupo control
fue del 57%, mientras que la mortalidad global de los 2 grupos tratados con corticoides fue
de únicamente el 27%. Sin embargo, si se estratifican los resultados de este estudio de
acuerdo con la escala de resultados de Glasgow, y se distingue entre malos (pacientes en
estado vegetativo, muertos y gravemente incapacitados) y buenos resultados (moderada
incapacidad y buena recuperación), las diferencias entre el grupo control (61% de malos
resultados) y el tratado con dexametasona (68% de malos resultados), no son
estadísticamente significativas (46,56) .
De los 6 estudios con resultados negativos, en 5 se utilizó una asignación aleatoria de los
grupos y se controló el tratamiento con placebo. Ninguno de estos 6 autores, demostró
diferencias estadísticamente significativas al comparar la mortalidad en el grupo tratado
con corticoides con la del grupo control (22,43,46,75,135,158) . En los trabajos en que se analizó la
PIC, tampoco se demostraron diferencias significativas en el control de la hipertensión
intracraneal. Este último punto se trata específicamente en el estudio de Pitts y Katkis (135) .
Estos autores, demuestran que la reducción de las cifras de PIC en los traumatismos
craneoencefálicos no es estadísticamente significativa cuando se compara el grupo de
pacientes a los que se administró placebo con dos grupos tratados con dexametasona
(Grupo I: 16 mg/día, Grupo 2: 24 mg/día) (135) . Como inconvenientes adicionales surgidos
en la evaluación de estos estudios, podemos destacar la gran variabilidad en las dosis tanto
iniciales como de mantenimiento, que dificultan el poder establecer un régimen terapéutico
homogéneo y por lo tanto, comparable. Este punto es especialmente importante si
consideramos que las dosis de metilprednisolona empleadas son, en algunos casos,
inferiores a las que experimentalmente tienen efecto antioxidante (80) .
Las conclusiones de los estudios clínicos mejor diseñados (22,43,46) permiten concluir que no
existe ninguna evidencia de que los corticoides convencionales (dexametasona y
metilprednisolona), a las dosis empleadas, sean efectivos en el control de la hipertensión
intracraneal o en reducir la mortalidad, cuando se administran a pacientes con un TCEG. La
observación de casos aislados sugiere sin embargo que en paciente con lesiones
predominantemente focales (fundamentalmente contusiones cerebrales), los corticoides
pueden ser una opción terapéutica a tener en cuenta en el tratamiento (49) . Las conclusiones,
pueden aparecer en TCEleves, moderados o graves y suelen llevar asociado un componente
más o menos importante de atrición tisular y de edema cerebral vasogénico, que es la causa
en muchos casos, del deterioro neurológico.
Bloqueo de las cascadas bioquímicas anómalas y neuroprotección
En las últimas décadas, los avances en el ámbito de las Neurociencias han hecho
reconsiderar las teorías fisiopatológicas de la lesión neuronal. Clásicamente se aceptaba que
en un TCE se producía una lesión primaria, de impacto, sobre la que ya no podríamos
actuar. A esta lesión primaria y con posterioridad, se añadirían una serie de lesiones
secundarias o complicaciones. Las lesiones secundarias son por definición potencialmente
prevenibles y tratables. Hoy sabemos que en prácticamente todos los procesos neurológicos
agudos se desencadenan una serie de complejas cascadas de reacciones bioquímicas, no
sólo en las zonas lesionadas y en las zonas adyacentes, sino también en puntos alejados de
la lesión inicial. Estas reacciones bioquímicas se inician de forma muy precoz, se prolongan
durante horas o días después del traumatismo y pueden concluir a la destrucción celular.
Entre las diferentes cascadas metabólicas destacan los fenómenos de excitotoxicidad, la
entrada masiva de Ca++ al interior de la célula y la acción de los radicales libres. El
conocimiento de estos hechos permite la posibilidad de "manipular" la bioquímica celular
mediante la administración de diversos fármacos neuroprotectores.
El concepto de excitotoxicidad o de neurotoxicidad se introdujero en los años ochenta y, en
síntesis, comprende tres estadios: inducción, amplificación y expresión (170) . En la fase de
inducción estaría básicamente implicado un aminoácido excitatorio, el glutamato, que,
liberado en grandes cantidades en la unión intersináptica, actuaría sobre los receptores del
NMDA condicionando la entrada masiva de calcio al interior celular. En esta fase, la
potencial acción terapéutica se dirigiría a controlar la liberación de glutamato o a
interceptar su interacción con los receptores NMDA. En la fase de amplificación, el calcio
introducido en el interior celular facilita la movilización de las reservas intracelulares de
este ion y, además, la despolarización de la membrana, activa la apertura de canales del
Ca++ voltaje-dependientes, lo que contribuye a potenciar la hipercalcemia intracelular (106) .
Las acciones terapéuticas en esta fase se dirigirían a la regulación de los canales del calcio
voltaje-dependientes. La expresión de la neurotoxicidad sería la última fase de la lesión
neuronal, en la que se produce la degeneración de los ácidos nucleicos, proteínas, lípidos y
la disrupción de las membranas celulares, fenómenos íntimamente relacionados con la
liberación y acción de los radicales libres. En este punto, nuestra acción terapéutica debería
dirigirse a "recaptar" e inhibir la acción de estos radicales (170) .
A pesar de esta esquematización de los procesos que aparecen en la patología neurológica
aguda, debemos recalcar que los fenómenos que intervienen en la fisiopatología de los TCE
son todavía más complejos y a menudo, todavía poco conocidos. No obstante, el
conocimiento de estas cascadas bioquímicas ha abierto nuevas perspectivas terapéuticas en
los traumatismos craneoencefálicos.
Tanto en los TCE graves como en otros procesos neurológicos agudos, la protección
neuronal se dirige a la modulación de ciertas funciones celulares como los fenómenos
osmóticos, el mantenimiento de la membrana, del transporte axonal y de las actividades
biosintéticas (170) . De este modo, la neuroprotección comprendería el uso de un conjunto de
medidas terapéuticas complementarias (hipotermina, antagonistas de los receptores del
glutamato, antagonistas de los canales del calcio, scavengers de radical libres, protectores
de membrana, etc.) que, independientemente de su acción sobre la PIC, se dirigen
específicamente a frenar las cascadas metabólicas anómalas que aparecen en estos
pacientes. En la introducción de estos nuevos fármacos, un punto que debe recordarse es el
conepto de ventana terapéutica ya esbozado en la primera parte de esta revisión. En los
próximos apartados, comentaremos los resultados iniciales de los estudios que se han
efectuado con las diferentes familias de fármacos neuroprotectores.
Inhibidores de los aminoácidos excitotóxicos
Una de las funciones de las células gliales es la de eliminar neurotransmisores liberados en
el espacio extracelular, lo que contribuye a modular la transmisión sináptica (168) . Uno de
los mecanismos protectores fisiológicos de los fenómenos de excitotoxicidad es la
eliminación del glutamato "sobrante" por los astrocitos perineuronales (99,168) . Otros puntos
en los que podría ser posible atenuar la acción del glutamato serían la inhibición de su
síntesis y liberación o la potenciación de su eliminación del espacio extracelular (106) . No
obstante, la mayoría de estudios de los últimos años se han dirigido a la búsqueda de
antagonistas de los receptores de este neurotransmisor.
Los receptores del glutamato son moléculas complejas, con diversas subunidades, en las
cuales puede efectuarse una modulación farmacológica (73,74,133,167) . En la primera parte de
este trabajo comentábamos que existen dos grandes familias de receptores del glutamato,
los NMDA y los no-NMDA, que median diferentes fenómenos de neurotoxicidad (105,106) .
Diversos laboratorios han ensayado diferentes antagonistas del glutamato, algunos dirigidos
contra los receptores NMDA (PCP, MK-801, dextrometorfano, CGS 19755...), otros
antagonistas de los receptores no-NMDA (NBQX, GYKI 52466, ...) y, en algunos casos,
sustancias con acción sobre ambos tipos de receptores (66) . El objetivo final de estos
fármacos sería impedir el efecto despolarizador patológico que induce el glutamato cuando
se encuentra en grandes cantidades.
