TEMA 6.3 INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR CUANTIFICACIÓN DE LA ACCIÓN INTERACCIÓN FCO-RECEPTOR Unión • afinidad • Número y tipo de receptores F R FR Acción • perfil agonista/antagonista • eficacia • potencia ACCIÓN INTERACCIÓN FCO-RECEPTOR Unión • afinidad • Número y tipo de receptores Acción • perfil agonista/antagonista • eficacia • potencia F R FR ACCIÓN LAS CARACTERÍSTICAS DE LA UNIÓN FR (Kd y Bmax) NO SIEMPRE SE CORRESPONDEN CUANTITATIVA NI CUALITATIVAMENTE CON EL EFECTO FCOLÓGICO Estudios de la unión (Kd, Bmax) Técnicas de radioligando Estudios de la acción Relacionan la [FR]-respuesta Bioensayos o ensayos funcionales F R Múltiples eventos moleculares Variables según tejido biológico ACCIÓN CUANTIFICACIÓN DE LA ACCIÓN Bioensayos o ensayos funcionales Complejidad (células, tejidos, órganos aislados, organismo vivo) Ensayos iniciales Cribado de fcos Estudios del mecanismo de acción Ensayos complejos Animales de experimentación Ser humano CUANTIFICACIÓN DE LA ACCIÓN Bioensayo o ensayo funcional Baño de órganos Efecto del fco Añadimos fco Íleon de Cobaya en medio fisiológico a 37ºC conectado a un transductor que detecta cambios de tensión del órgano y envía la señal a un ordenador Entrada de O2 y CO2 al medio fisiológico CUANTIFICACIÓN DE LA ACCIÓN EFECTO Representación gráfica de los resultados [AGONISTA] SEGÚN LA NATURALEZA DEL EFECTO LOS FCOS SE CLASIFICAN O DEFINEN COMO: AGONISTAS PUROS: = efecto que el ligando endógeno PARCIALES: = efecto cualitativo que el ligando endógeno pero cuantitativamente ↓ (actúan de forma intermedia entre un agonista puro y un antagonista) INVERSOS: Efecto contrario al inducido por el ligando endógeno. Disminuyen la actividad constitutiva de receptores. CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA DE DIFERENTES TIPOS DE AGONISTAS EN UN MISMO SISTEMA BIOLÓGICO AGONISTA PURO % respuesta AGONISTA PARCIAL AGONISTA INVERSO Log [Fco] M CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA DE DIFERENTES TIPOS DE AGONISTAS EN UN MISMO SISTEMA BIOLÓGICO AGONISTA PURO % respuesta AGONISTA PARCIAL AGONISTA INVERSO Sistemas de R con actividad basal constitutiva Log [Fco] M SEGÚN LA NATURALEZA DEL EFECTO LOS FCOS SE CLASIFICAN O DEFINEN COMO: ANTAGONISTAS: No tienen efecto, BLOQUEAN el efecto del ligando endógeno o del fco agonista COMPETITIVOS NO COMPETITIVOS OTROS EFICACIA DE UN AGONISTA Intensidad del efecto fcológico producido por un fco agonista a consecuencia de la formación del complejo [FR] Esto es así en un MODELO OCUPACIONAL: la ocupación del receptor (unión) se corresponde con el efecto (acción) E = k [FR] E Emax B Bmax Emax = Bmax 0,5 0,5 Bioensayos 1 KD = CE50 E = k [FR] [F] Estudios de radioligando 1 En estudios in vivo la CE50 se denomina Dosis eficaz 50 (DE50) PERO! EN LA PRÁCTICA LOS SISTEMAS SON MÁS COMPLEJOS Ajustes empíricos basados en resultados experimentales son necesarios para calcular la CE50 MODELO OPERACIONAL: la ocupación del receptor (unión) NO se corresponde con el efecto (acción) Emax = Bmax B Bmax 1 1 0,5 0,5 CE50 < KD [F] Estudios de radioligando Bioensayos E Emax Pueden existir receptores de reserva EFICACIA INTRÍNSECA DE UN AGONISTA EFICACIA