EMULSIONES FARMACÉUTICAS

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA
DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
EMULSIONES
FARMACÉUTICAS
Prof. Abraham Faustino Vega
Prof. Jorge E. Miranda Calderón
Semestre 2009-1
EMULSIÓN
z
Fisicoquímicamente,
una emulsión es un
sistema de al menos
dos fases, en el cual
un líquido se dispersa
en otro líquido en
forma de glóbulos o
gotas pequeñas.
Las emulsiones son sistemas
termodinámicamente inestables.
La inestabilidad se debe al
aumento del área (∆A) durante la
emulsificación, que produce un
incremento de la entalpía libre de
Gibbs (∆G).
∆G = γ × ∆A
γ es la tensión interfacial.
PRINCIPALES COMPONENTES DE LAS EMULSIONES
•Medio dispersante (fase continua).
Fase dispersa
(discontinua)
•Glóbulos dispersos (fase discontinua).
•Emulsificante.
Fase dispersante
(continua)
1
EMULSIFICANTES
z
Partículas sólidas finamente divididas
insolubles en la fase dispersa y el medio
dispersante, pero con una cierta afinidad por
éstas.
z
Sustancias anfifílicas con una cierta afinidad
con la fase dispersa y el medio dispersante y
que son solubles en, por lo menos, una de
las fases (tensoactivos).
TENSOACTIVOS
PARTÍCULAS SÓLIDAS FINAMENTE DIVIDIDAS
TENSIÓN SUPERFICIAL
Aniónico
Catiónico
Anfotérico
No iónico
DISMINUCIÓN DE LA TENSIÓN SUPERFICIAL
“SURFACTANTE”
Mala traducción de la palabra inglesa
surfactant, que es una contracción de la
expresión Surface Active Agent (agente
de actividad superficial).
El vocablo surfactant fue acuñado por la
empresa GAF Corporation, de los Estados
Unidos, como una marca registrada y,
poco después (en 1950), la palabra fue de
dominio público.
2
BALANCE HIDROFÍLICO-LIPOFÍLICO (HLB)
EMULSIONES ESTABILIZADAS POR TENSOACTIVOS
Es un concepto ideado por Griffin (1949). En una
emulsión, el valor del HLB del emulsificante intenta
estimar la atracción simultánea que experimenta
por las fases acuosa y oleosa.
BALANCE HIDROFÍLICO-LIPOFÍLICO
(HLB)
HLB
ASPECTO DE LA
DISPERSIÓN ACUOSA
EJEMPLO
1-4
No se dispersa en agua.
Colesterol (HLB = 2,7)
3-6
Poco dispersable.
Span 80 (HLB = 4,3)
Dispersión lechosa después Span 40 (HLB = 6,7)
6-8
de una agitación vigorosa.
8-10 Dispersión lechosa estable. Span 20 (HLB = 8,6)
Dispersión translúcida a
transparente.
>13 Dispersión transparente.
10-13
HLB bajo
HLB ≈ 10
Monoestearato de PEG
400 (HLB = 11,6)
Lauril sulfato de sodio
(HLB = 40)
HLB alto
CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB, SEGÚN GRIFFIN
CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB
POR EL MÉTODO DE DAVIES
HLB = 7 + ∑ números de grupo
Alcoholes de cadena larga polioxietilenados y sus ésteres
HLB =
% en masa de unidades de óxido de etileno
5
Ésteres en general
 S
HLB = 20 × 1- 
 A
S = número de saponificación del éster.
A = número de acidez del ácido del cual deriva el éster.
3
MÉTODO DE DAVIES
MÉTODO DE LITTLE (1978)
(PARA TENSOACTIVOS ANIÓNICOS Y
NO IÓNICOS)
HLB =
Cloruro de cetil-trimetilamonio
CH3 = 4 x (-0,475)= -1,9
CH2 = 11 x (-0,475) = -5,2
Amonio cuaternario = 22,0
54 × (δ − 8,2)
(δ − 6,0)
δ = parámetro de solubilidad
HLB = 7 + 22,0 – 1,9 – 5,2 = 21,9
CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB DE
MEZCLAS DE TENSOACTIVOS, SEGÚN
GRIFFIN (1949)
HLB
USOS
HLB = HLBA × f A + HLB × f B
4-6
Emulsificante (agua en aceite).