A nivel experimental, los antagonistas de los receptores NMDA (PCP, MK-801 y
dextrometorfano), administrados de forma previa o en los minutos posteriores al
traumatismo, se han mostrado eficaces en la disminución del déficit motor en modelos
experimentales de isquemia (88,166) . Estos fármacos también ha demostrado un efecto
citoprotector (menor volumen de tejido isquémico) (66) y una normalización o mejora de la
homeostasis catiónica tisular. El inconveniente más importante relacionado con estos
productos es su potencial toxicidad cuando se administran a dosis elevadas (65,105,106) . El
CGS 19755 (Selfotel(r)) es un potente antagonista competitivo del glutamato, que atraviesa
rápidamente la BHE y permanece en el LCR durante períodos de tiempo prolongados. Este
fármaco actúa sobre los receptores NMDA, disminuyendo de manera muy importante la
degeneración neuronal y la muerte celular inducidas por la isquemia, especialmente en los
modelos de isquemia focal. A nivel clínico, se ha demostrado que este fármaco disminuye
la PIC, sin modificar la presión arterial, por lo que mejora la PPC (31) . Sin embargo,
recientemente acaban de interrumpirse los ensayos clínicos en fase III en los que se
administraba Selfotel a pacientes que habían presentado un accidente vascular cerebral
isquémico o un TCEG. El motivo de esta interrupción ha sido la detección de efectos
secundarios y una mala relación riesgo/beneficio en pacientes con un AVC así como una
falta de efectividad en los TCEG. A pesar de estos malos resultados iniciales, existen
importantes espectativas en la acción de estos nuevos fármacos. En el momento actual, se
están efectuando diversos ensayos clínicos con otros antagonistas del glutamato en
pacientes con un TCEG. Se prevee que los primeros resultados clínicos de estos estudios se
conozcan a finales de 1997 o a principios de 1998 (113) .
Bloqueo de los radicales libres del oxígeno
El encéfalo traumático es especialmente vulnerable a las situaciones de isquemia y a la
acción de los radicales libres (RL) por diversos motivos:

1) posee un elevado contenido lipídico, y los lípidos son las principales moléculas sobre las que
actúan los RL,

2) el metabolismo cerebral es muy activo,

3) en el encéfalo existen concentraciones importantes de catecolaminas y de metales y

4) las reservas de antioxidantes naturales son muy limitadas (83) .
Cuando un RL interacciona con la membrana celular, este extrae un átomo de hidrógeno de un doble enlace
de un ácido graso originándose un nuevo radical lipídico. El radical lipídico actúa sobre las moléculas
adyacentes, alterando determinadas funciones enzimáticas, modificando la estructura de los receptores y
alterando la permeabilidad de la membrana celular. Cuando la reacción se produce sobre otro lípido, ocurren
una serie de reacciones en cadena, conocidas genéricamente como fenómenos de peroxidación lipídica y que
pueden acabar alterando la integridad de la membrana y, al final, la viabilidad de la propia célula (93,153) .
El tratamiento específico contra la acción de los RL tiene como finalidad inhibir la
peroxidación lipídica y limitar la lesión tisular. Los primeros intentos terapéuticos contra la
acción de los RL se orientaron a la potenciación de los antioxidantes naturales conocidos,
ensayándose en diversos modelos experimentales la administración de superóxido
dismutasa, catalasa y vitamina E (83) . No obstante, la necesidad de utilizar productos con
mayor potencia antioxidante y con un rápido acceso al parénquima encefálico, explica la
puesta en marcha de diversos estudios sobre nuevas moléculas de origen corticoideo.
Una de las características de los corticoides sintéticos es que partiendo de una misma
molécula (colesterol), pueden producirse pequeñas modificaciones en la estructura
molecular, consiguiéndose nuevos productos con diferentes características farmacológicas
y farmacocinéticas. La dexametasona posee un alto efecto glucocorticoideo, pero una
actividad antioxidante muy poco importante. En su proceso de síntesis, la
metilprednisolona pierde gran parte de este efecto glucocorticoideo (antiinflamatorio),
ganando sin embargo potencia en su actividad antioxidante. Algunos productos de nueva
familia de fármacos, los lazaroides, están totalmente desprovistos de efecto
glucocorticoideo y poseen la máxima potencia antioxidante conocida (24,25) . Dentro del
grupo de los lazaroides, se han sintetizado más de 600 moléculas distintas, destacando entre
ellas el mesilato de tirilazad por su mayor eficacia en los estudios in vitro y en modelos
experimentales. En los ensayos in vitro, se observó que esta sustancia

1) podía capturar el radical superóxido e inhibir su formación por las células fagocíticas,

2) poseía un importante efecto estabilizador de las membranas celulares (el mesilato de tirilazad se
sumergía en la parte hidrófoba de la membrana y al disminuir su fluidez, evitaba la difusión hacia
puntos alejados de los radicales lípidicos),

3) disminuía la liberación de AA y sus cascadas metabólicas y

4) reducía de forma significativa los fenómenos de proteólisis (24,25,82,115) .
A nivel clínico, los primeros resultados de la administración de mesilato de tirilazad se han
obtenido en la HSA no traumática. En diciembre de 1991, 41 centros neuroquirúrgicos de
Europa, Australia y Nueva Zelanda, iniciaron un estudio cooperativo, prospectivo,
aleatorizado y a doble ciego, en el que se administraba mesilato de tirilazad a 3 dosis
distintas y se comparaba su efecto terapéutico con placebo en pacientes con una HSA
secundaria a la ruptura de un aneurisma cerebral (98) . A partir de la inclusión de 1.023
pacientes, se demostró que la adicción al protocolo terapéutico de mesilato de tirilazad por
vía endovenosa a dosis de 6 mg/kg/día, se asociaba a una mejora global de los resultados y
a una disminución significativa de la mortalidad a los 3 meses del sangrado (98) . Estos
resultados fueron más evidentes farmacocinéticas entre ambos sexos.
En el terreno de los TCE, en 1995 finalizó un ensayo clínico en fase III, aleatorizado,
multicéntrico e internacional, en el que se administró mesilato de tirilazad versus placebo
en la fase aguda de pacientes con un TCEG. Aunque los resultados definitivos de este
estudio no han sido todavía publicados, los resultados preliminares demuestran que la
administración de este fármaco no aporta beneficios significativos en el tratamiento del
TCE moderado y grave. A pesar de los resultados negativos obtenidos en estos estudios
clínicos, no se descarta el potencial estudio y desarrollo clínico de otros lazaroides (2metilaminocromanos y pirrolopiridinas) (81) .
Antagonistas del calcio
En la célula normal, existe un gradiente transmembrana de calcio ionizado, que mantiene
muy bajos los niveles intracelulares de este ion (34) . Los incrementos transitorios de Ca++
intracelular, actúan como señales en el interior de la célula que ponen en marcha
importantes procesos fisiológicos. En situaciones de isquemia se producen aumentos
excesivos de Ca++ intracelular (67,88,161,166) . El calcio se introduce en la célula a partir de
diferentes canales (específicos y no específicos), a través de las bombas iónicas, de
transportadores o a partir de su liberación de los depósitos intracelulares (retículo
endoplasmático y mitocondrias) (67) . El resultado final es una hipercalcemia intracelular
que puede exacerbar la función de algunas proteinquinasas que a su vez activan fenómenos
de proteólisis, fosforilación de proteínas e incluso puede alterar la expresión génica (88) .
Diversos estudios clínicos han demostrado el efecto beneficioso de los antagonistas de los
canales del calcio en la hemorragia subaracnoidea (HSA) secundaria a la ruputra de un
aneurisma cerebral (27,78,79) . No obstante, en el contexto de los TCE, los estudios clínicos y
experimentales han mostrado resultados contradictorios. A nivel experimental, la
administración de (S)-emopamil, un bloqueante de los canales del calcio y antagonista de
los receptores 5-HT2 de la serotonina, mostró resultados espectaculares en la reducción del
edema cerebral regional, mejorando el resultado neurológico y la disfunción cognitiva (131) .
Con este fármaco se han observado también efectos beneficiosos sobre los niveles del FSC
regional (132) . A nivel clínico, el primer ensayo clínico prospectivo y aleatorizado en el que
se administró nimodipino versus placebo a un grupo de 350 pacientes con un TCE grave
("Head injury trial - HIT-1"), demostró que, si bien la administración de nimodipino no
mejoraba de una forma significativa el resultado final de los pacientes, sí que se observaba
una tendencia al aumento de los buenos resultados (10) . Estos resultados justificaron la
puesta en marcha de un segundo estudio (HIT-2) en el que se incluyó a un mayor número
de pacientes. En el HIT-2, tampoco se observaron diferencias significativas en el resultado
final de los pacientes que habían recibido nimodipino en relación a los que se les había
administrado placebo (21) . A pesar de estos resultados, de este segundo estudio surgió la
posibilidad de que el nimodipino fuera efectivo en el subgrupo de pacientes que
presentaban una hemorragia subaracnoidea postraumática (21) .
En 1996, se publicó el resultado de un estudio efectuado en 21 centros alemanes en los que,
de forma prospectiva, aleatorizada y a doble ciego, se administró nimodipino versus
placebo a un grupo de 123 pacientes afectos de un TCE en los que existía una HSA en la
TC cerebral inicial (84) . En este caso, el porcentaje de malos resultados (muerte, estado
vegetativo y pacientes gravemente incapacitados) fue significativamente menor en el grupo
que había recibido nimodipino (27%) en comparación a los pacientes a los que se les había
administrado placebo (60%) (84) . El mayor beneficio de este fármaco se observó en
aquellos casos en los que existía un mayor volumen de sangre subaracnoidea en la TC
cerebral y en aquellos que presentaron velocidades más altas en las mediciones de Doppler
transcraneal (84) . A pesar de estos estudios, en el momento actual, las guías de práctica
clínica no contemplan el uso de antagonistas del calcio en los pacientes con un TCEG (30) .
