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USO DE INMUNOMODULADORES EN DERMATOLOGIA Dr. Juan Guillermo Chalela •Dermatosis severas y recalcitrantes •Antiinflamatorios (Primera línea): Esteroides, AINES •Inmunomodificadores no esteroideos •Agentes inmunobiológicos VENTAJAS •Reducción de las complicaciones de los corticoesteroides evitando las altas dosis •Poder calcular dosis por peso ideal o por superficie cutánea y midiendo niveles de drogas •Uso de profilaxis de osteopenia e infecciones inducidas por esteroides •Detallar la fisiopatogenia de las enfermedades autoinmunes •Efectividad y seguridad •Terapias combinadas sinergísticas •Algoritmos prácticos para el diseño racional de terapias inmunosupresivas INDICACIONES EN DERMATOLOGÍA •Eczemas agudos generalizados •Dermatitis atópica severa o recalcitrante •Psoriasis y psoriasis atropática •Liquen Plano •Infiltraciones linfoides y linfomas •Síndrome hipereosinofílico •Mastocitosis sistémica •Lupus eritematoso cutáneo y sistémico •Pénfigo y penfigoides •Esclerodermia •Vasculitis •Alopecia areata severa y recalcitrante •Etc……… etc…………. INMUNOMODIFICADORES NO ESTEROIDEOS (CITOTÓXICOS) •Azatioprina •Ciclofosfamida •Ciclosporina y Tacrolimus •Metotrexate •Micofenolato mofetil INMUNOMODULADORES INMUNOBIOLÓGICOS •Alefacept •Efalizumab •Etanercept •Infliximab •Omalizumab •Anticuerpos monoclonales •Anti IL-5 INMUNOMODULADORES Mas Utilizados en detalle AZATIOPRINA •Purina sintética análoga de la 6-MP •Antimetabolito específico del ciclo celular •Inhibidor del tráfico de neutrófilos •No hay cambios en actividad de ILs. •Actúa sobre NK, señales de células T, citolisis de células T, producción de prostaglandinas. Stern DA, Tripp JM, Ho V, Lebwohl M. Dermatolic clinics Abril 2005 •Mielosupresión: leucopenia, trombocitopenia •Efectos gastrointestinales: Hepatotoxicidad (8%) •Infecciones oportunistas •Potencial oncogénico •Reacciones de hipersensibilidad Stern DA, Tripp JM, Ho V, Lebwohl M. Dermatolic clinics Abril 2005 AZATIOPRINA (INDICACIONES) •Pénfigos y penfigoides •Dermatitis atópica •Dermatomiositis, LES, LED. •Pioderma gangrenoso •Psoriasis •Liquen plano •Enfermedad de Behçet AZATIOPRINA GUIA DE MANEJO •Dosis: 1-3 mg./kg. por día por 3 meses •Medición de Tiopurina metil transferasa (TPMT) •Conteo de células sanguíneas y pruebas de función hepática cada semana por 4 semanas •Vigilancia de infección, fotoprotección Anstey AV, Wakelin S., Reynolds NJ, BJD Diciembre 2004 CICLOFOSFAMIDA •Perteneciente a los agentes alquilantes •Metabolismo en el citocromo p-450 •Inhibición selectiva de macrófagos •Supresión selectiva de células B •No es metabolito específico del ciclo celular •Mielosupresión: leucopenia •Efectos gastrointestinales: vómito (IV) •Efectos urológicos: disuria, urgencia, hematuria, fibrosis, necrosis •Potencial oncogénico •Infecciones oportunistas CICLOFOSFAMIDA INDICACIONES •Vasculitis necrotizante •Lupus eritematoso sistémico •Pioderma gangrenoso •Pénfigo vulgar •Herpes gestationis Stern DK, Tripp JM, Ho VC, Lebwohl M , Dermatologic clinics Abril 2004 INMUNOMODULADORES CICLOFOSFAMIDA Forma de uso •1-3 MGS/KG. día (50-200 mg/d) oral •0.5- 1 g/m2 pulso IV infusión en 1 hora •Hidratación vigorosa •Antieméticos concomitantes ( Ondansetron) •Se puede repetir cada mes por 6 a 9 meses •Conteo de células con plaquetas y VSG semanalmente por 8 semanas y luego mensual •Test de función renal: BUN, creatinina, urianálisis INMUNOMODULADORES TÓPICOS •5- Fluorouracilo •Tacrolimus •Pimecrolimus •Imiquimod •Diclofenac •Introducción de inmunomoduladores •Inmunomoduladores = inmunosupresión ? •Inmunomoduladores tópicos •Metotrexate, Azatioprina, Ciclofosfamida etc. TACROLIMUS •Tacrolimus (FK-506) Streptomyces tsukubaensis •Pimecrolimus (ASM-981) Streptomyces hygroscopicus ascomycetus •Mecanismo