Por ejemplo, el valor del HLB de una mezcla de 30 %
m/m de Tween 80 (HLB = 15,0) y 70 % m/m de Span
80 (HLB = 4,3) es igual a, según Griffin:
7-9
Humectante.
8-18
Emulsificante (aceite en agua).
HLB = 0,30 ×15, 0 + 0, 70 × 4,3
13-15
Detergente.
15-18
Solubilizante.
HLB = 4,5 + 3, 0 = 7,5
EMULSIÓN DEL TIPO ACEITE EN AGUA
TIPO DE EMULSIONES
•Aceite en agua.
•Agua en aceite.
•No acuosas.
•Múltiples.
4
EMULSIÓN DEL TIPO AGUA EN ACEITE
DETERMINACIÓN EXPERIMENTAL DEL TIPO DE EMULSIÓN
•Conductividad eléctrica: Las emulsiones o/w son
mejores conductoras que las w/o.
•Dilución: Una emulsión es soluble en su fase
externa.
•Método de los colorantes: Se utilizan colorantes
hidrosolubles y liposolubles. La uniformidad del color
adquirido por la emulsión indica si es o/w ó w/o.
•Método de la gota: Sobre sendas porciones de
emulsión se agrega una gota de vaselina líquida y
una de agua. Se observa la velocidad con que se
extiende en la superficie de la emulsión.
EMULSIÓN NO ACUOSA
EFECTO DE LA RELACIÓN EN VOLUMEN DE LAS
FASES SOBRE EL TIPO DE EMULSIÓN
DETERMINACIÓN EXPERIMENTAL DEL TIPO DE EMULSIÓN
z
z
z
Aplicación sobre la piel: Las emulsiones o/w
en general penetran más rápidamente en
la piel.
Papel de filtro con CoCl2: En contacto con
emulsiones o/w vira rápidamente al
rosado.
Observación microscópica: Se disuelve un
colorante en una de las fases, durante la
preparación de la emulsión, y se observa
al microscopio.
EMULSIÓN MÚLTIPLE AGUA EN ACEITE EN (W/O/W)
Aceite
ag
Agua
Agua
5
EMULSIÓN MÚLTIPLE ACEITE EN AGUA EN ACEITE (O/W/O)
TEORÍA DE LA CUÑA
ORIENTADA (HARKINS, DAVIES
Y CLARK, 1917)
ag
Agua
Aceite
Emulsión o/w estabilizada
por un jabón monovalente
Aceite
Emulsión w/o estabilizada
por un jabón divalente
COMPONENTES DE UNA EMULSIÓN
MEDICINAL O COSMÉTICA (1)
TAMAÑO DE LOS
GLÓBULOS
> 1 µm
0,1 µm a 1 µm
0,05 a 0,1 µm
< 0,05 µm
ASPECTO
Emulsión blanca
lechosa
Emulsión blanca
azulada
Emulsión gris
semitransparent
e
Emulsión
Transparente
COMPONENTES DE UNA EMULSIÓN
MEDICINAL O COSMÉTICA (2)
•Agua destilada o desmineralizada.
•Oclusivos: Vaselina líquida, vaselina sólida, aceites
vegetales.
•Emolientes: Lanolina, miristato de isopropilo, palmitato de
cetilo (esperma de ballena).
•Opacificantes: Alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo.
•Emulsificantes: Ácido esteárico y trietanolamina, lauril
sulfato de sodio, cera de abejas y bórax, cetrimida,
alcoholes polioxietilenados, ésteres del sorbitán y del
sorbitán polioxietilenado, ceras autoemulsionables aniónica,
catiónica y no iónica, monoestearato de glicerilo.
COMPONENTES DE UNA EMULSIÓN
MEDICINAL O COSMÉTICA (3)
•Humectantes: Glicerina, propilenglicol, sorbitol.
•Conservadores antimicrobianos: Parabenos, ácidos
benzoico, sórbico, propiónico y salicílico.
•Conservadores antioxidantes: BHT, ácido ascórbico,
tocoferol, bisulfito de sodio, palmitato de ascorbilo.
•Blanqueadores de la piel: Hidroquinona.
•Pantallas solares: Derivados de la benzofenona.
•Principios activos.
•Espesantes: Carbómeros, hidroxietil celulosa.
•Potenciadores de la penetración dérmica: Miristato de
isopropilo.
•Disolventes: Propilenglicol.
6
CERAS AUTOEMULSIONABLES
HLB REQUERIDO
•Cera aniónica:
Alcohol cetoestearílico
Laurilsulfato de sodio
90 %
10 %
•Cera no iónica (BP):
Alcohol cetoestearílico
Cetomacrogol 1000
80 %
20 %
•Cera catiónica:
Alcohol cetoestearílico
Cloruro de cetiltrimetilamonio
75 %
25 %
CÁLCULO DEL HLB REQUERIDO, SEGÚN GRIFFIN,
PARA LA FASE OLEOSA DE UNA EMULSIÓN O/W
COMPONENTE
ACEITE
Vaselina
líquida
Lanolina
anhidra
Aceite de
ricino
Alcohol
cetílico
HLBreq O/W
HLBreq W/O
10-11
4
12
8
14
15
COMPOSICIÓN DE LA MEZCLA EMULSIFICANTE
% EN LA EMULSIÓN
% EN LA FASE
OLEOSA
Vaselina líquida
10,0
68,97
Lanolina anhidra
1,5
10,34
Alcohol cetílico
3,0
20,69
Emulsionante
4,5
Glicerina
5,0
T = 67,6 %
Agua
76,0
S= 100 - T = 32,4 %
HLBreq =
Tween 60
Span 60
11,6 =
HLB = 14,9
HLB = 4,7
14,9 × T + 4,7 × (100 − T )
100
68,97 × 10,5 + 10,34 × 12 + 20,69 × 15
= 11,6
100
COMPOSICIÓN FINAL DE LA EMULSIÓN
COMPONENTE
% EN LA EMULSIÓN
Vaselina líquida
10,0
Lanolina anhidra
1,5
Alcohol cetílico
3,0
Span 60
4,5 x 0,324 = 1,5
Tween 60
4,5 x 0,676 = 3,0
Glicerina
5,0
Agua
76,0
INESTABILIDAD DE LAS EMULSIONES
Reversible
Cremado: La fase dispersa se concentra en la
parte superior.
Sedimentación: La fase dispersa se concentra en
la parte inferior.
Floculación: Se forman agregados de glóbulos
que no se fusionan entre sí.
Irreversible
Coalescencia: Los glóbulos se fusionan entre sí.
Inversión de fases: La fase continua pasa a
discontinua y viceversa.
7
CREMADO Y SEDIMENTACIÓN
v=
2g ⋅ r 2 (δ glóbulos − δ fase continua )
9η
Si δglóbulos > δfase continua
Si δglóbulos < δfase continua
V>0 (sedimentación)
V<0 (cremado)
Las velocidad de cremado o de sedimentación disminuye
aumentando la viscosidad de la fase continua y reduciendo
el tamaño de los glóbulos.
COALESCENCIA
FLOCULACIÓN
La velocidad de floculación disminuye al reducir la
concentración de la fase dispersa y, en menor
proporción, al disminuir la temperatura, ya que la
energía cinética de los glóbulos se incrementa al
aumentar la temperatura.
La floculación es menor cuando se emplean
emulsionantes iónicos debido a la repulsión
eléctrica.
INVERSIÓN DE FASES
La velocidad de coalescencia depende de:
La inversión de fases en una emulsión depende de:
•La velocidad de floculación previa a la fusión de los
glóbulos (por lo tanto, de la concentración de la fase
dispersa).
•Las propiedades de la interfase (cargas eléctricas,
características líquido cristalinas).
•HLB del emulsionante, composición química y
concentración.
•Proporción en volumen de la fase dispersa.
•Agregado de ácidos o bases.
•Agregado de cationes.
•Temperatura.
•HLB del emulsificante.
INFLUENCIA DE LA PROPORCIÓN EN VOLUMEN DE
LA FASE DISPERSA
INFLUENCIA DEL AGREGADO DE ÁCIDOS
O BASES
En algunas emulsiones se produce inversión cuando la fase
dispersa supera cierta concentración.
Una emulsión del tipo o/w, estabilizada con estearato de
trietanolamonio (HLB= 20) y un emulsificante de bajo HLB,
puede invertirse por la adición de un ácido.
En una emulsión hipotética,
formada por gotas del mismo
tamaño e indeformables, la
inversión de fases se produciría
cuando la concentración de la fase
dispersa es superior al 74,048 %,
que corresponde al volumen
ocupado por esferas rígidas en un
acomodamiento compacto.
C17H35COO(CH2OHCH2)3NH + HCl
estearato de trietanolamonio
C17H35COOH + (CH2OHCH2)3NHCl
ácido esteárico cloruro de trietanolamonio
8
K+
K+
aceite
K+
K+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
2+
agua Ca
O
H
H
H
O
H
K+ K+ K+
2 C17H35COOK + Ca2+
C16H33-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH
O
K+
H
Ca2+
Ca2+ Ca2+
H
K+
K+
K+
Ca2+
K+
O
K+
K+
H
K+
H
K+ K+
H
K+
En los emulsificantes polioxietilenados, el valor del HLB
disminuye al aumentar la temperatura debido a la rotura de
uniones puente hidrógeno. Por lo tanto, elevando la
temperatura se puede producir la inversión de una emulsión
o/w a w/o.
H
Una emulsión del tipo o/w, estabilizada con un jabón de un
metal monovalente, puede invertirse en presencia de un
catión polivalente.
INFLUENCIA DE LA TEMPERATURA
O
INFLUENCIA DEL AGREGADO DE
CATIONES
(C17H35COO)2Ca + 2K+
INFLUENCIA DEL HLB DEL
EMULSIFICANTE
Se puede producir inversión de fases en:
•Emulsiones del tipo o/w estabilizadas con un emulsificante
de HLB menor que el requerido.
•Emulsiones del tipo w/o estabilizadas con un emulsificante
de HLB mayor que el requerido.
ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE
EMULSIONES
•Almacenamiento a 40 ºC: Acelera los procesos de
cremado o sedimentación (disminuye la viscosidad), de
floculación y coalescencia (aumenta la agitación térmica) y
disminuye el HLB de emulsificantes polioxietilenados.
•Ciclos frío-calor (40 ºC - 4 ºC): Simula cambios extremos
de temperaturas.
•Centrifugación: Aumenta las velocidades de cremado,
sedimentación, floculación y cremado.
ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE
EMULSIONES
FORMA DE LOS GLÓBULOS
Se evalúa:
•Cremado y sedimentación.
•Floculación.
•Coalescencia.
•Inversión de fases.
•Forma de los glóbulos.
•Distribución del tamaño de los glóbulos.
•pH.
Emulsión inestable.
9
DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO DE LOS
GLÓBULOS
PREPARACIÓN DE EMULSIONES (1)
Fase oleosa
A partir de microfotografías.
Fase acuosa + emulsificante
La fase oleosa se agrega a la fase acuosa, en la cual se
disolvió el emulsificante. Se produce una emulsión o/w; si se
desea una emulsión w/o se continúa la adición de la fase
oleosa hasta que se produzca la inversión.
Medición directa
por observación
con microscopio.
Métodos instrumentales.
