Efectos Adversos

1 de julio PARTE II
Dra. Herrera
Ricardo Sancho
Margie Salazar
Efectos Adversos
El cetuximab presenta reacciones en la piel, un poco más exacerbadas con las reacciones que se
presentan debido a la infusión IV del medicamento. El bevacizumab se asocia con la hipertensión,
con sangrados y con eventos trombóticos. Recuerden que este medicamento recién mencionado es
el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular razón por la cual se relaciona con efectos
adversos a nivel vascular. El alentuzumab y el rituximab (que actúan sobre antígenos de células
hematológicas) pueden llegar a causar reacciones hematológicas como neutropenia,
trombocitopenia y anemia. LÓGICAMENTE hay una lista más extensa de posibles efectos adversos,
pero son estos los que más podemos asociar con su mecanismo de acción. Es importante conocer
la incidencia de estos efectos adversos puesto que los anticuerpos monoclonales antineoplásicos
pueden ser utilizados tanto solos como en quimioterapia. Con este conocimiento podemos tener
una idea de cuales medicamentos sería contraproducente utilizar en conjunto, o en conjunto con
alguna predisposición específica del paciente.
Estos medicamentos son recientes, [para ser exactos trastuzumab (1998), cetuximab (2004),
bevacizumab (2004), rituximab (1997)]
Los mencionados son los que la CCSS maneja, no obstante podría darse el caso que lleguen a
comprar alguno que no haya sido mencionada aquí.
[En este momento Cristinita se pone a hablar de una tabla que por alguna extraña razón no está en
las diapositivas que nos dio pero rescato lo que dijo:] Habla que hay más –mAb’s que se utilizan en
cáncer teniendo blancos distintos cada uno. Algunos de ellos están unidos a isótopos radioactivos,
como el topitumab [eso se escucha]. El gemtuzumab está unido a un antineoplásico, a un
antibiótico citotóxico. En este caso tenemos un conjugado que aumenta muchisimo la selectividad
del efecto citotóxico del antibiótico.
A continuación está la terapia hormonal. Toda la terapia hormonal se va más a fondo en [el bello y
ansiado] curso de Farmacología III, pero ahora nos vamos a enfocar en el uso que se les da en
algunos tipos de cáncer. En este caso estamos hablando específicamente de cáncer cuya causa
podría ser un descontrol hormonal. Por ejemplo el cáncer de seno se asocia con un aumento en la
sensibilidad en los receptores de estrógeno que van a causar aumento en la proliferación. El cáncer
de próstata al igual que el de endometrio se han asociado también a descontroles hormonales.
En la terapia hormonal se utilizan glucocorticoides, pero principalmente en cáncer de células
hematológicas (linfomas, leucemias). Las anti-hormonas de crecimiento, progestágenos,
inhibidores de estrógenos ( inhibidores selectivos de recptores de estrógenos y los inhibidores de la
aromatasa), antiandrógenos, agonistas y antagonistas de la hormona liberadora de Gonadotropina
son otros de los tipos de terapias hormonales ante el cáncer.
Glucocorticoides
Se utiliza la prednisona y la dexametasona en carios protocolos de hematología en células
cancerígenas. Ya hemos visto que la dexametasona se puede utilizar de forma complementaria en
el manejo de nauseas, vómitos y para el manejo de reacciones alérgicas de algunos medicamentos.
Por ejemplo el paclitaxel es muy alergogénico por lo que usualmente se administraba en conjunto a
antiH1, antiH2 y dexametasona. Su uso como anticancerígeno está justificado por la disminución de
la mitosis de linfocitos que estos fárcamos causan. Como sabemos los glucocorticoides pueden
tener un efecto de imunosupresión importante. Este grupo de fármacos se utiliza en protocolos de
leucemias agudas en niños y en linfomas en niños y adultos. El protocolo CHOP es un ejemplo:
Primera línea para linfoma no Hodgkin!
Todos estos fármacos se dan en el día 1 y la prednisona se continúa dando hasta el día 5. En la CCSS
se intercambia la doxorubicina por la epirubicina. La doxorubicina no se utiliza en la CCSS pero es la
doxorubicina liposomal [de la que Pedro nos enseñó.] Los protocolos con doxo comúnmente se
cambian a epi lo cual no está mal y además es menos cardiotóxico. El ciclo tiene una duración de 21
días, en el que se vuelve a comenzar. Los ciclos se repiten varias veces, dependiendo de cual sea la
respuesta del paciente y su reacción al protocolo.
Ocreótido (Antihormona de Crecimiento)
Es un análogo de la somatostatina y se utiliza principalmente en tumores endocrinos, gástricos, del
páncreas y del intestino. Se ha visto que en estas células [cancerígenas, tumorales] hay un aumento
de producción de hormonas por lo que utilizar una antihormona de crecimiento tiene sentido.
Hormonas Sexuales
Aquí es importante recordar el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. Del hipotálamo se libera la
hormona liberadora de Gonadotropina, esto estimula la liberación las hormonas Luteinizante y
Folículo Estimulante en la pituitaria [hipófisis, para los que se quedaron en fisiología]. Estas
hormonas llegan a ovario adonde se liberan estrógenos y progestágenos y a testículos adonde se
libera testosterona. Hay que recordar que hay un retrocontrol negativo.
Dentro del mecanismo de síntesis del estradiol hay una enzima importante que es la aromatasa, la
cual convierte testosterona a estradiol. Se menciona puesto que hay medicamentos que la van a
inhibir.
Progestágenos
No se utilizan mucho, aunque sí se utilizaron bastante en cáncer de mama y en cáncer endometrial.
Han sido desplazados recientemente por los inhibidores de Aromatasa y por los moduladores
selectivos de los receptores de estrógeno. Han quedado en 2da o 3ra línea en casos calificados en
los que no hay respuesta a las terapias más utilizadas.
Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE)
En esta categoría encontramos al tamoxifeno, el cual es la primera línea en cáncer de mama en
estadíos tempranos. Se puede utilizar hasta por 5 años, después de esto se prefiere cambiar a un
inhibidor de la aromatasa, principalmente el letrozol. Estos MSRE son antagonistas dichos
receptores en la células cancerígenas, pero es agonista en células no cancerígenas. Se especula
sobre la razón de esta bifuncionalidad y se dice que podría ser que se trata de un agonista parcial
[tiene sentido, es antagonista funcional en células cancerígenas atestadas de estrógenos, mientras
que es agonista en células normales donde casi no hay estrógenos]. Esto es algo bastante ventajoso
puesto que los efectos adversos son pocos en comparación con un antagonista puro de todos los
receptores de estrógenos del cuerpo.
Inhibidores de la aromatasa
Inhiben la enzima responsable de la conversión de testosterona a estrógenos. En este grupo
encontramos al letrozol y al anastrozol que son segundo línea, como ya se había mencionado. Estos
fármacos se utilizan si el tumor de la paciente es positivo respecto a receptores de hormonas.
Existen los casos en los que tumores no tienen dichos receptores sobreexpresados, casos en los
cuales estoa fármacos no sirven y su pronóstico es desfavorable. Si este fuera el caso se utiliza
quimioterapia de primera entrada. Los efectos adversos de estas terapias lógicamente están
asociados a la desregulación hormonal que puede darse (atrofia vaginal, irregularidad mentrual,
sangrados vaginales, incremento de riesgo de cáncer endometrial y eventos tromboembolíticos.
Terapias Hormonales para hombres
Para cáncer de próstata de utilizan antiandrógenos [bloqueadores de los receptores de…], los
cuales si son antagonistas puros que bloquean tanto en tejido cancerígeno como en el tejido
normal. Ejemplos son la flutamida y la bicalutamida. Esta sería la primera línea en cáncer de
próstata. Se utiliza solamente el anti andrógeno y el porcentaje de cura es muy alto, hasta de un
90% en estadíos más tempranos de cáncer de próstata y no es necesario agregar quimioterapia en
los estadios tempranos.
Agon y Antag de hormona de liberadora de Gonadotropina
Tenemos al Leuproreline que es un agonista, porque se utiliza un agonista? Si más bien lo que se
quiere es bloquear o inhibir? Por retrocontrol negativo, lo que pasa es que imaginense los efectos
inciales que puede tener, entonces no es de primera línea, por eso se prefieren los que van a
bloquear los receptores, pero si se utiliza como segunda línea en caso de que no responda a esta
terapia. Los efectos adversos van estar relacionados con la inhibición de los receptores de
andrógenos: ginecomastia, disminución de la libido, aumento de peso, disminución de masa
muscular, perdida de densidad mineral ósea, entre otros. Lo anterior es muy por encima, solo para
que sepan que son y porque se utilizan. El siguiente cuadro resume los usos de la terapia hormonal:
Repasando, la prednisona y la dexametasona se utilizan principalmente en hematología, en
leucemias, en linfomas.
El progestágeno se utiliza en cáncer endometrial y de mama pero ya casi no se utilizan, se utilizan
mas los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno como el tamoxifeno y también los
inhibidores de aromatasa, también en algún momento se utilizo testosterona en la mujer para
manejar el cáncer de mama pero imagínense ustedes los efectos que podría estar ocasionando y en
el hombre estrógenos, fue en los tiempos iniciales de las terapias hormonales que se utilizaba lo
“opuesto” por decirlo así.
En el caso de la próstata la flutamida que es el antagonista de los receptores de andrógenos y la
leuprolina que es un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina.
Ahora vamos a ver unos conceptos relacionados con terapéutica:
Poliquimioterapia: generalmente no se utilizan solos los antineoplásicos, un ejemplo donde si se
utilizan solos es en cáncer de mama metastásicos el paclitaxel solo se ha visto que es efectivo.
Normalmente se combinan para aumentar el efecto antineoplásico, hay efecto sinérgico porque se
inhiben diferentes puntos, para disminuir la toxicidad aunque muchas veces se puede potenciar.
Disminuye toxicidad porque se administran dosis más bajas para obtener efecto citotóxico, pero
por otro lado si ambos tienen efectos adversos en común como por ejemplo que ambos sean
neurotóxicos pues en ese sentido se pueden potenciar, también para disminuir la posibilidad de
resistencia se usan combinados.
Cuando se combinan hay que tomar en cuenta varias cosas como: mecanismos de acción, que no
tengan la misma diana, debe ir a diferentes puntos, por ejemplo utilizar ciclofosfamida con
cisplatino no tiene sentido primero porque ambos son agentes alquilantes y se podría potenciar en
ese sentido. También se debe tomar en cuenta la cinética del tumor y las fases del crecimiento
donde actúan, si es de crecimiento rápido o lento, eso se vio en la primera clase, tomar en cuenta
la resistencia y también la frecuencia y tiempo de administración, muchas veces se da uno primero
y después el otro, también es importante el tipo de administración, algunos son en bolo otros son
en infusión de 24 horas.
A pesar de que hay que tomar en cuenta todo lo anterior ya existen protocolos, entonces tampoco
es como que hay que ponerse a inventar mucho, los protocolos para ser utilizados ya han pasado
por estudios que demuestran efectividad y han mostrado aumento de superviviencia o calidad de
vida, no es solo importante disminuir el tamaño de un tumor si no también la calidad de vida del
paciente.
Ya vimos varios ejemplos, se aplican en ciclos de tratamiento que pueden ser de meses o algunos
hasta por 3 años y la mayoría de las dosis va en mg/m2 solamente el trastuzumab se utiliza en
mg/Kg y el carboplatino se utiliza por área bajo la curva y la ecuación que se utiliza para calcular la
dosis ya la verán cuando lleguen a hospital, es nada más para que sepan.
Este cuadro corresponde a un ejemplo de un protocolo de leucemia linfoblastica aguda, solo lo
puse para que lo vean no es necesario memorizar nada, es un solo protocolo que se llama Berlín
Modificado:
Como pueden ver normalmente los protocolos que se utilizan en hematología son muy agresivos,
normalmente se debe hospitalizar el paciente para administrarlos, a diferencia de tumores sólidos
que puede ser que se lo lleven a la casa o solo vayan un día a recibir el tratamiento y luego se van.
Como pueden ver son complicados y agresivos, este está dividido en fases y cada fase puede tener
varios ciclos, por ejemplo la fase de mantenimiento se puede prolongar hasta por 3 años.
Como pueden ver no se utilizan tanto agentes alquilantes, lo que se utiliza mas con
antimetabolitos, epirubicina y la vincristina que ya habíamos visto que se utiliza principalmente en
hematología, también vean que se utiliza la intratecal que es el metotrexato, ARA-C (citarabina) y
dexa.
Observen también que ya en mantenimiento se introduce la leucovorina, porque creen que sea?
Por el metotrexato porque esas dosis son muy altas y entonces se usa como terapia de rescate. Eso
era solo para que se dieran una idea, ahora adicional a estos medicamentos, que creen uds que
también deba adicionarse o tomarse en cuenta, que administrar o controlar? Primero la
mielosupresion, entonces siempre hay controles para ver si hay neutropenia y si ocurre se
suspende y hasta que se regulen los niveles de neutrofilos se vuelve a iniciar; nauseas también es
importante entonces generalmente van de una vez con ganisetron (una vez más creo que eso dijo).
Adicional a todo eso aumenta el riesgo de infección entonces algunas veces hay que dar antibiótico
de manera profiláctica, son polimedicados y tienen un control muy estricto.
Estos son ejemplos de otros protocolos:
Linfoma Hodgkin
Linfoma no Hodgkin