de acción similar al de la Ciclosporina •Los dos tienen estructura química diferente •Actúan como una prodroga •Permanecen inactivas hasta unirse a su receptor citosólico (Inmunofilina) •El receptor de la inmunofilina es la macrofilina-12 •La unión se hace en el citoplasma de las células T •Inhiben patrones de señales de estas células •Dependientes del calcio (Calcineurina) •La calcineurina desfosforila factores de trascripción •Factor nuclear activado de células T (NF-AT) •Translocación de NF a núcleos celulares y activación de citoquinas (IL-12, IL-2) •Complejo macrolactámicos/macrofilina inhibe la calcineurina •Bloquea activación de células T y citoquinas •Inhibición de Th1 (IFN,IL-2) •Inhibición de Th2 (IL-4, IL-10) •Inhibición de mastocitos Griffiths C. BJD, 2001 •IL-2 es el mayor activador de células T en Psoriasis •Efecto antiinflamatorio por varias vías •Reducción de expresión de moléculas de adhesión en endotelio y de neutrófilos •Inhibición de células presentadoras de antígeno Ho V., BJD Mayo 2004 •Aislado en 1984 •Utilizado primero por vía oral en pacientes trasplantados •Eficaz en numerosas enfermedades inflamatorias y autoinmunes •Produce hipertensión, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, trastornos hidroelectrolíticos, hiperglicemia •Uso tópico reciente •Penetración depende de concentración, excipiente, barrera cutánea e inflamación •Mayor absorción en piel lesionada •Absorción sistémica menor del 2% •Metabolismo hepático (CYP3A4) •Inhibe síntesis de citoquinas por células T. •Inhibe liberación de citoquinas por eosinófilos, mastocitos, basófilos •Inhibe expresión de IL-2, IL-8, IL-12 •Inhibe receptores de células dendríticas •Protoncógenos c-myc y c-rel Fonseca E., Piel Enero 2004 •Pomada al 0.03% y 0.1% •Indicación más importante Dermatitis atópica moderada a grave •Indicación en Psoriasis útil pero limitada por la penetración en epidermis hiperqueratósica •Eczema de contacto alérgico •Pioderma Gangrenoso •Vitiligo •Liquen Plano oral •Liquen plano erosivo •Liquen estriado •Alopecia areata Gupta A, JEADV, 2002 •Lupus eritematoso •Dermatomiositis •Enfermedad injerto-huésped •Pustulosis amicrobiana de los pliegues •Enfermedad de Crohn •Eczema dishidrótico Fujimoto N., BJD, 2003 Tacrolimus vs Pimecrolimus •Moléculas muy similares •Tacrolimus en dermatitis atópica moderada y grave •Pimecrolimus en dermatitis atópica leve o moderada Tacrolimus vs Pimecrolimus •Tacrolimus mayor afinidad con el receptor por lo tanto más potente •Pimecrolimus mayor lipofilia que permite actuar en fases iniciales de la enfermedad •Ambos con mínimos efectos sistémicos •Mayores efectos secundarios reportados con tacrolimus Kaap A, J Allergy Clin Inmunol, 2002 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- MISCELANEA DE MEDICAMENTOS ÚTILES EN DERMATOLOGÍA Y POCO USADOS POR LOS DERMATOLOGOS Dr. Juan Guillermo Chalela •Inhibidores de la recaptación de serotonina •Colchicina •Antileucotrienos •Espironolactona •Ácido lipóico •Gabapentín •Talidomida •Inhibidores de la ECA, inhibidores de los canales de calcio COLCHICINA EN DERMATOLOGIA •Interrumpe mitosis y división celular •Efectos citogenéticos: teratogénica •Interfiere en moléculas de adhesión •Inhibe niveles de RNA para colágeno 1 •Inhibe síntesis de procolágeno •Actúa sobre la actividad quemotáctica celular •Linfocitos y leucocitos PMN •Bloquea la liberación de enzimas lisosomales •Inhibe síntesis de DNA, prostaglandinas y proliferación celular •Disminuye la temperatura corporal Aram H. Int. J. of Dermatology Dic. 1981 Callen J. Dermatol Clinics Enero 2000 Indicaciones •Psoriasis: 1-2 mgs diario •Artritis psoriática: 1.5mg diario •Psoriasis pustulosa generalizada: 1-2 mg. •Pustulosis palmar y plantar: 1-2 mg día •Policondritis recidivante : 1 mgs día •Sindrome de Sweet: 1.5 