No obstante, los hallazgos de los estudios anteriores sugieren que el nimodipino podría en
un futuro administrase como fármaco en los casos específicos de HSA postraumática.
Protectores de membrana: la CDP-colina
La membrana celular aisla el contenido de cada célula, permitiéndole mantener un medio
intracelular claramente diferente al de su entorno extracelular. La membrana celular
constituye un filtro muy selectivo y actúa a modo de sensor para ciertas señales exógenas.
Todas las membranas biológicas, incluyendo la membrana celular y las membranas de las
organelas intracelulares, presentan una estructura general común: están formadas por una
bicapa lipídica en la que se encuentran inmersas un conjunto de proteínas. Por su diferente
polaridad, los lípidos y las proteínas se orientan de modo que la parte hidrofílica se
encuentra en la parte externa de la membrana y la parte hidrofóbica está orientada hacia el
interior de la bicapa lipídica. Esta bicapa lipídica es relativamente impermeable a los iones
y a las sustancias hidrosolubles. Los principales tipos de lípidos que constituyen las
membranas de las células son los fosfolípidos (los más abundantes), el colesterol y los
glucolípidos. En los mamíferos, los cuatro fosfolípidos fundamentales son la
fosfatidilcolina, la esfingomielina, la fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina. Para el
mantenimiento de su estructura y función, la membrana celular requiere energía. "El gasto
energético" se dirige a la síntesis y recambio de sus constituyentes, a las funciones de
transporte y, en determinados sistemas biológicos, a la transmisión de potenciales de
membrana (2,23,48) .
En los traumatismos craneoencefálicos se producen ruputras de las membranas celulares de
las neuronas y de las células glialges, así como situaciones de hipoxiaisquemia tisular que
interfieren en la síntesis de los constituyentes de la membrana, con la consiguiente
disfunción de la membrana citoplasmática y de las membranas de diferentes organelas
intracelulares. En esta situación, la administración de ciertos elementos que favorecieran la
reparación y la regeneración membranal, podría limitar la lesión tisular y favorecer su
recuperación. El citidín difosfato de colina (CDP-colina) es un intermediario en la
biosíntesis de los fosfolípidos de colina (63,163) e interviene también en el metabolismo de las
catecolaminas (163) . A nivel experimental se ha demostrado que la administración oral o
parenteral de este fármaco permite la liberación de sus dos componentes principales: la
citidina y la colina. Una vez absorbida, se distribuye ampliamente por el organismo y, a
pesar de que su penetración en el SNC es relativamente baja, la colina se incorpora a los
fosfolípidos de membrana y la citidina a los ácidos nucleicos (63) . En diversos estudios
experimentales se ha observado que en situaciones de hipoxia controlada, y en comparación
con un grupo control, la administración de CDP-colina reduce el edema cerebral, mejora
los registros electroencefalográficos, disminuye el tiempo de coma e incrementa de forma
significativa la supervivencia reduciendo las alteraciones cognitivas observadas (17,86,107) .
Estos efectos podrían deberse al hecho de que la CDP-colina no sólo incrementa la síntesis
de fosfolípidos estructurales, sino que previene también la liberación de ácidos grasos libres
durante la isquemia cerebral, (176,177) incrementa la síntesis de dopamina en determinadas
regiones encefálicas (163) y reduce los niveles de creatininfosfocinasa sérica y los niveles de
lactatos en el LCR (47) .
A nivel clínico, diversos estudios han demostrado la buena tolerancia del fármaco y la
ausencia de efectos secundarios (47,163) . En pacientes con un traumatismo craneoencefálico
leve y moderado, Levin observó una mejoría en los síntomas del síndrome postconmocional en los pacientes a los que se les había administrado CDP-colina respecto al
grupo que había recibido placeo (104) . En un estudio en TCE graves, Cohadon et al.
encontraron que la CDP-colina no modificaba de forma significativa la mortalidad ni la
proporción de pacientes vegetativos (40) . Sin embargo, en este mismo estudio, la
administración de CDP-colina, mejoraba de forma significativa el resultado funcional de
los pacientes que sobrevivían (40) . Calatayud et al. observaron estos mismos resultados,
pero sólo en aquellos pacientes que presentaban un Glasgow inicial de 6 ó 7 (33) . Otros
estudios en los que se ha administrado CDP-colina a pacientes con un traumatismo craneal,
coinciden en afirmar que este fármaco puede disminuir el tiempo de coma y favorecer la
resolución de las secuelas neurológicas (35,54) .
A pesar de estos resultados alentadores, en la valoración global de los estudios en los que se
ha administrado CDP-colina a pacientes con un TCE, cabe destacar que se trata de series
con pocos pacientes, con criterios de inclusión heterogéneos, normalmente estudiados en un
solo centro y en los que se han utilizado dosis muy variables del fármaco. La demostración
de la efectividad de la CDP-colina en los pacientes con un TCE grave, requiere todavía la
práctica de estudios adicionales, con distribución aleatoria de los grupos en los que se
incluyan un número suficiente de casos.
Hipotermia
En el tratamiento de los TCE graves, la hipotemia controlada puede ejercer un efecto
neuroprotector. La hipotermia moderada (32-33°C) (38,90,109) estabiliza las constantes
vitales87, reduce las demandas metabólicas cerebrales y sistémicas, protege e la acción de
los radicales libres y disminuye la liberación de aminoácidos excitatorios (9,32,87,165) . A nivel
encefálico, la hipotermia no altera el control metabólico del FSC (21,26) , por lo que a un
descenso del consumo metabólico cerebral de oxígeno le deberá seguir una disminución del
FSC, del VSC y de la PIC.
En las últimas décadas, diversos trabajos clínicos y experimentales han objetivado el efecto
neuroprotector de la hipotermia. Sin embargo, la falta de controles en los estudios clínicos
han impedido obtener conclusiones definitivas. Este hecho ha determinado que, en el
momento actual, las guías de práctica clínica no contemplen el uso de la hipotermia en el
tratamiento estándar de los pacientes con un TCE grave (30) .
En 1993, Clifton et al. presentaron los resultados de un ensayo clínico con distribución
aleatoria de los grupos, en el que estudiaron la eficacia y seguridad de la hipotermia
moderada en pacientes con un TCE grave (39) . Estos autores demostraron que el descenso
de temperatura hasta 32°C, inducida dentro de las primeras 6 horas del traumatismo y
mantenida durante 48 horas, no conllevaba complicaciones cardíacas o hematológicas. En
este estudio se observó también, que el grupo de pacientes hipotérmicos presentaba una
menor incidencia de crisis comiciales y un mayor porcentaje de buenos resultados
valorados a los 6 meses del traumatismo (39) . Dado el tamaño reducido de la muestra, esta
última observación no adquirió significación estadística, aunque justificó la puesta en
marcha de un nuevo ensayo clínico controlado en el que se pretende incluir a 500 pacientes
y cuyos resultados prelimianres se prevé que aparezcan en 1998-99 (38) . Recientemente,
Marion et al. han publicado los resultados de un estudio clínico en el que han comparado
los efectos de la hipotermia moderada con la normotermia en un grupo de 82 pacientes
afectos de un TCE grave (109) . Los resultados de este estudio demostraron que la hipotermia
moderada mejoraba de forma significativa el resultado funcional a los 3 y 6 meses del
traumatismo, en aquellos casos que presentaban una puntuación entre 5 y 7 en la escala de
coma de Glasgow (109) . Sin embargo, estas diferencias no fueron significativas cuando se
comparaban los grupos a los 12 meses del traumatismo. En este estudio la hipotermia
también se instauraba de forma precoz y se mantenía durante un período máximo de 24
horas. Los resultados de estos últimos estudios sugieren que la hipotermia puede jugar en
un futuro inmediato, un papel importante en el arsenal terapéutico del paciente neurocrítico.
Profilaxis anticomicial en el TCEG
Durante años, se han administrado fármacos anticomiciales a los pacientes con un TCE con
el objetivo de prevenir el desarrollo de una epilepsia postraumática (EPT). En una fase
precoz del traumatismo, las crisis comiciales exacerban la liberación de neurotransmisores
e incrementan las necesidades metabólicas cerebrales, por lo que pueden producirse
importantes aumentos del FSC y de la PIC. En etapas tardías, la epilepsia postraumática
añade importantes limitaciones a la recuperación funcional y psicológica del paciente
traumatizado. Para el neurocirujano es importante definir si está indicada la profilaxis
anticomicial en los pacientes con un TCE grave y qué tipo de lesiones comportan un mayor
riesgo de aparición de EPT. También es importante definir qué fármaco es el más
adecuado, y hasta cuándo debería mantenerse el tratamiento.