PREPARACIÓN DE EMULSIONES (2)
PREPARACIÓN DE EMULSIONES (3)
Fase acuosa
Fase oleosa + emulsificante
Fase acuosa
Fase oleosa + emulsificante
La fase oleosa, en la cual se disolvió el emulsificante, se
agrega sobre la acuosa. Se forma una emulsión o/w.
Se agrega la fase acuosa sobre la oleosa, en la cual se
disolvió el emulsificante. Se forma una emulsión w/o. Un
agregado posterior de la fase acuosa produce una inversión
de fases, con formación de una emulsión o/w.
PREPARACIÓN DE EMULSIONES (4)
TIPOS
Fase acuosa + base
Fase oleosa
+ ácido graso
Fase acuosa + base
Método del jabón naciente: Se disuelve el ácido graso (por
ejemplo, esteárico) en la fase oleosa y se mezcla con la fase
acuosa en la que se disolvió una base (como la
trietanolamina).
Vía de administración
z Inyectables
z Tópicas
z Orales
Naturaleza
o/w
z w/o
z w/o/w
z
El tipo de emulsión (w/o, o/w) es dictada
por el tensoactivo, éste debe de ser soluble
en la fase continua.
10
Razones
z Baja
solubilidad
z Mejorar características organolépticas
z Brindar mayor estabilidad
z Modificar la biodisponibilidad
DESVENTAJAS
z Variabilidad de dosis
z Posible contaminación
z Separación de fases
Características de las Emulsiones
1. Las partículas dispersas deben de ser de un
tamaño tal que no se provoque coalescencia
de manera rápida.
2. En el caso de sedimentación no deben
coalescer para que sea fácilmente
redispersable (mínimo esfuerzo)
3. Fácil de verter
4. Sabor agradable
5. Resistente al ataque microbiano
Formulación General
z
z
z
z
z
z
z
z
API
Emulsificantes
Humectantes
Viscosantes
Fase oleosa
Antioxidantes
Conservadores
Otros
Tensoactivo
HLB
• A. Oleico
• Monogliceridos acetilados
• Sorbitan trioleato
• Glicerol dioleato
• Sorbitan tristearato
• Propilenglycol monostearato
• Glicerol Monoleato
• Sorbitan monooleato
• Sorbitan monostearato
• Calcium stearoxyl-2-lactilato
• Glicerol monolaurato
• Sorbitan monopalmitato
• Lecitina de soya
• Sorbitan monolaurato
• Polioxietileno (20) sorbitan tristearato
• Polioxietileno (20) sorbitan trioleato
• Polioxietileno (20) sorbitan monostearato
• Sacarosa monolaurato
• Polioxietileno (20) sorbitan monooleato
• Polioxietileno (20) sorbitan monopalmitato
1.0
1.5
1.8
1.8
2.1
3.4
3.4
4.3
4.7
5.1
5.2
6.7
8.0
8.6
10.5
11.0
14.9
15.0
15.0
15.6
HLBr
EJEMPLO
Ingrediente
HLBr necesario por un
aceite para formar una
emulsión o/w u w/o
Cálculo de HLBr
HLBr = HLBx + HLBy
Cantidad
Cera de abeja
Alcohol cetilico
parafina
Lanolina
conservador
Ts
Color
Agua
15g
5g
20g
10g
0.2g
2g
c.s
100g
HLBR (o/w)
9
15
10
12
Tween 80 = 15
Span80 = 4.3
11
Factores a considerar
z Tamaño
de partícula
z Viscosidad
z Agentes
Emulsificantes
de sedimentación
z Velocidad
ν
velocidad final (cm/s)
r
radio de las partículas (cm)
ρ1 y ρ2 densidad de la fase dispersa y del
medio dispersante
g
aceleración de la gravedad (980.7
cm/s2)
η
viscosidad del medio dispersante
(g/cm/s)
“Una emulsión físicamente estable es la
que se puede dispersar de manera
uniforme con agitación moderada, sin
haber cambios en el tamaño de
partícula, o las propiedades
farmacológicas del activo.
12