mgs día •Anetoderma primaria: 1 mgs día por 2 mese •Dermatitis herpetiforme: 1.2 -2.4 mgs día •Estomatitis aftosa recurrente: 1.5 mgs día •Dermatosis IgA lineal: 1.5 mgs día •Vasculitis leucocitoclástica: 0.5 -1 mg día •Epidermolisis ampollosa adquirida: 2 mg día •Dermatomiositis, esclerodermia TALIDOMIDA •Sintetizada en 1954 por CIBA •Sedante, tranquilizante, antiemético •1962 efectos teratogénicos •1965 Eritema nodoso leprótico •1994 Interferencia en factores de crecimiento (vasculogénesis) •2003 Efecto en angiogénesis (cáncer) Franks M, Macpherson GR, Figg W, Lancet Mayo 29 2004 •Antiinflamatorio •Inmunomodulador •Antiangiogénico •Indicado en enfermedades inflamatorias y en cáncer •Modulador de citoquinas TNF, interferón , Interleuquinas 10, 12. •COX2 •Factores nucleares de trascripción NF-B Indicaciones •Eritema nudoso leprótico •Aftosis •Sarcoidosis •LES, LED •Behçet •Enfermedad injerto- huésped •Artritis reumatoide •Enfermedad de Crohn •Sarcoma de Kaposi HIV-1 •Insuficiencia cardiaca congestiva •Leucemia, mieloma, macroglobulinemia •Cáncer de próstata, cáncer renal •Glioma, melanoma •Teratogenicidad •Neuropatía periférica •Tremor, constipación, cefalea, fatiga •Dosis de 50-1200 mg diaria ANTILEUCOTRIENOS 5- LIPOOXIGENASA •Leucotrienos: LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 •Ácido arquidónico •Leucotrienos están comprometidos en la respuesta inflamatoria de dermatitis atópica Chari S, y cols., Am J Clin Dermatol Vol. No.1 2001 •Leucotrienos potentes mediadores de inflamación alérgica •Aumento de biosíntesis de cisteinil leucotrienos durante exacerbación de dermatitis atópica •Asociado a eosinofilia y niveles de IgE Guzik Tj., y cols., Allergy, 2002 •Aumento de producción de leucotrienos leucocitarios después de estimulación con aditivos alimenticios •No se observa en pacientes sanos •Aditivos tartracina, benzoatos y nitratos Worm M., Vieth W., Clinical and Exp Allergy, 2001 •Cisteinil leucotrienos aumentan prurito en inyecciones intradérmicas •Toma de antagonistas mejora prurito •Disminuye infiltración de eosinófilos en piel •Montelukast, zafirlukast, zileuton Friedmann PS., Nayak N., Clinical and Exp Allergy, 2001 Chari S., Shupack J., Am J Clin Dermatol, 2001 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ESQUEMAS ACTUALES DEL ACNE Dr. Juan Guillermo C •GRADO I: Comedones Retinoides Tópicos Benzoil Peróxido Antibióticos ? •GRADO II - III: Comedones, Pápulas, Pústulas Retinoides tópicos: Ácido retinóico, Isotretinoina, Adapalene. Benzoil Peróxido. Antibióticos tópicos y sistémicos •GRADO IV: Nódulos, quistes Retinoides sistémicos: Isotretinoina Hormonas •MANTENIMIENTO: Retinoides tópicos, hormonas CASOS ESPECIALES •Mujeres obesas •Hiperandrogenismo •Acné en mayores de 40 años •Síndrome metabólico •Resistencia a la insulina •Trastornos menstruales HORMONAS Y ACNE Laboratorio •DEA-SO4 (adrenal) 4000-8000 ng / ml. •21- Hidroxilasa u 11- Hidroxilasa (deficiencia = hiperplasia adrenal) •Testosterona sérica total (ovárica) •LH/FSH (>2) (ovárica) •PTHS (común) •Androstenediona (común) HORMONA Y ACNE •Efectos en barrera epidérmica: relacionada con la formación de comedones •Efectos en proliferación y diferenciación de queratinocitos Bergfeld, W., Cutis, Agosto 2004 • •Etinil estradiol o sus ésteres (0.035 – 0.05g) •Acetato de Ciproterona, Clormadinona •Drosperinona •Espironolactona •Flutamida •Dexametasona Gollnik H y cols. JAAD Julio 2003 SINDROME METABÓLICO •Desorden metabólico •Aumento de la obesidad •Resistencia a la insulina •Estados proinflamatorios asociados •Riesgo de diabetes tipo 2 •Riesgo de enfermedad cardiovascular •Acné tardío Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Lancet Abril 16 2005 SINDROME METABÓLICO •Trastornos menstruales •Hirsutismo •Ovario poliquístico con laboratorio de hormonas anormal •Relación glicemia – Insulina basal •Hiperinsulinemia estimula la producción de sebo •La insulina y los factores de crecimiento dependientes, estimulan síntesis de andrógenos •Inhibición de PTHS aumenta andrógenos libres •Cambios en niveles de insulina reducen efectividad de retinoides endógenos (PPARs) Tercedor Sánchez, J., y cols., Piel, Noviembre 2003 SINDROME METABÓLICO •Manejo de la obesidad •Actividad física •Tiazolidinedionas (PPARs) •Metformina (500 Mg..) •Dieta •Combinación con Espironolactona Eckel RH, Grundy SM , Zimmet PZ, Lancet Abril 16 2005 Kirpichnikov D, Mac Farlane SI, Sowers J , Ann Int. Med Julio 2 2002 Kimmel B, Inzucchi SE, Clinical Diabetes Vol 23 No. 2 2005 CORTICOIDES SISTÉMICOS •Inhibición de andrógenos adrenales •Niveles altos de DEA-SO4 o deficiencia de 21 hidroxilasa. •Hombres o mujeres •Se pueden asociar a estrógenos •Se pueden asociar a Espironolactona •Dexametasona (0.25 – 0.75 mgs) Gollnick H y cols, JAAD, Julio 2003 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------¿HAY DROGAS NUEVAS EN DERMATOLOGÍA ? DROGAS NUEVAS •Bloqueadores de citoquinas •Inmunoterapia sublingual •Sirolimus •Imatinib mesilato •UVA-1 •Omalizumab •Antibióticos •Bexaroteno tópico y sistémico •Tazarotene •Esteres de ácido fumárico •Antivirales •Efalizumab •Terapia fotodinámica •Láser y luz pulsada BLOQUEADORES DE CITOQUINAS •Infliximab •Etanercept •Anti IL-8 •Anti IL-10 •Anti IL-5 Williams J. D. L., Griffiths C.E.M., Clinical Dermatology, 2002 INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL •Terapia alergeno específica •Útil en dermatitis atópica •Concepto de Leucocitopoyesis •Linfopoyetina tímica estromal •Linfocitos CD34 •Administración gradual de antígenos Mastrandrea F., American J of Clin Dermatol, Vol 5. N°5, 2004 SIROLIMUS (RAPAMUNE) •Inhibidor del mTOR •Inactivador de genes supresores de tumores TSC1 o TSC2 •Relacionado con complejo hamartina tuberina •Hamartomas, angiolipomas, Bourneville Darling T., JAAD, supp. Julio 2004 UVA – 1 (340-400 NM) •Apoptosis de linfocito T •Reducción del número de células de Langerhans •Disminución del número de mastocitos •Aumenta la producción de colagenasa de los fibroblastos UVA – 1 •Dermatitis atópica •Morfea •Psoriasis •Linfoma cutáneo de células T •Sindrome hipereosinofílico •Eczema dishidrótico •Aprobado en LES Dawe R S., B J D, Abril 2003 OMALIZUMAB •IgE relacionado con respuesta inflamatoria alérgica •Omalizumab un anticuerpo Kappa IgG1 •Se une a IgE libre en la FcRI en células efectoras •Disminuye niveles de IgE en 90% en 24 horas Babu Ks., Arshad SH., Allegy, 2001 ANTIBIÓTICOS •Quinupristin/dalfopristin (Synercid) •Linezolid (Zyvox) •Moxifloxacino (Avelox) •Cefdinir (cefalosporina) •Daptomicina (Cubicin) •Glicopépidos (Dalbavancin, Oritavancin) Paris M., Devcich K., Cutis, Supp Mayo 2004 La Rosa S., Tomecki K.J., y cols., Dermatologic Clinics, Abril 2005 TAZAROTENE •Receptor selectivo de retinoides •Normaliza diferenciación del queratinocito •Reversa hiperproliferación celular •Gel 0.1% •Psoriasis •Acné Guenther L., Am J. of Clin Dermatology, Vol 4, N° 3, 2003 ANTIVIRALES •Ganciclovir (síntesis de DNA viral) •Cidofovir (HSV, CMV, HPV) •Inhibidores de helicasa (HSV 1 y 2) •Vacunas experimentales Wu JJ., Pang KR, Huang D., y cols., Dermatologic Clinics, Abril 2005 EFALIZUMAB (RAPTIVA) •Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1 •Actúa en subunidad CD1 del linfocito T •Psoriasis moderada a severa, artritis •1 mg/kg/semanal Hamilton T., Sem in Cutaneous Med and Surgery, Marzo 2005 BEXAROTENE (TARGETRIN) •Retinoides sintéticos sobre RXR •Inductor de apoptosis •Gel 1%, tabletas a dosis de 300 mg/m2/día •Linfoma cutáneo de células T •Papulosis linfomatoide •Se puede usar con fototerapia Querfeld Ch., y cols., Sem in Cutaneous Med and Surgery, Sep 2003