De acuerdo con la mayoría de autores, en el contexto de los TCE se define una crisis
comicial precoz como aquella que tiene lugar durante la primera semana del traumatismo
(174,184) . Se consideran crisis comiciales tardías las que aparecen después de la primera
semana del traumatismo. Se reserva la etiqueta de epilepsia postraumática para aquellos
casos en los que se han producido por lo menos 2 crisis comiciales (174) .
En general, se considera que una puntuación inferior a 10 en la escala de coma de Glasgow,
las contusiones corticales, las fracturas con hundimiento, los hematomas subdurales,
epidurales e intracerebrales, los traumatismos craneales penetrantes y la aparición de una
crisis comicial dentro de las primeras 24 horas del traumatismo, son factores de riesgo para
el desarrollo de una EPT (174,184) . En relación con la profilaxis de las crisis comiciales, en
los últimos años se han publicado diversos estudios, en los que se demuestra que la
fenitoína y la carbamazepina son útiles en la prevención de las crisis comiciales durante la
primera semana después del traumatismo. Sin embargo, estos fármacos no modifican de
manera significativa la incidencia de las crisis comiciales tardías (69,118,173) .
Después de un análisis exhaustivo de la literatura, las guías de práctica clínica para el
manejo de los pacientes con un TCE grave definen que no pueden establecerse
recomendaciones estrictas en el uso de la profilaxis anticomicial (30) . Una opción correcta
podría ser la de administrar fenitoína o carbamazepina en los pacientes de alto riesgo, pero
sólo durante la primera semana después del traumatismo. Sin embargo, a la luz de la
evidencia de los trabajos publicados, igualmente correcta es la actitud de no administrar
profilaxis anticomicial, ya que se ha demostrado que la prevención de las crisis comiciales
precoces no modifica el resultado final de los pacientes con un traumatismo
craneoencefálico grave (30) .
Cuando un paciente presenta una crisis comicial aislada en la fase aguda del traumatismo,
puede dejar de tratarse, si aquella no implica dificultades añadidas en el manejo terapéutico
del paciente (174) . Si se sospecha la existencia de un status epiléptico (signos de disfunción
autonómica y/o aumento de la PIC sin causa aparente), y después de la práctica de un EEG,
una opción terapéutica aconsejada es la administración de anticomiciales (clonazepam,
lorazepam, etc.) hasta el cese de la crisis comicial (174) . En el período tardío, la aparición de
una crisis comicial debe contemplarse y tratarse del mismo modo que una crisis de nueva
aparición (174) . En este contexto, la carbamazepina y la fenitoína son los fármacos más
utilizados (174) . Para la posible retirada del fármaco, se seguirán las pautas habituales
utilizadas en una epilepsia esencial.
Agradecimientos
Agradecemos al Dr. Julio Secades de Laboratorios Ferrer, S.A., su colaboración en
facilitarnos la obtención de parte de los trabajos citados en este artículo. Agradecemos la
colaboración de la Dra. A. Ausina y la Dra. A. Ferrer en la revisión y preparación de los
apartados de hiperventilación, fluidoterapia y administración de soluciones hiperosmolares
en el tratamiento de la hipertensión intracraneal. Este trabajo ha sido en parte financiado
por la beca del Fondo de Investigadores Sanitarias de la Seguridad Social FISS 96/1783.
Referencias Bibliográficas
1.- Albanese, J., Martin, C. Emergency drug therapy of closed head injury. CNS Drugs. 1995; 3: 337-350.
2.- Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., Watson, J.D.: Molecular biology of the cell, New
York & London, Garlan Publishing, Inc. 1989.
3.- Alexander, E., Ball, M.R., Laster, D.W. Subtemporal decompression: radiological observations and
current surgical experience. Brit. J. Neurosurg. 1987: 1: 427-433.
4.- Alexander, S.C., Cohen, P.J., Wollman, H., Smith, T.C., Reivich, M., Vander-Molen, R.A. Cerebral
carbohydrate metabolism during hypocarbia in man. Anesthesiology 1965; 26:624-632.
5.- Andrews, B.T.: The intensive care management of patients with head injury, in Andrews, B.T. (ed):
Neurosurgical Intensive Care. New York, McGraw-Hill, Inc. 1993; 227-242.
6.- Arbit, E., DiResta, G.R., Khayata, N., Lau, N., Galicich, J.H.: Lidocaine can reduce intracranial pressure
associated with intracranial space-occupying lesions, in Hoff, J.T., Betz, A.L. (eds): Intracranial Pressure VII.
Berlin, Heidelberg, Springer-Verlag; 1989; 486-489.
7.- Armstead, W.M., Mirro, R., Busija, D.W., Leffler, C.W. Opioids and the prostanoid system in the control
of cerebral blood flow in hypotensive piglets. J. Cereb. Blood Flow Metab 1991; 11: 380-387.
8.- Asgeirsson, B., Grände, P.O., Nordström, C.H. A new therapy of post-trauma brain oedema based on
haemodynamic principles for brain volume regulation. Intens Care Med. 1994; 20: 260-267.
9.- Ausman, J.I., McCormick, P.W., Stewart, M., et al.: Cerebral oxygen metabolism during hypothermic
circulatory arrest in humans. J. Neurosurg. 1993; 79: 810-815.
10.- Bailey, I., Bell, A., Gray, J., et al.: A trial of the effect of nimodipine on outcome after head injury. Acta
Neurochir. (Wien) 1991; 110: 97-105.
11.- Barry, K.G., Berman, A.R. Mannitol infusion. Part III. The acute effect of the intravenous infusion of
mannitol on blood and plasma volume. N. Engl. J. Med. 1961; 264: 1.085-1.088.
12.- Bellegarrigue, R., Ducker, T.B.: Control of intracranial pressure in severe head injury. En Ishii, S., Nagai,
H., Brock, M. (eds): Intracranial Pressure V. Berlin. Heidelberg. Springer-Verlag, 1983; pp. 567-571.
13.- Belopavlovic, M., Buchthal, A. Barbiturate therapy in the management of cerebral ischaemia.
Anaesthesia 1980; 35: 271-278.
14.- Berger, S., Schüner, L., Dautermann, C., et al.: Hypertone lösungen zur behandlung des intrakkraniellen
drucks. ZBL Chir. 1993; 118: 237-244.
15.- Biestro, A.A., Alberti, R.A., Soca, A.E., Cancela, M., Puppo, C.B., Borovich, B. Use of indomethacin in
brain-injured patients with cerebral perfusion pressure impairment:preliminary report. J. Neurosurg. 1995; 83:
627-630.
16.- Bingaman, W.E., Frank, J.I. Malignant cerebral edema and intracranial hypertension. Neurol. Clin. 1995;
13: 479-509.
17.- Biosmare, F., Le Poncin, M., Lefrançois, J., Hacpille, L., Marchand, J.C. Etude des effets de
l'administration de cytidine diphosphocholine sur les conséquences hémodynamiques, fonctionelles et
biochimiques du traumatisme cranio-cervical chez le rat. Therapie 1977; 32: 345-354.
18.- Bouma, G.J., Muizelaar, J.P., Choi, S.C., Newlon, P.G., Young, H.F. Cerebral circulation and
metabolism after severe traumatic brain injury: the elusive role of ischemia. J. Neurosurg. 1991; 75:685-693.
19.- Bouma, G.J., Muizelaar, J.P., Stringer, W.A., Choi, S.C., Fatouros, P., Young, H.F. Ultra-early
evaluation of regional cerebral blood flow in severely head-injured patients using xenon-enhanced
computerized tomography. J. Neurosurg. 1992; 77: 360-368.
20.- Bouma, G.J., Muizelaar, J.P., Young, H.F.: Demonstration of early ischemia after severe head injury. J.
Neurosurg. 1991; 74: 364A-365A. (Abstract).
21.- Braakman, R. A multicenter trial of the efficacy of nimodipine on outcome after severe head injury. J.
Neurosurg. 1994; 80: 797-804.
22.- Braakman, R., Schouten, H.J.A., Dishoeck, M.B. Megadose steroids in severe head injury. Results of a
prospective double-blind clinical trial. J. Neurosurg. 1983; 58: 326-330.
23.- Bradford, H.F.: Chemical Neurobiology. An introduction to neurochemistry. New York, W.H. Freeman
and Company; 1986: 1.
24.- Braughler, J.M., Chase, R.L., Neff, G.L., et al.: A new 21-aminosteroid antioxidant lacking
glucocorticoid activity simulates adrenocorticotropin secretion and blocks arachidonic acid release from
mouse pituitary tumor (AtT-20) cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 244: 423-427.
