Fármacos Tranquilizantes
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1 Índice I II Farmacología II Farmacología del sistema nervioso vegetativo 1. Generalidades del sistema nervioso vegetativo 2. Transmisión colinérgica 3. Transmisión adrenérgica 4. Farmacología de la transmisión ganglionar y bloqueantes de la placa motora Farmacología del sistema nervioso central 1. Generalidades del sistema nervioso central 2. Analgésicos 3. Fármacos tranquilizantes 4. Fármacos antiepilépticos 5. Anestésicos III Farmacología del Sistema Inmune 1. Histamina y antihistamínicos 2. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) 3. Antiinflamatorios esteroideos – glucocorticoides 4. Inmunomodulación IV Farmacología del medio interno 1. Fármacos hemostáticos, anticoagulantes y fibrinolíticos 2. Diuréticos V Farmacología del aparato digestivo 1. Farmacología del aparato digestivo VI Farmacología cardiovascular 1. Fármacos cardiotónicos y vasodilatadores 2. Fármacos antiarrítmicos VII Farmacología del aparato respiratorio 1. Farmacología del aparato respiratorio VIII Quimioterapia de enfermedades microbianas, micóticas, víricas y parasitarias 1. Principios generales de la terapéutica de enfermedades infecciosas 2. Sulfamidas y su asociación con timetoprim, quinolonas y antisépticos urinarios 3. Antibióticos beta-lactámicos 4. Tetraciclinas y cloramfenicol 5. Antibióticos aminoglucósidos 6. Marcólidos, lincosaminas y polipeptídicos 7. Antimicóticos y antivíricos 8. Antiprotozoarios 9. Antihelmínticos 10. Ectoparásitos IX Quimioterapia de enfermedades neoplásicas 1. Antineoplásicos X Farmacología endocrinológica 1. Aspectos generales de la farmacología endocrinológica 2. Hormonas tiroideas 3. Farmacología de las hormonas pancreáticas: insulina y glucagón I Farmacología del sistema nervioso vegetativo Generalidades 2 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Generalidades El sistema nervioso, en general, se divide en dos: el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico, que a su vez se divide en sistema nervioso somático y autónomo o vegetativo (simpático y parasimpático). Además, podemos distinguir el sistema nervioso entérico, que funciona como un “cerebro” aparte, ya que su funcionamiento es independiente (pero ligado al SNA) y sus características fisiológicas e histológicas son muy diferentes que los demás sistemas nerviosos del organismo. El núcleo principal del sistema nervioso vegetativo es el hipotálamo; de él salen las fibras eferentes parasimpáticas (azul) y simpáticas (rojo), y a él llegan las fibras aferentes, que conducen información simpática y parasimpática a la vez. Las fibras eferentes son más interesantes como diana farmacológico, ya que son más selectivas que las fibras aferentes, al ser específicas de un sistema u otro. Tanto el sistema parasimpático como el simpático tienen ganglios, que son el lugar de sinapsis entre la fibra preganglionar y la fibra postganglionar; la diferencia entre ambos sistemas es en la localización del ganglio, y la longitud de las fibras pre- y postganglionares. El sistema parasimpático y el sistema simpático también difieren en los neurotransmisores utilizados a nivel de la fibra postganglionar; el neurotransmisor ganglionar es la acetilcolina en ambos tipos de ganglios, al igual que el receptor nicotínico. Simpático Parasimpático Somático Fibra preganglionar Larga Corta Fibra postganglionar Corta Larga Fibras motoras – sin ganglio Próximo al órgano diana Próximo a la médula espinal Acetilcolina Noradrenalina Acetilcolina Muscarínicos αyβ Muscarínicos Localización del ganglio Neurotransmisor Receptores Hay dos excepciones a nivel del sistema simpático: En las glándulas adrenales no hay fibra postganglionar que inerva la glándula (inervada directamente por la fibra preganglionar). En glándulas sudoríparas las fibras simpáticas contienen el neurotransmisor acetilcolina con receptor muscarínico en vez de noradrenalina. 3 Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Generalidades Farmacología II En el sistema nervioso somático las fibras salen directamente de la médula espinal dirigiéndose a la unión neuromuscular; su neurotransmisor es la acetilcolina y los receptores son muscarínicos. El sistema simpático es el responsable de activar el estado de alerta, mientras que el sistema parasimpático se encarga de desactivar la alarma; ambos sistemas no se oponen, sino que se complementan. El sistema simpático se distribuye ampliamente, y por tanto su respuesta es amplia; el sistema parasimpático se distribuye de forma limitada (mediante fibras largas), y por tanto su respuesta es más limitada y específica. El sistema simpático predomina sobre el control del latido cardiaco y el metabolismo de la glucosa, mientras que el sistema parasimpático controla sobretodo las secreciones. Sinapsis nerviosa 4 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Generalidades Los dianas farmacológicos son las terminaciones nerviosas, donde se libera el neurotransmisor que es responsable de la sinapsis nervio-nervio o nervioórgano. El neurotransmisor está empaquetado en vesículas (si se encuentra en citoplasma se degrada). Tras un estímulo que provoca la despolarización de la membrana, se produce una entrada de calcio que induce la fusión de vesículas con la membrana y la liberación del neurotransmisor. El neurotransmisor induce la respuesta sobre los receptores post- y presinápticos (autoreceptor – modula la secreción del propio neurotransmisor). Para finalizar la acción del neurotransmisor, éste se recapta en la terminal o bien se degrada enzimáticamente. Los principales lugares de interacción farmacéutica a nivel sináptico son: Receptores. Muy importantes (casi e 50% de los fármacos) Síntesis. Poco frecuente. Sistema de recaptación Degradación Moduladores. A veces se pueden manipular. Los fármacos que intervienen a nivel sináptico imitan los agonistas o bien reducen la acción de los antagonistas, así incrementando la acción de los neurotransmisores endógenos. Cotransmisión En terminales nerviosas noradrenérgicas se descubrieron autoreceptores presinápticos de noradrenalina – hay terminales que liberan noradrenalina y ATP (cotransmisor) a la vez, y en estas sinapsis hay receptores que modulan e efecto de a noradrenalina. La función de los cotransmisores es modular la acción del neurotransmisor de la terminal; la respuesta del neurotransmisor se ve modulada por otros neuromoduladores como otros neurotransmisores, óxido nítrico etc., y la respuesta que se observa no es debida únicamente a la presencia del neurotransmisor, sino de otras sustancias que la modulan. Transmisión Colinérgica En el sistema parasimpático el neurotransmisor es la acetilcolina, y los receptores son muscarínicos. El enlace éster es el punto débil de la molécula, donde ataca la enzima acetilcolinesterasa; el producto de la lisis es el ácido acético y la colina, que es recaptada por a terminal nerviosa. La colina tiene un amonio cuaternario, y por tanto no puede atravesar la barrera hematoencefálica (amonios cuaternarios no la pueden atravesar). La administración de acetilcolina a un gato, reduce la presión arterial; esta reacción es dosis dependiente, ya que la administración de una dosis mayor tiene respuesta más marcada. La administración de bloqueante de receptores muscarínicos (antagonista de la acetilcolina) impide el efecto de la acetilcolina, y su administración no provoca reducción de la presión arterial. Cuando se ad- 5 Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Transmisión Colinérgica Farmacología II ministra una dosis mayor de acetilcolina, se observa incremento de la presión arterial, ya que la acetilcolina llega a estimular los ganglios simpáticos. Hay 5 subtipos de receptores muscarínicos acoplados a proteína G (receptores metabotrópicos). La mayoría de autoreceptores son los receptores M2 y tienen función de feedback negativo. La acetilcolina se degrada por la acetilcolinesterasa la colina se recapta y vuelve a ser utilizada para la síntesis de acetilcolina. La acetilcolinesterasa es el punto importante en la finalización de la respuesta (degradación y luego recaptación). La interacción entre acetilcolina y receptores muscarínicos es idéntica a la reacción entre acetilcolina y acetilcolinesterasa (ambos tienen dos loci, un locus esterásico y un locus aniónico); la estructura es igual, pero la función depende de la proteína. 6 Farmacología II M2 Miocardio M4 Glándulas secretoras, músculo liso ?? M1 Glándulas secretoras M3 Glándulas secretoras, músculo liso Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Transmisión Colinérgica Inhibición de la adenilato ciclasa activación de canales de potasio bloqueo de canales de calcio Efecto inotrópico negativo Estimulación de la fosfolipasa C (IP3 y DAG) Estimulación de la secreción, contracción del músculo liso Inhibición de la secreción Efectos de la estimulación parasimpática Sistema cardiovascular. Bradicardia, disminución en la conducción atrioventricular, efecto inotrópico negativo, reducción en la presión arterial, vasodilatación. Ojo. contracción de la pupila (miosis) y del músculo ciliar – adaptación a la visión cercana. Secreciones. Incremento general de las secreciones. Sistema gastrointestinal. Incremento del tono muscular, relajación de esfínteres y aumento en la secreción. Bronquios. Contracción del músculo bronquial, incremento de la secreción. Vejiga. Contracción del músculo detrusor, relajación del esfínter. Reproductor. Erección. Agonistas muscarínicos Fármaco Estructura química Especificidad de receptor Hidrólisis por AchE Uso terapéutico No se utiliza como fármaco – poco específico y se degrada rápidamente Muscarínico Nicotínico Acetilcolina +++ +++ +++ Muscarina +++ — — Betanecol +++ — — Carbacol +++ +++ — Pilocarpina +++ — — Hipotonía gastrointestinal y de la vejiga Glaucoma 7 Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Transmisión Colinérgica Farmacología II De todos los agonistas de la acetilcolina, el único que atraviesa la barrera hematoencefálica es la pilocarpina (todos los demás presentan amonio cuaternario). La muscarina y la pilocarpina son alcaloides – bases nitrogenadas de origen vegetal con actividad biológica. El carbacol y el betanecol son ésteres de colina producidos por síntesis. Efectos de los agonistas muscarínicos Los agonistas muscarínicos son pocos selectivos dentro de los receptores muscarínicos (afectan todos los subtipos). Bradicardia, vasodilatación, descenso de la presión arterial Contracción de musculatura lisa (vejiga, digestivo, bronquios) Incremento de la secreción Contracción pupilar y del músculo ciliar, descenso de la presión intraocular (drenaje del líquido intraocular) – tratamiento de glaucoma SNC – el estímulo muscarínico está implicados con procesos de aprendizaje y memoria (los favorecen). Importantes en enfermedades como Parkinson y Alzhemier, que se caracterizan por déficit en el sistema colinérgico central. Los agonistas muscarínicos se utilizan poco como fármacos, al ser poco sensibles. Se administran para tratar atonía de la vejiga y estimular peristaltismo gastrointestinal; la pilocarpina se utiliza para tratar glaucoma por vía tópica (penetra fácilmente el lugar de acción, ya que tiene amonio terciario y no cuaternario). Los efectos muscarínicos derivan de la estimulación parasimpática (sobretodo incremento de la secreción) y por tanto puede tener importancia en función de las circunstancias (por ejemplo, provocar disnea en un animal con problemas respiratorios, al incrementar la secreción a nivel del aparato respiratorio). Antagonistas muscarínicos Los antagonistas muscarínicos actúan de forma competitiva y reversible. Entre los antagonistas muscarínicos incluimos la atropina, la escopolamina (hioscina) y la pirencepina (M1). Efectos de los antagonistas muscarínicos Bradicardia (dosis baja) o taquicardia (dosis elevada); no modifica la presión arterial Relajación de la musculatura lisa Inhibición de las secreciones Dilatación pupilar y parálisis de la acomodación SNC – efectos muy variados: excitación, depresión. Afecta la memoria. Se utilizan como antiparkinsonianos. 8 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Transmisión Colinérgica Los antagonistas muscarínicos se utilizan para reducir la secreción y reducir el tono de la musculatura lisa (tratamiento prequirúrgico) y como tratamiento antiemético. La pirencepina (M1) se utilizaba para el tratamiento contra ulceras gástricas, ya que inhibe la secreción gástrica de ácido. En casos de intoxicación por atropina, el mejor tratamiento es la administración de inhibidores de la acetilcolinesterasa, que incrementan la concentración de acetilcolina en la sinapsis desplazando el antagonista muscarínico. Inhibidores de la acetilcolinesterasa La acetilcolinesterasa es una enzima hidrolítica soluble en la sinapsis o fijada a la membrana de las terminaciones nerviosas. La enzima se encuentra en terminaciones colinérgicas, pero otras esterasas también pueden degradar la acetilcolina (no tan eficazmente ni rápidamente) – por eso la acetilcolina no puede servir como fármaco. La acetilcolinesterasa la enzima más rápida del cuerpo – hidroliza 10,000 moléculas por segundo; por tanto, se inhibe muy bien y es una diana farmacológica importante. La enzima presenta dos loci: un locus aniónico y un locus esterásico. El incremento de la cantidad de acetilcolina en la sinapsis provoca estimulación parasimpática, y por tanto se observarán los efectos parasimpáticos. Fármaco Edrofonio Estructura Duración de acción Notas Corta Sirve para la diagnosis de miastenia gravis. Duración de acción demasiado corta para uso terapéutico Neostigmina Mediana Utilizado por vía intravenosa para revertir bloqueo neuromuscular competitivo; utilizado por vía oral para tratamiento de miastenia gravis Fisostigmina Mediana Utilizado por vía topica como tratamiento de glaucoma Paratión Larga Convertido en metabolito activo al reemplazar el azufre por oxígeno; utilizado como insecticida; provoca intoxicaciones Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se dividen en diferentes grupos en función de la duración de su acción (reversible o irreversible). Los organofosforados, como el paratión, provocan desactivación irreversible de la enzima, ya que se fijan a ella de forma irreversible; la actividad enzimática vuelve a la normalidad sólo una vez se sintetiza la enzima de nuevo. La fisostigmina y el paratión penetran la barrera hematoencefálica, mientras que el edrofonio y la neostigmina no la atraviesan; los inhibidores del acetilcolinesterasa son compuestos muy liposolubles. 9 Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Transmisión Colinérgica Farmacología II Los fármacos utilizados son los inhibidores de acción intermedia – la neostigmina (acción periférica) y la fisostigmina (acción periférica y central). La neostigmina, además de inhibir la acetilcolinesterasa a nivel central interacciona con receptores nicotínicos (agonista nicotínico). Ambos fármacos se absorben bien por vía oral. Efectos de la inhibición de la acetilcolinesterasa El incremento de la cantidad de acetilcolina en la sinapsis aumenta la estimulación parasimpática. Efectos muscarínicos En función de la duración y la dosis – efectos nicotínicos en compuestos con grupo amonio cuaternario (sólo afecta la unión neuromuscular) SNC – excitación/convulsiones/depresión (en fisostigmina que tiene acción sobre la sinapsis colinérgica del SNC). En caso de intoxicación por inhibidores de la acetilcolinesterasa, hay que administrar atropina, ya que controla los efectos parasimpáticos tanto a nivel central como periférico. Transmisión Adrenérgica A diferencia de la transmisión colinérgica, que incluye cualquier terminal colinérgica, tanto a nivel central como periférico, la nomenclatura de la transmisión adrenérgica es más complicada. Terminales adrenérgicas (adrenalina) y noradrenérgicas se encuentran tanto a nivel central como periférico, y se denominan en función del neurotransmisor (adrenalina o noradrenalina). Las terminales nerviosas periféricas noradrenérgicas pertenecen al sistema nervioso autónomo simpático. Ç Las catecolaminas son compuestos nitrogenados que están formados por un grupo catecol (fenol con dos grupos hidroxilo) y un grupo amino; se sintetiza a partir de la tirosina – síntesis común de dopamina, noradrenalina y adrenalina (en orden de síntesis). Todas son sustancias parecidas, y algunas de acciones se solapan. La localización determina las diferencias entre sus acciones. Terminal noradrenérgica La dopamina se sintetiza y se empaqueta en vesículas; a nivel de la vesícula sináptica se transforma la dopamina en noradrenalina. La entrada de calcio provoca la fusión de las vesículas con la membrana, y la liberación de la noradrenalina. La acción de la noradrenalina se finaliza mediante la recaptación neuronal; también hay recaptación extraneuronal, pero es menos eficaz. La noradrenalina se empaqueta en vesículas, y en parte se metaboliza; la metabolización es más compleja que en la acetilcolina. La enzima más importante es la MAO (monoaminoxidasa). Receptores adrenérgicos Hay dos tipos de receptores adrenérgicos: α y β, que varían en su afinidad para los diferentes agonistas: α – NA > A > ISO 10 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Transmisión Adrenérgica β – ISO > A > NA Los diferentes receptores varían en su localización y en su efecto: Tipo α β 1 Localizado en vasos. Acoplado a proteína G – activa la fosfolipasa C provocando entrada de calcio (excitación) Localizado en corazón. Incrementa la cantidad de cAMP – estimulación. 2 Localizado en vasos. Reduce la cantidad de cAMP reduciendo la actividad de canales de calcio y activando los canales de potasio Localizado en pulmón. Incrementa la cantidad de cAMP – estimulación Presináptico – inhibidor Presináptico – estimulador 3 Activador de la lipólisis Agonistas noradrenérgicos Los agonistas adrenérgicos son diferentes derivados de la noradrenalina. Metarminol – agonista α Aminas de acción indirecta – cuando se pierde el grupo catecol. Actúan de forma indirecta aumentando la secreción de noradrenalina endógena (anfetamina). Adrenalina – modificación del extremo amino. Agonistas α. Isoprenalina – modificación del extremo amino, que se hace más voluminoso. Agonistas β. Fármaco α1 α2 β1 β2 Efectos Adrenalina Vasoconstricción, incremento de actividad cardiaca Noradrenalina Vasoconstricción e incremento de la presión arterial Clonidina Disminución de la liberación de noradrenalina Isoprenalina No suficientemente selectivo (efectos β1 y β2) Dobutamida Incremento de actividad cardiaca Salbutamol Broncodilatación Uso clínico de los α- y β-agonistas Asma – agonistas β2 Parada cardiaca – adrenalina (agonista α y β) Shock cardiogénico – alteración de la actividad del miocardio – agonistas β1 – dobutamina Shock anafiláctico –adrenalina – respuesta generalizada Descongestión nasal – agonistas α1 – oximetazolina, efedrina Hipertensión – agonistas α2 – clonidina. Actúan a nivel central sobre receptores α2 presinápticos que regulan la secreción de noradrenalina. 11 Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Transmisión Adrenérgica Farmacología II Anestesia local – inducir vasoconstricción para delimitar la acción del anestésico – agonistas α1 como la metoxamina y la adrenalina. Otras – agonistas α2 como analgésicos o sedantes – efecto inmediato y fácil de revertir – medetomidina. Efectos indeseables de los agonistas adrenérgicos Los efectos indeseables de los agonistas adrenérgicos son todos aquellos que derivan de su mecanismo de acción (interacción con el receptor): Hiperactividad adrenérgica Taquicardia y arritmias – sobretodo en agonistas β1 Necrosis focal por vasoconstricción – agonistas α1 Temblor fino muscular – agonistas β1 Hiperglicemia – estimulación de la glicogenólisis Hemorragia cerebral y de otros tejidos por hipertensión Interacciones con otros receptores: o IMAO – inhibidores de la MAO – incrementan la cantidad de noradrenalina o Inhibidores de la recaptación – incrementan la cantidad de noradrenalina. Antagonistas noradrenérgicos Los antagonistas noradrenérgicos, al igual que los agonistas, se dividen en grupos en función del receptor sobre el cual actúan. Antagonistas α-adrenérgicos Los antagonistas α-adrenérgicos tienen efectos sobre vasos sanguíneos. La importancia de los α-adrenoceptores en los vasos es en su relación al sistema cardiovascular: una vez bloqueados los α-adrenoceptores, los β-adrenoceptores están libres e inducen vasodilatación. La vasodilatación reduce la resistencia periférica, traducida en reducción de las pre- y poscarga y la consecutiva hipotensión y taquicardia refleja, que se manifiesta en aumento de la frecuencia y fuerza de contracción. La taquicardia refleja se debe al feedback negativo inducido por los receptores α2 que quedan bloqueados y no ejercen el feedback negativo sobre la liberación de noradrenalina. En otros tejidos, los antagonistas α inducen relajación de la musculatura lisa. Los antagonistas α2 se utilizan para revertir los efectos de los agonistas α2 (sedantes); también tienen potencial terapéutico como antidepresivo (depresión – déficit de catecolaminas y serotonina a nivel central) – los antagonistas α2 incrementan la cantidad de noradrenalina en la sinapsis (desactivan el feedback negativo). Prazosin – antagonista α1 muy selectivo, que provoca vasodilatación (y la consecutiva hipotensión) con poca taquicardia refleja. 12 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Transmisión Adrenérgica Yohimibina – antagonista α2 que se utiliza para revertir los efectos de los agonistas α2 como sedantes. Puede provocar vasodilatación o vasoconstricción (dependiendo del territorio orgánico). Antagonistas mixtos – α1 y α2 o Fenoxibenzamina – inhibidor competitivo irreversible. Es un antagonista poco selectivo – también actúa inhibiendo la acción de receptores de acetilcolina, histamina (algunos receptores) y serotonina. reduce la presión arterial y provoca hipotensión postural (cuando el animal cambia su postura, la presión arterial baja). Su ventaja es el efecto persistente. o Fentolamina – tiene efecto rápido y ligero, parecido a los efectos de la fenoxibenzamina pero no actúa sobre los receptores de histamina y serotonina (más selectivo). Es un antagonista reversible competitivo que reduce la presión arterial y provoca taquicardia refleja. Antagonistas mixtos – α y β o Labetalol. Utilización terapéutica de los α-antagonistas Hipertensión – antagonistas α1 Feocromocitoma (neoplasia de glándulas renales) – antagonistas α y β para el control del exceso de catecolaminas antes y durante la manipulación quirúrgica (antagonistas mixtas o α- y β- antagonistas por separado). Obstrucción de vasos de gran calibre – antagonistas irreversibles (más eficaz por ser irreversible). 13 Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Transmisión Adrenérgica Farmacología II Efectos indeseables Antagonistas no selectivos o Arritmias o Taquicardias o Aumento del peristaltismo Efectos indeseables generales o Hipotensión postural o Disminución en la eyaculación o Somnolencia Antagonistas β-adrenérgicos Mayor longitud de la cadena lateral de la catecolamina hace que el fármaco sea específico para los receptores β; si la cadena lateral es todavía más larga, el fármaco adquiere acción antagonista, pero sigue siendo selectivo. Efectos generales de los β-antagonistas Sistema cardiovascular – el efecto depende del tono simpático. o Disminución en la frecuencia cardiaca en función del tono simpático previo. o Disminución del a velocidad de conducción atrioventricular – efectos antiarrítmicos. o Disminución de la fuerza de contracción y del gasto cardiaco – se reduce el trabajo del corazón y su consumo de oxígeno. o Hipotensión arterial por la disminución del gasto cardiaco. Antagonistas poco selectivos pueden bloquear los receptores β2 y por tanto se da predominio α1 en los vasos, y se da vasoconstricción – es importante utilizar fármacos selectivos. Bronquios – bloqueantes β2 provocan broncoconstricción. Metabólicos – bloqueantes β2 provocan reducción de la secreción de insulina y reducción de la movilización de glucosa. Ojo – reducción de la presión ocular. SNC – efecto ansiolítico. Fármacos β-antagonistas Atenolol – antagonista selectivo β1. Provoca todos los efectos en el corazón menos los que se deben a resistencia periférica. Propranolol – antagonista poco selectivo (β1 y β2). Provoca vasoconstricción y broncoconstricción – importante en individuos con problemas respiratorios. Oxprenolol – antagonista selectivo β1. No hay antagonistas selectivos β2, ya que no hay ninguna función que no se puede regular por otros mecanismos. 14 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Transmisión Adrenérgica Aplicaciones terapéuticas de los β-antagonistas Hipertensión – disminución del gasto cardiaco e hipotensión consecutiva Angina de pecho – disminución del trabajo cardiaco Disminuir el riesgo de infarto Arritmias – reducción de la velocidad de conducción atrioventricular, recuperación del ritmo natural Glaucoma – reducción de la presión intraocular Ansiedad – por efectos a nivel del sistema nervioso central y periférico Efectos indeseables Broncoconstricción en individuos susceptibles Fallo cardiaco Hipoglicemia por reducción en el metabolismo de glucosa Cansancio debido a la reducción del gasto cardiaco Depresión por el efecto sobre el sistema nervioso central Extremidades frías a consecuencia de la vasoconstricción periférica Fármacos adrenérgicos indirectos Los fármacos adrenérgicos indirectos incrementan la cantidad de neurotransmisor (adrenalina o noradrenalina) en la sinapsis sin actuar sobre receptores. Hay tres grupos de fármacos noradrenérgicos indirectos: inhibidores de la MAO (se utilizan como antidepresivos), aminas de acción indirecta e inhibidores de la recaptación neuronal. Aminas de acción indirecta Entre las aminas de acción indirecta nombramos la anfetamina, la efedrina y la tiramina. Las aminas de acción indirecta aprovechan el sistema de recaptación de catecolaminas para penetrar las terminales nerviosas. La anfetamina, por ejemplo, actúa sobre el sistema de recaptación de noradrenalina, adrenalina y dopamina (gran afinidad para los receptores de recaptación de la dopamina); la anfetamina penetra la célula empaquetándose en las vesículas de recaptación; allí empuja el neurotransmisor de la terminal hacia el citoplasma, donde se degrada o se libera hacia la sinapsis a través de las proteínas de recaptación. A nivel central la anfetamina afecta mayoritariamente las terminales dopaminérgicas, mientras que a nivel periférico actúa sobretodo en las terminales noradrenérgicas. 15 Farmacología del Sistema Nervioso Vegetativo Transmisión Adrenérgica Farmacología II Inhibidores de la recaptación neuronal Los fármacos inhibidores de la recaptación neuronal bloquean la entrada de los neurotransmisores en la célula; en este grupo incluimos sustancias como la cocaína y los antidepresivos tricíclicos. Estos fármacos incrementan la actividad del sistema nervioso adrenérgico y noradrenérgico tanto a nivel periférico como a nivel central. La cocaína y sus derivadas se utilizan como anestésicos locales; también bloquean de forma muy selectiva la recaptación de la dopamina a nivel central – pueden desencadenar procesos psicóticos. II Farmacología del Sistema Nervioso Central Generalidades del Sistema Nervioso Central En el sistema nervioso central podemos encontrar varias sustancias que participan en la conducción nerviosa y su modulación: Neurotransmisores. Sustancia sintetizada por las neuronas que sirve de nexo químico en la conducción de información nerviosa. Tiene acción rápida e inmediata. Neuromoduladores. Su acción es lenta, y se liberan en un punto alejado de su lugar de acción (metabolitos del ácido araquidónico, neuropéptidos etc.). Pueden tener efecto inhibidor o excitador. Neuromediadores. Son los mediadores intracelulares. También son de acción lenta (cAMP etc.). Sistema noradrenérgico El sistema noradrenérgico se caracteriza por el neurotransmisor noradrenalina; su síntesis, almacenamiento y degradación son idénticos a esos procesos en el sistema noradrenérgico periférico. Los receptores noradrenérgicos son de los tipos α y β, al igual que en las terminales noradrenérgicas periféricas, pero a diferencia el espacio sináptico es un poco más amplio. Las neuronas noradrenérgicas están ampliamente distribuidas en el sistema nervioso central. