Factores de Transcripción Receptores Nucleares de Hormonas

Mecanismos moleculares de la
acción de Hormonas Tiroideas
Factores de Transcripción
La región promotora es donde se forma el
complejo de iniciación conteniendo a la ARN
polimerasa.
™ Este proceso está regulado por la unión de
factores de transcripción específicos para cada
gen que se unen a sitios específicos en gen que
regulan. Generalmente estos sitios de unión se
encuentran en la región 5´
™
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
™ Existen
dos genes ubicados en diferentes
cromosomas que codifican para distintos
isoformas de THR
™ Cada uno de estos genes originan a su vez
diferentes receptores
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
™
™
c-erbAα -2 difiere de TRα-1 en la región carboxi
terminal, originados por diferencias en el proceso de
remoción de intrones
TRβ-1 difiere de TRβ-2 en la región amino terminal,
originados por la elección de un promotor alternativo .
1
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
™ TRα-1,
TRβ-1 y TRβ-2 son verdaderos
receptores para T3, mientras que TRα-2 es
una proteína que no une a la T3.
™ Sin embargo TRα-2 puede actuar como un
inhibidor de la acción de los otros tipos de
receptores posiblemente compitiendo por
sitios TRE
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
™ Ratones
knockout para ambos tipos de
receptores han demostrado ser viables.
™ Sin embargo se ha demostrado la síntesis de
pequeñas formas de TRα y TRβ generadas por
splicing alternativo o uso alternativos de sitios
de comienzo de la traducción.
™ Estas isoformas podrían tener importancia
biológica
Citoplasma
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
TRα-1 y TRβ-1 son proteínas que se encuentran en
casi todos los tejidos.
™ Sin embargo mTRα-1 tiene su mayor expresión en
músculo cardíaco y grasa parda, mientras que TRβ-1
se expresa mayoritariamente en cerebro, hígado y
riñón.
™ Por otra parte mTRβ-2 se expresa selectivamente en
la hipófisis anterior y áreas específicas del
hipotálamo, cerebro en desarrollo y oído
™
Los receptores de hormonas
tiroideas en ausencia de su
ligando (T3) son moduladores
de la expresión de genes
(represores de la
transcripción)
Citoplasma
T3
Núcleo
Núcleo
2
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
Los receptores no unidos interaccionan con corepresores que impiden la transcripción.
™ Esta modulación se ejercería regulando el estado
de la cromatina (histonas)
™
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
™ Cuando
se une la T3, la afinidad del complejo
hormona-receptor por el co-represor disminuye
liberándose este último. Por otra parte la afinidad
por co-activadores aumenta (SRC1, TIF2,
TRAM1, CBP, etc)
™ Estos co-activadores tienen actividad
acetiltransferasas de histonas per se
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
™ Se
han identificado dos tipos de co-represores
NCoR y SMRT.
™ A su vez estos co-represores interaccionarían con
histonas desacetilasas.
™ La desacetilación de histonas por el complejo
TR/co-represor mantendría a la cromatina
inaccesible para la maquinaria transcripcional.
Mecanismos Moleculares de la
Resistencia a la Hormonas
Tiroideas
La resistencia a la hormonas tiroideas es un
síndrome caracterizado por una disminución a la
respuesta hormonal en tejidos blanco.
™ Tales pacientes presentan niveles altos de T3 y T4
circulantes con TSH sérica no suprimida, con
ausencia de alteraciones en las proteínas
transportadoras, otras patologías o la ingesta de
drogas.
™ Se calcula su incidencia en uno de cada 50.000
nacimientos.
™
3
Las mutaciones hasta ahora
encontradas corresponden a la
variante β
No se han encontrado pacientes
con mutaciones en la isoforma
rT3α
Las mutaciones hasta ahora
encontradas corresponden a la
región carboxi terminal (dominio
de unión hormonal)
No se han encontrado
mutaciones en el dominio de
unión al DNA
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Five New Families with
Resistance to Thyroid Hormone
not Caused by Mutations in the
Thyroid Hormone
Receptor β Gene
¡Muchas Gracias por el
aguante!
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