25.- Braughler, J.M., Pregenzer, J.F., Chase, R.L., Duncan, L.A., Jacobsen, E.J., McCall, J.M. Novel 21amino steroids as potent inhibitors of iron-dependent lipid peroxidation. J. Biol. Chem. 1987; 262: 10.43810.440.
26.- Bravo Toledo, R., Campos Asensio, C. Medicina basada en pruebas (Evidence-based Medicine). JANO
1997; 53: 279-280.
27.- Brown, A.P., Miller, S.L., Dacey, R.G. Nimodipinje and calcium channel blockade for cerebral
vasospasm. Perspectives in Neurological Surgery 1991; 2: 69-97.
28.- Brown, F.D., Johns, L., Jafar, J.J., et al. Detailed monitoring of the effects of mannitol following
experimental head injury. J. Neurosurg. 1979; 50:423-432.
29.- Bullock, R. Mannitol and other diuretics in severe neurotrauma. New Horizonts. 1995; 3: 448-452.
30.- Bullock, R., Chesnut, R.M., Clifton, G., et al.: Guidelines for the Management of Severe Head Injury,
The Brain Trauma Foundation, Inc. 1995.
31.- Bullock, R., Teasdale, G.M., Kotake, A., Stewart, L., Wagstaff, A.: Experience with the glutamate
antagonist CG 19755 in severe human head injury: Evidence for ICP lowering effect. En Nagai, H., Kamiya,
K., Ishii, S. (eds):Intracranial Pressure IX. Tokyo, Springer-Verlag; 1994; pp. 238-241.
32.- Busto, R., Globus, M.Y.T., Dietrick, W.D., Martínez, E., Valdés, I., Ginsberg, M.D. Effect of mild
hypothermia on ischemia-induced release of neurotransmitters and free fatty acids in rat brain. Stroke. 1989;
20:904-910.
33.- Calatayud, V., Calatayud, J.B., Aso, J. Effects of CDP-choline on the recovery of patients with head
injury. J. Neurol. Sci. 1991; 103: S15-S18.
34.- Carafoli, E. Intracellular calcium homeostasis. Annu. Rev. Biochem. 1987; 56: 395-433.
35.- Carcassonne, M., LeTourneau, J.N. Etude double insu du Réxort en neuro-traumatologie infantile. La Vie
Médicale 1979; 12: 1.007.
36.- Chesnut, R.M. Medical management of severe head injury: present and future. New Horizons. 1995;
3:581-593.
37.- Chesnut, R.M., Marshall, L.F., Klauber, M.R., et al.: The role of secondary brain injury in determining
outcome from severe head injury. J. Trauma. 1993; 34:216-222.
38.- Clifton, G.L. Hypothermia and hyperbaric oxygen as treatment modalities for severe head injury. New
Horizons. 1995; 3:474-478.
39.- Clifton, G.L., Allen, S., Barrodale, P. A phase II study of moderate hypothermia in severe brain injury. J.
Neurotrauma. 1993; 10:263-271.
40.- Cohadon, F., Richer, E., Poletto, B. Etude d'un précurseur des phospholipides dans le traitement des
comas traumatiques graves. Neurochirurgie 1982; 28: 287-290.
41.- Cold, G.E. Does acute hyperventilation provoke cerebral oliguemia in comatose patients after acute head
injury? Acta Neurochir. (Wien) 1989; 96:100-106.
42.- Cook, D.J., Sibbald, W.J., Vincent, J.L., Cerra, F.B. Evidence based critical care medicine: What is it and
what can it do for us?Crit. Care. Med. 1996; 24: 334-337.
43.- Cooper, P.R., Moody, S., Clark, K. et al.: Dexamethasone and severe head injury. A prospective doubleblind study. J. Neurosurg. 1979; 51:307-316.
44.- Cushing, H.: The pituitary body and its disorders, Birmingham, Alabama, Gryphon Editions, Innc. 1988.
45.- Dahl, B., Bergholt, B., Cold, G.E., et al.: CO2 and indomethacin vasoreactivity in patients with head
injury. Acta Neurochir. (Wien) 1996; 138: 265-273.
46.- Dearden, N.M., Gibson, J.S., McDowall, D.G., Gibson, R.M., Cameron, M.M. Effect of high-dose
dexamethasone on outcome from severe head injury. J. Neurosurg. 1986; 64:81-88.
47.- Deleuze, R., Huguenard, P., Laborit, G., Roujas, F. Effects de la CDP-choline sur le rapport
lactates/pyruvates dans le LCR en cas de souffrance cérébrale grave. C. R. Thér. 1985; 4:11-18.
48.- Dowling, J.E.: Neurons and networks. An introduction to neuroscience, Cambridge, The Belknap Press
of Harvard University Press; 1992.
49.- Du Plessis, J.J. High-dose dexamethasone therapy in head injury:a patient group that may benefit from
therapy. Brit. J. Neurosurg. 1992; 6: 145-148.
50.- Eisenberg, H.M., Cayard, C., Papanicolaou, A., et al.: The effects of three potentially preventable
complications on outcome after severe closed head injury. En Ishii, S., Nagai, H., Brock, M. (eds):
Intracranial Pressure, V. Berlin. Heidelberg. Springer-Verlag; 1983; pp. 549-553.
51.- Eisenberg, H.M., Frankowski, R.F., Contant, C.F., Marshall, L.F., Walker, M.D. High-dose barbiturate
control of elevated intracranial pressure in patients with severe head injury. J. Neurosurg. 1988; 69: 15-23.
52.- Eisenberg, H.M., Gary, H.E.J., Aldrich, E.F., et al.: Initial CT findings in 753 patients with severe head
injury. A report from the NIH traumatic coma data bank. J. Neurosurg. 1990; 73: 688-698.
53.- Eisenberg, H.M., Weiner, R.L., Tabaddor, K.: Emergency Care: Initial Evaluation. En Cooper, P.R.
(ed):Head Injury. Baltimore. Williams and Wilkins; 1987; pp. 20-33.
54.- Espagno, J., Tremoulet, M., Gigaud, M., Espagno, C. Etude de l'action de la CDP-choline dans les
troubles de la vigilance post-traumatique. La Vie Médicale 1979; 3: 195-196.
55.- Evans, D.E., Kobrine, A.I. Reduction of experimental intracranial hypertension by lidocaine.
Neurosurgery 1987; 20: 542-547.
56.- Faupel, G., Reulen, H.J., Müller, D., Schürmann, K. Dexamethason beim schweren schädel-hirn-trauma.
Ergebnisse einer Doppel-Blind-Studie. Ark Traumatol. 1978; 8:265-281.
57.- Fieschi, C., Battistini, N., Beduschi, A., Boselli, L., Rossanda, M. Regional cerebral blood flow and
intraventricular pressure in acute head injuries. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1974; 37: 1.378-1.388.
58.- Findlay, J.M., MacDonald, R.L., Weir, B.K.A. Current Concepts of Pathophysiology and Management of
Cerebral Vasospasm Following Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Cerebrovasc. Brain Metab. Rev.
1991; 3: 336-361.
59.- Fisher, B., Thomas, D., Peterson, B. Hypertonic saline lowers raised intracranial pressure in children
after head trauma. J. Neurosurg. Anesthesiol. 1992; 1:4-10.
60.- Fisher, C.M., Ojemann, R.G. Bilateral Decompressive Craniectomy for Worsening Coma in Acute
Subarachnoid Hemorrhage - Observations in Support of the Procedure. Surg. Neurol. 1994; 41: 65-74.
61.- Freshman, S.P., Battistella, F.D., Matteucci, M., Wisner, D.H. Hypertonic saline (7.5-percent) versus
mannitol - a comparison for treatment of acute head injuries. J. Trauma. 1993; 35: 344-348.
62.- Gaab, M.R., Trost, H.A., Alcantara, A., et al.: "Ultrahigh" dexamethasone in acute brain injury. Results
from a prospective randomized double-blind multicenter trial (GUDHIS). German Ultrahigh Dexamethasone
Head Injury Study Group. Zentralbl. Neurochir. 1994; 55: 135-143.
63.- Galletti, P., De Rosa, M., Cotticelli, M.G., Morana, A., Vaccaro, R., Zappia, V. Biochemical rationale for
the use of CDPcholine in traumatic brain injury:pharmacokinetics of the orally administered drug. J. Neurol.
Sci. 1991; 103: S19-S35.
64.- Garretson, H.D., McGraw, C.P., O'Connor, C., Howard, G., Shields, C.B., Roski, R.: Effectiveness of
fluid restriction, mannitol and frusemide in reducing ICP, in Ishii, S., Nagai, H., Brock, M. (eds):Intracranial
Pressure V. Berlin. Heidelberg. Springer-Verlag; 1983; 742-745.
65.- Ghajar, J., Hariri, R.J., Narayan, R.K., Iacono, L.A., Firlik, K., Patterson, R.H. Survey of critical care
management of comatose, head-injured patients in the United States. Crit. Care Med. 1995; 23: 560-567.
66.- Ginsberg, M.D. Neuroprotection in brain ischemia: an update (part I). The Neuroscientist. 1995; 1: 95103.
67.- Ginsberg, M.D. Neuroprotection in brain ischemia: An update. Part II. The Neuroscientist. 1995; 1: 164175.
68.- Gisvold, S.E.: Pathophysiological mechanisms and therapeutic aspects in stroke and ischemic brain
injury, in Vincent, J.L. (ed): Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Vol. 10. Berlin. Heidelberg,
Springer-Verlag; 1990; pp. 657-665.
69.- Glotzner, F.L., Haubitz, I., Miltner, F., Kapp, G., Pflughaupt, K.W. Anfallsprophylaze mit carbamazepin
nach schweren schadelhirnverletzungen. Neurochirurgia. 1983; 26:66-79.
70.- Gooch, J.L. Prolonged paralysis after neuromuscular blockade. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1995; 33:419426.
71.- Gopinath, S.P., Robertson, C.S., Narayan, R.K., Grossman, R.G.: Cerebrovascular effects of
dihydroergotamine. En Nagai, H., Kamiya, K., Ishii, S. (eds): Intracranial Pressure IX. Tokyo, SpringerVerlag; 1994; pp. 247-249.
72.- Gower, D.J., Stuart Lee, K., McWhorter, J.M. Role of Subtemporal Decompression in Severe Closed
Head Injury. Neurosurgery. 1988; 23: 417-422.
73.- Greenamyre, J.T., Greene, J.G., Higgins, D.S., Eller, R.V.: Mechanisms of selective neuronal
vulnerability - bioenergetics and excitotoxicity, in Marwah, J., Teitelbaum, H. Prasad, K.N. (eds): Neural
Transplantation, CNS Neuronal Injury, and Regene. CRC Press Inc.; 1994:71-80.
74.- Greenamyre, J.T., Porter, R.H.P. Anatomy and physiology of glutamate in the CNS. Neurology 1994; 44:
S7-S13.
75.- Gudeman, S.K., Miller, J.D., Becker, D.P. Failure of high dose steroid therapy to influence intracranial
pressure in patients with severe head injury. J. Neurosurg. 1979; 51: 301-306.
76.- Guyatt, G. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992;
268:2.420-2.425.
77.- Guyatt, G., Nishikawa, J. A proposal for enhancing the quality of clinical teaching: results of a
department of medicine's educational retreat. Med. Teach. 1993; 15: 147-161.
78.- Haley, E.C., Kassell, N.F., Torner, J.C. A randomized trial of nicardipine in subarachnoid hemorrhage:
angiographic and transcranial doppler ultrasound results. A report of the cooperative aneurysm study. J.
Neurosurg. 1993; 78:548-553.
79.- Haley, E.C., Kassell, N.F., Torner, J.C., et al.: A randomized controlled trial of high-dose intravenous
nicardipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A report of the cooperative aneurysm study. J.
Neurosurg. 1993; 78:537-547.
80.- Hall, E.D. The neuroprotective pharmacology of methylprednisolone. J. Neurosurg. 1992; 76: 13-22.
81.- Hall, E.D. Lazaroids: mechanisms of action and implications for disorders of the CNS. The
Neuroscientist 1997; 3: 42-51.
82.- Hall, E.D., Pazara, K.E., Braughler, J.M. Effects of tirilazad mesylate on postischemic brain lipid
peroxidation and recovery of extracellular calcium in gerbils. Stroke 1991; 22:361-366.
83.- Halliwell, B. Reactive oxygen species and the central nervous system. J. Neurochem. 1992; 59: 1.6091.623.
84.- Harders, A., Kakarieka, A., Braakman, R., et al.: Traumatic subarachnoid hemorrhage and its treatment
with nimodipine. J. Neurosurg. 1996; 85:82-89.
85.- Hariri, R.J., Narayan, R.K., Iacono, L., Isham, R., Ghajar, J.: Marked variability in the management of
severe head injury at Trauma Centers in the United States. J. Neurosurg. 1992; 76: 397A (Abstract).
86.- Hayaishi, O., Ozawa, K., Araki, C., Ishii, S, Kondo, Y. Biochemical studies of head injury and brain
edema. Jpn. J. Med. Prog. 1961; 48: 519-539.
87.- Hayashi, N., Hirayama, T., Udagawa, A., Daimon, W,. Ohata, M. Systemic management of cerebral
edema based on a new concept in severe head injury patients. Acta Neurochir. (Suppl.) 1994; 60: 541-543.
88.- Hayes, R.L.: Neurochemical changes in traumatic brain injury. En Levin, H.S., Benton, A.L., Muizelaar,
J.P., Eisenberg, H.M. (eds):Catastrophic Brain Injury. New York, Oxford University Press; 1996; pp. 183207.
89.- Haynes, R.C., Jr. Adrenocorticotropic hormone; Adrenocortical steroids and their synthetic analogs;
inhibitors of the synthesis and actions of adrenocortical hormones. En Goodman Gilman, A., Wall, T.W.,
Nies, A.S., Taylor, P. (eds): The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York, Pergamon Press, Inc.
1991; pp. 1.431-1.462.
90.- Hyrayama, T., Katayama, Y., Kano, T., Hayashi, N., Tsubokawa, T. Impact of moderate hypothermia on
therapies for intracranial pressure control in severe traumatic brain injury. En Nagai, H., Kamiya, K., Ishii, S.
(eds): Intracranial Pressure IX. Tokyo, Springer-Verlag; 1994; pp. 233-236.
91.- Holcroft, J.W., Vassar, M.J., Turner, J.E., Derlet, R.W., Kramer, G.C. 3% NaCl and 7,5% NaCl/ dextran
70 in the resuscitation of severely injured patients. Ann. Surg. 1987; 279-288.
92.- Hsiang, J.K., Chesnut, R.M., Crisp, C.B., Klauber, M.R., Blunt, B.A., Marshall, L.F. Early, routine
paralysis for intracranial pressure control in severe head injury: Is it necessary? Crit. Care Med. 1994; 22:
1.471-1.476.
93.- Ikeda, Y., Long, D.M. The molecular basis of brain injury and brain edema: The role of oxygen free
radicals. Neurosurgery. 1990; 27: 1-11.
94.- Ito, U., Tomita, H., Yamazaki, S., Takada, Y., Inaba, Y. Brain swelling and brain oedema in acute head
injury. Acta Neurochir. (Wien) 1986; 79: 120-124.
95.- Jennett, B., Teasdale, G.: Management of Head Injuries, Philadelphia, F.A. Davis Company; 1991: 1.
96.- Jensen, K., Ohrstrom, J., Cold, G.E., Astrup, J. Indomethacin (Confortid)in severe head injury and
elevated intracranial pressure (ICP). Acta Neurochir Suppl. (Wien) 1992; 55:47-8: 47-48.
97.- Jovell, A.J., Navarro, M.D. Guías de práctica clínica. Formación Médica Continuada. 1995; 2: 152-156.
98.- Kassell, N.F., Haley, E.C., AppersonHansen, C., et al.: Randomized, double-blind, vehicle-controlled
trial of tirilazad mesylate in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a cooperative study in
Europe, Australia, and New Zealand. J. Neurosurg. 1996; 84: 221-228.
99.- Kempski, O.S., Vokl, C. Neuron-glial interaction during injury and edema of the CNS. Acta Neurochir
(Wien) 1994; (Suppl.) 60: 7-11.
100.- Kobrine, A.I., Kempe, L.G. Studies in head injury. Part I:and experimental model of closed head injury.
Surg. Neurol. 1973; 1: 34-37.
101.- Lam, A.M., Winn, H.R., Cullen, B.F., Sundling, N. Hyperglycemia and neurological outcome in
patients with head injury. J. Neurosurg. 1991; 75:545-551.
102.- Langfitt, T.W., CT, NMR, and emission tomography in the diagnosis and management of brain swelling
and intracranial hypertension. En Ishii, S., Nagai, H., Brock, M. (eds): Intracranial Pressure V. Berlin.
Heidelberg, Springer-Verlag; 1983; pp. 54-67.
103.- Lassen, N.A. Brain extracellular pH:the main factor controlling cerebral blood flow. Scand J. Clin. Lab.
Invest. 1968; 22: 247-251.
104.- Levin, H.S. Treatment of postconcussional symptons with CDP-choline. J. Neurol. Schi. 1991; 103:
S39-S42.
105.- Lipton, S.A., Rosenberg, P.A. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic
disorders. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 613-622.
106.- Lipton, S.A., Rosenberg, P.A. Mechanisms of disease. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 613-622.
107.- Lozano, R. CDP-choline in the treatment of cranio-encephalic traumata. J. Neurol. Sci. 1991; 103:S43S47.
108.- Marion, D.W., Bouma, G.J. The use of stable xenon-enhanced computed tomographic studies of
cerebral blood flow to define changes in cerebral carbon dioxide vasoresponsivity caused by a severe head
injury. Neurosurgery. 1991; 29:869-873.
109.- Marion, D.W., Penrod, L.E., Kelsey, S.F., et al:Treatment of traumatic brain injury with moderate
hypothermia. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 540-546.
110.- Marshall, L.F. Early effects of mannitol in patients with head injuries assessed using bedside
multimodality monitoring - Comments. Neurosurgery. 1996; 39:721.
111.- Marshall, L.F., Bowers, S.A.:Medical management of head injury. Clin. Neurosurg. 1982; 29: 312-325.
112.- Marshall, L.F., Marshall, S.B.:Medical management of intracranial pressure. En Cooper, P.R. (ed):
Head Injury. Baltimore, Williams and Wilkins; 1987; pp. 177-196.
113.- Marshall, L.F., Marshall, S.B. Pharmacologic therapy: promising clinical investigation. New Horizons.
1995; 3: 573-580.
114.- Marshall, L.F., Smith, R.W., Rauscher, L.A., Shapiro, H.M. Mannitol dose requirements in braininjured patients. J. Neurosurg. 1978; 48:169-172.
115.- McCall, J.M. Braughler, J.M., Hall, E.D. A new class of compounds for stroke and trauma: Effects of
21-aminosteroids on lipid peroxidation. Acta Anaesth. Bel. 1987; 38: 417-420.
116.- McGraw, C.P., Howard, G. The effect of mannitol on increased intracranial pressure. Neurosurgery.
1983; 13: 269-271.
117.- McGraw, C.P., O'Connor, C.: Analysis of the intracranial response to mannitol and furosemide. En
Miller, J.D., Teasdale, G.M., Rowan, J.O., Galbraith, S.L., Mendelow, A.D. (eds):Intracranial Pressure VI.
Berlin. Heidelberg. Springer-Verlag; 1986; pp. 601-604.
118.- McQueen, J.K., Blackwood, D.H., Harris, P., Kalbag, R.M., Johnson, A.L. Low risk of late posttraumatic seizures following severe head injury:implications for clinical trials of prophylaxis. JNNP. 1983;
46: 899-904.
119.- Meixensberger, J. Xenon-133-CBF measurements in severe head injury and subarachnoid haemorrhage.
Acta Neurochir. (Suppl. 59) 1993; 28-33.
120.- Miller, J.D., Becker, D.P., Ward, J.D., Sullivan, H.G., Adams, W.E., Rosner, M.J. Significance of
intracranial hypertension in severe head injury. J. Neurosurg. 1977; 47: 503-516.
121.- Miller, J.D., Butterworth, J.F., Gudeman, S.K., et al.: Further experience in the management of severe
head injury. J. Neurosurg. 1981; 54:289-299.
122.- Miller, J.D., Sweet, R.C., Narayan, R., Becker, D.P. Early insults to the injured brain. JAMA. 1978;
240:439-442.
123.- Muizelaar, J.P., Harry, D., Luz, A. Effect of mannitol on intracranial pressure and cerebral blood flow
and correlation with pressure autoregulation in severely head-injured patients. J. Neurosurg. 1984; 61: 700706.
124.- Muizelaar, J.P., Marmarou, A., Ward, J.D., et al.: Adverse effects of prolonged hyperventilation in
patients with severe head injury: a randomized clinical trial. J. Neurosurg. 1991; 75:731-739.
125.- Muizelaar, J.P., Van der Poel, H.G., Li, Z., Kontos, H.A., Levasseur, J.E. Pial arteriolar vessel diameter
and CO2 reactivity during prolonged hyperventilation in the rabbit. J. Neurosurg. 1988; 69: 923-927.
126.- Murkin, J.M., Farrar, J.K., Tweed, W.A., et al. Cerebral autorregulation and flow / metabolism coupling
during cardio-pulmonary bypass: the influence of Pa CO2. Anesth. Analg. 1987; 66: 825-832.
127.- Neugebauer, E., Dietrich, A., Bouillon, B., Lorenz, W., Lechleuthner, A., Troidl, H. Steroids in trauma
patients: Right or wrong? Theor. Surg. 1990; 5:44-53.
128.- Nilsson, F., Bjorkman, S., Rosen, I., Messeter, K., Nordstrom, C.H. Cerebral vasoconstriction by
indomethacin in intracranial hypertension - An experimental investigation in pigs. Anesthesiology. 1995;
83:1.283-1.292.
129.- Node, Y., Yajima, K., Nakazawa, S.: A study of mannitol and glycerol on the reduction of raised
intracranial pressure on their rebound phenomenon, in Ishii, S., Nagai, H., Brock, M. (eds): Intracranial
Pressure V. Berlin. Heidelberg. Springer-Verlag; 1983; 738-741.
130.- North, B., Reilly, P.: Raised intracranial pressure. A clinical guide, Oxford, Heinemann Medical Books;
1990.
131.- Okiyama, K., Rosenkrantz, T.S., Gennarelli, T.A., et al. (S)-emopamil attenuates regional cerebral
blood flow reduction following experimental brain injury. J. Neurotrauma. 1994; 11:83-95.
132.- Okiyama, K., Smith, D.H., Thomas, M., et al. (S)-emopamil attenuates regional cerebral blood flow
reduction following experimental brain injury. J. Neurosurg. 1992; 77: 607-615.
133.- Olney, J.W. Neurotoxicity of NMDA receptor antagonists: an overview. Phychopharmacology Bulletin.
1994; 30: 533-540.
134.- Petrozza, P.H. Is Continuous Neuromuscular Blockade Necessary in Head-Injured Patients? J.
Neurosurg. Anesthesiol. 1994; 6: 135.
135.- Pitts, L.H., Kaktis, J.V. Effect of megadose steroids on ICP in traumatic coma. En Shulman, K.,
Marmarou, A., Miller, J.D., Becker, D.P., Hochwald, G.M., Brock, M. (eds): Intracranial Pressure, IV. Berlin.
Heidelberg. New York. Springer-Verlag; 1980; pp. 638-642.
136.- Pollay, M., Roberts, P.A., Fullenwider, C., Roberts, A., Stevens, F.A. Effect of mannitol and furosemide
on blood-brain osmotic gradient and intracranial pressure. J. Neurosurg. 1983; 59:945-950.
137.- Pollay, M., Roberts, P.A., Fullenwider, C., Stevens, F.A.: The effect of mannitol and furosemide on the
blood-brain osmotic gradient and intracranial pressure. En Ishii, S., Nagai, H., Brock, M. (eds): Intracranial
Pressure V. Berlin. Heidelberg. Springer-Verlag; 1983; pp. 734-737.
138.- Price, D.J., Czosnyka, Z., Kotas, G., Czosnyka, M.: Improving compensatory reserve by craniectomy
and dural scarification. En Nagai, H., Kamiya, K., Ishii, S. (eds): Intracranial Pressure IX. Tokyo, SpringerVerlag; 1994; pp. 464-465.
139.- Prielipp, R.C., Coursin, D.B. Sedative and neuromuscular blocking drug use in critically ill patients with
head injuries. New Horizons 1995; 3: 456-468.
140.- Prough, D.S. Does early neuromuscular blockade contribute to adverse outcome after acute head injury?
Crit. Care Med. 1994; 22: 1.349-1.350.
141.- Raichle, M.E., Posner, J.B., Plum, F. Cerebral blood flow during and after hyperventilation. Arch.
Neurol. 1970; 23: 394-404.
142.- Ravussin, P.A., Favre, J.B., Archer, D.P., Tommasino, C., Boulard, G. Treatment of hypovolaemia in
head trauma patients. Ann. Fr. Anesth. Réanim. 1994; 13:88-97.
143.- Robertson, C.S., Contant, C.F., Gokaslan, Z.L., Narayan, R.K., Grossman, R.G. Cerebral blood flow,
arteriovenous oxygen difference, and outcome in head injured patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry
1992; 55: 594-603.
144.- Robertson, C.S., Narayan, R.K., Gokaslan, Z.L., et al.: Cerebral arteriovenous oxygen difference as an
estimate of cerebral blood flow in comatose patients. J. Neurosurg. 1989; 70: 222-230.
145.- Rosner, M., Coley, I., Rosner, M.J. Cerebral perfusion pressure: a hemodynamic mechanism of
mannitol and the postmannitol hemogram. Neurosurgery 1987; 21: 147-156.
146.- Rosner, M.J.: Cerebral perfusion pressure:Link between intracranial pressure and systemic circulation,
in Wood, J.H. (ed):Cerebral Blood Flow. Physiological and Clinical Aspects. New York, McGraw-Hill
Company; 1987; pp. 425-448.
147.- Rosner, M.J.:Pathophysiology and management of increased intracranial pressure. En Andrews, B.T.
(ed):Neurosurgical Intensive Care. New York, McGraw-Hill, Inc. 1993; pp. 57-112.
148.- Rosner, M.J., Becker, D.P.: The etiology of plateu waves: A theoretical model and experimental
observations. En Ishii, S., Nagai, H., Brock, M. (eds): Intracranial Pressure V. Berlin. Heidelberg. SpringerVerlag; 1983; pp. 301-306.
149.- Rosner, M.J., Daughton, S. Cerebral perfusion pressure management in head injury. J. Trauma. 1990;
30: 933-941.
150.- Rosner, M.J., Rosner, S.D.:Cerebral perfusion pressure management of head injury. En Avezaat CJJ,
Van Eijndhoven , J.H.M., Maas, A.I.R., Trans, J.T.J. (eds):Intracranial pressure VIII. Berlin. Heidelberg.
Springer-Verlag; 1994; pp. 540-543.
151.- Rosner, M.J., Rosner, S.D.: CCP managementII; Optimization of CCP or vasoparalysis does not exist in
the living brain. En Nagai, H., Kamiya, K., Ishii, S. (eds): Intracranial Pressure IX. Tokyo, Springer-Verlag;
1994; pp. 222-223.
152.- Rosner, M.J., Rosner, S.D. CPP management. I:Results. En Nagai, H., Kamiya, K., Ishii, S.
(eds):Intracranial Pressure IX. Tokyo, Springer-Verlag; 1994; pp. 218-221.
153.- Ryken, T.C., Traynelis, V.C. Free radicals and lipid peroxidation in the central nervous system.
Perspectives in Neurological Surgery. 1994; 5: 105-126.
154.- Sahuquillo, J., Báguena, M., Campos, L., Olivé., M.: CO2 reactivity and autoregulation in severe head
injury: bedside assessment by relative changes in arteriojugular differences of oxygen. En Tsubokawa, T.,
Marmarou, A., Robertson, C., Teasdale, G. (eds):Neurochemical Monitoring in the Intensive Care Unit.
Tokyo. Springer-Verlag; 1995; pp. 180-189.
155.- Sahuquillo, J., Pedraza, S., Poca, M.A. A. Actualizaciones en la Fisiopatología y Monitorización del
Traumatismo Craneoencefálico Grave. Neurocirugía 1997; 8:260-283.
156.- Sahuquillo, J., Poca, M.A., Ausina, A., Báguena, M., Gracia, R.M., Rubio, E. Arterio-jugular
differences of oxygen (AVDO2) for bedside assessment of CO2-reactivity and autoregulation in the acute
phase of severe head injury. Acta Neurochir (Wien) 1996; 138: 435-444.
157.- Sahuquillo, J., Rubio, E.: Barbitúricos a altas dosis en el tratamiento de los traumatismos
craneoencefálicos graves. En Net, A., Roglan, A., Benito, S. (eds): Estrategias farmacológicas en el paciente
grave. Barcelona, Springer-Verlag Ibérica; 1991; pp. 265-284.
158.- Saul, T.G., Ducker, T.B., Salcman, M., Carro, E. Steroids in severe head injury. A prospective
randomized clinical trial. J. Neurosurg. 1981; 54: 596-600.
159.- Schalen, W., Nordstrom, G., Nordström, C.H. Economic aspects of capacity for work after severe
traumatic brain lesions. Brain Injury. 1994; 8: 37-47.
160.- Schalen, W., Hansson, L., Nordstrom, G., Nordström, C.H. Psychosocial outcome 5-8 years after severe
traumatic brain lesions and the impact of rehabilitation services. Brain Injury. 1994; 8:49-64.
161.- Schanne, F.A.X., Kane, A.B., Young, E.E., Farber, J.L. Calcium dependence of toxic cell death: a final
common pathway. Science 1979; 206: 700-702.
162.- Schwartz, M.L., Tator, C.H., Rowed, D.W., Reid, S.R., Meguro, K., Andrews, D.F. The University of
Toronto head injury treatment study: A prospective, randomized comparison of pentobarbital and mannitol.
Can. J. Neurol. Sci. 1984; 11: 434-440.
163.- Secades, J.J., Frontera, G. CDP-colina: Revisión farmacológica y clínica. Meth. Find. Exp. Clin.
Pharmacol. 1995; 17: 1-56.
164.- Shapiro, H.M., Dunlop, B.J., Marshall, L.F. The use of barbiturate therapy in the management of the
head-injured patient. En Fitch, W., Barker, J. (eds): Head injury and the anaesthetis. Amsterdam, Elsevier;
1985; pp. 225-239.
165.- Shiozaki, T., Sugimoto, H., Taneda, M., et al.: Effect of mild hypothermia on uncontrollable intracranial
hypertension after severe head injury. J. Neurosurg. 1993; 79: 363-368.
166.- Smith, D.H., Casey, K., Mcintosh, T.K. Pharmacologic therapy for traumatic brain injury: experimental
approaches. New Horizons. 1995; 3: 562-572.
167.- Sommer, B., Seeburg, P.H. Glutamate receptor channels: novel properties and new clones. Tips. 1992;
13: 291-296.
168.- Sontheimer, H. Glial neuronal interactions: A physiological perspective. The Neuroscientist 1995; 1:
328-337.
169.- Sparacio, R.R., Lin, T.H., Cook, A.W. Methylprednisolone sodium succinate in acute craniocerebral
trauma. Surg. Gynecol. Obstet. 1965; 121: 513-516.
170.- Stieg, P.E., Disckinson, L.D., Meyer, F.B., Selman, W.R. Acute cerebral ischemia. Perspectives in
Neurological Surgery. 1996; 7: 60-85.
171.- Takagi, H., Saitoh, T., Kitahara, T., Morii, S., Ohwada, T., Yada, K.: The mechanism of ICP reducing
effect of mannitol, in Ishii, S., Nagai, H., Brock, M. (eds):Intracranial Pressure V. Berlin. Heidelberg.
Springer-Verlag; 1983; 729-733.
172.- Teasdale, G., Galbraith, S., Murray, L., Ward, P., Gentleman, D., Mckean, M. Management of traumatic
intracranial haematoma. Br. Med. J. 1982; 285: 1.695-1.697.
173.- Temkin, N.R., Dikmen, S.S., Wilensky, A.J., Keihm, J., Chabal, S., Winn, H.R. A randomized, doubleblind study of phenytoin for the prevention of post-traumatic seizures. N. Engl. J. Med. 1990; 323: 497-502.
174.- Temkin, N.R., Haglund, M.M., Winn, H.R. Causes, prevention, and treatment of post-traumatic
epilepsy. New Horizons 1995; 3: 518-522.
175.- Tonnesen, A.S. Hemodynamic management of brain-injured patients. New Horizons 1995; 3: 499-505.
176.- Trovarelli, G., De Medio, G.E., Dorman, R.V., Piccinin, G.L., Horrocks, L.A., Porcellati, G. Effect of
cytidine diphosphate choline (CDP-choline) on ischemia-induced alterations of brain lipid in the berbil.
Neurochem. Res. 1981; 6: 821-833.
177.- Trovarelli, G., De Medio, G.E., Montanini, I. The influence of CDP-choline on brain lipid metabolism
during ischemia. Il Farmaco 1982; 37: 663-668.
178.- Tsuji, T., Chiba, S. Mechanism of vascular responsiveness to barbiturates in isolated and perfused
canine basilar arteries. Neurosurgery;
179.- Vassar, M.J., Perry, C.A., Holcroft, J.W. Analysis of potential risks associated with 7,5% Sodium
Chloride resuscitation of traumatic shock. Arch. Surg. 1990; 125: 1.309-1315.
180.- Venes, J.L., Collins, W.F. Bifrontal decompressive craniectomy in the management of head trauma. J.
Neurosurg. 1975; 42: 429-433.
181.- Wang, Q., Paulson, O.B., Lassen, N.A. Indomethacin abolishes cerebral blood flow increase in response
to acetazolamide-induced extracellular acidosis: a mechanism for its effect on hypercapnia. J. Cereb. Blood
Flow. Metab. 1993; 13: 724-727.
182.- Weber, M., Grolimund, P., Seiler, R.W. Evaluation of posttraumatic cerebral blood flow velocities by
transcranial Doppler ultrasonography. Neurosurgery. 1990; 27: 106-112.
183.- Worthley, L.I.G., Cooper, D.J., Jones, N. Treatment of resistant intracranial hypertension with
hypertonic saline. Report of two cases. J. Neurosurg. 1988; 68:4878-481.
184.- Yablon, S.A. Posttraumatic seizures. Arch. Phys Med. Rehabil 1993; 74: 983-1.001.