INTRÍNSECA de un agonista (ε): Estímulo que produce un agonista por cada molécula de receptor a la cual se une E= f ([FR] . ε) f: función que depende del sistema biológico EN LA PRÁCTICA, LA “EFICACIA INTRÍNSECA RELATIVA” DE UN AGONISTA (A)” SE CALCULA EN RELACIÓN A LA DE UN A PATRÓN (P) E= f ([FR] . ε) Ámbos son agonistas (EA= EP) y actúan sobre el = sistema biológico (=f) EA = f ([AR]·εA) EP = f ([PR]·εP) EFICACIA INRÍNSECA “RELATIVA” εA/εP = 1 εA/εP < 1 εA/εP > 1 εA/εP = [PR]/[AR] Bioensayos E/Emax P A d εA/εP = 10d Log B/Bmax Estudios de radioligando PERO LO QUE REALMENTE NOS INTERESA ES EL EFECTO FARMACOLÓGICO FINAL Depende de: Características de fco: Afinidad (kd) Eficacia intrínseca (ε) Características del sistema biológico Nº total de receptores en ese sistema ([R]t) Procesos de transducción, amplificación de la respuesta consecuencia de la unión FR en ese sistema (f) [R]t . [P] . ε E=f Kd + [F] Antagonista R FR ACCIÓN ANTAGONISTAS Presentan afinidad por los receptores La unión al receptor no produce efecto E = 0 Dos tipos principales: Competitivos No competitivos ANTAGONISTAS COMPETITIVOS compiten por el mismo sitio de union EFECTO KD A B AR + R NO EFECTO KB BR ANTAGONISTAS COMPETITIVOS EFECTO KD A B AR + R NO INTERFIEREN CON LA GENERACION DEL EFECTO UNA VEZ FORMADO EL COMPLEJO AR ANTAGONISTAS COMPETITIVOS 1. BLOQUEA EL EFECTO DEL AGONISTA Y DEL LIGANDO ENDOGENO 2. DISMINUYE LA CANTIDAD DE RECEPTORES QUE PUEDEN SER OCUPADOS A B LA Kd DEL ANTAGONISTA POR EL SITIO DE UNION O KB, INDICE DE SU CAPACIDAD DE BLOQUEAR EL EFECTO DEL AGONISTA Y DEL LIGANDO ENDOGENO + R NO EFECTO KB BR ANTAGONISTAS COMPETITIVOS 1. EL ANTAGONISTA COMPETITIVO B PUEDE SER DESPLAZADO SI AUMENTAMOS LA CONCENTRACIÓN DEL AGONISTA A B + R NO EFECTO KB BR CUANTIFICACION DE LA ACCION DE ANTAGONISTA COMPETITIVOS [AR] = [AR]max . [A] [A] + KD EFECTO KD A AR + R Efecto [B]=0 Emax Emax/2 CE50 [A] CUANTIFICACION DE LA ACCION DE ANTAGONISTA COMPETITIVOS [AR] = [AR]max . [A] [A] + KD 1 + [B] KB A B AR + R Efecto Emax Emax/2 [B]=0 EFECTO KD [B]’=x [B]’’=y>x NO EFECTO KB BR 1. Alcanzamos el mismo Emax 2. Mas agonista para obtener el mismo Emax 3. Aumentan la CE50 CE50 CE50’ CE50’’ [A] ANTAGONISTAS COMPETITIVOS Comparación entre unión y acción UNION FCO/RECEPTOR ACCION FCO/RECEPTOR AUMENTAN LA KD NO AFECTAN LA Bmax AUMENTAN LA CE50 NO AFECTAN EL Emax Efecto [B] Bmax Emax Bmax/2 [B]=0 [B]’=x [B]’’=y>x Emax/2 KD KD [F] CE50 CE50’ CE50’’ [A] CUANTIFICACION DEL EFECTO DE UN ANTAGONISTA COMPETITIVO CALCULO DE LA KB Efecto Emax [B]=0 [B]’=x Emax/2 CE50 CE50’ RAZÓN DE DOSIS (r): r = CE50’ CE50 = [A] [B] KB +1 Cuando r= 2 la [B] = KB KB es “ [B] que nos obliga a doblar la [A] para que éste ejerza el mismo efecto que ejercería en ausencia de B CUANTIFICACION DEL EFECTO DE UN ANTAGONISTA COMPETITIVO CALCULO DE LA KB r= [B] KB +1 HACIENDO LA TRANSFORMACIÓN LOGARÍTMICA Ecuación de Schild log (r – 1) = log [B] - log KB log (x-1) Pendiente = 1 log KB ↑ Kb: ↓ capacidad de bloquear el efecto del agonista ↓ Kb: ↑ capacidad de bloquear el efecto del agonista log [B] CUANTIFICACION DEL EFECTO DE UN ANTAGONISTA COMPETITIVO CALCULO DE LA POTENCIA DE UN ANTAGONISTA pA2 Ecuación de Schild log (x-1) log (r – 1) = log [B] - log KB Si r = 2 -Log [B] = –Log KB Potencia del antagonista pA2 = -log KB pA2: [B] que incrementa 2 veces la CE50 de un agonista A log KB log [B] A mayor pA2 mayor potencia A menor pA2 menor potencia ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS diferente sitio de unión, no puede ser desplazado por el A AR A + B EFECTO ABR NO EFECTO Canal abierto pero bloqueado BR NO EFECTO Canal cerrado ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS Comparación entre unión y acción UNION FCO/RECEPTOR ACCION FCO/RECEPTOR NO AFECTAN LA CINETICA DE LA UNION NO AFECTAN LA CE50 DISMINUYEN EL Emax [B] Efecto Bmax Emax [B] = 0 Bmax/2 Emax/2 [B] = CI50 [B] > CI50 KD [F] [A] CUANTIFICACION DEL EFECTO DE UN ANTAGONISTA NO COMPETITIVO CI50 Efecto Emax Emax/2 [B] = 0 [B] = CI50 [B] > CI50 [A] CI50: concentración inhibitoria de antagonista [B] que reduce el efecto máximo del agonista [A] a la mitad OTROS TIPOS DE ANTAGONISMO MIXTOS: Combinan varios mecanismos de bloqueo. Actúan como competitivos-reversibles o como no competitivos-irreversibles dependiendo de la dosis. Poco frecuentes en la práctica FUNCIONALES: no interaccionan directamente con el R ni con el A; se oponen a los efectos de los A a través de múltiples mecanismos: ej.: aumentando el metabolismo del A IRREVERSIBLES PSEUDOIRREVERSIBLES Unión reversible pero muy Unión covalente al R, estable al R complejos bloqueando bloqueando por largo tiempo el irreversiblemente efecto del A el efecto del A Se comportan como antagonistas no competitivos Poco frecuentes en terapéutica SEGÚN LA NATURALEZA DEL EFECTO LOS FCOS SE CLASIFICAN O DEFINEN COMO: AGONISTAS PUROS: = efecto que el ligando endógeno PARCIALES: = efecto cualitativo que el ligando endógeno pero cuantitativamente ↓ (actúan de forma intermedia entre un agonista puro y un antagonista) INVERSOS: Efecto contrario al inducido por el ligando endógeno. Disminuyen la actividad constitutiva de receptores). AGONISTAS PARCIALES Cuando se administran solos, tienen actividad fcológica sin alcanzar el Emax de los agonistas puros “Agonista puro"----“Agonista parcial" Efecto A = Agonista puro AP = Agonista parcial A EAmax F=A EAPmax F = AP X [F] AP AGONISTAS PARCIALES Concepto de actividad intrínseca Emax de un agonista parcial en relación al de otro A patrón que debe ser un agonista puro Efecto αA= A = Agonista puro AP = Agonista parcial EA MAX E PMAX F=A si A es agonista puro αA = 1 F = AP 0 ≤ αAP < 1 X [F] LOS AGONISTAS PARCIALES NO SON SIEMPRE MENOS POTENTES QUE LOS PUROS Cuando AP tiene mayor afinidad que A por R Efecto A = Agonista puro AP = Agonista parcial •↓[AP] induce mayores efectos que A F=A F = AP X‹ X Y [F] •A partir de la concentración Y, AP se ve superado por A COMBINACION DE AGONISTAS PARCIALES Y PUROS Las curvas se cruzan en el punto de máxima eficacia del AP. Cuando [A] ‹ al punto de cruce, el efecto = A + AP A mientras haya sufientes R Cuando [A] > al punto de cruce, el efecto de A será inferior a la que correspondería si no estuviera presente el AP * actua como [AP] * * * A +AP * εA = 1 εAP = 0.25 antagonista competitivo A partir de un punto, el exceso de A desplaza a AP y se obtiene la ocupación total de R [A]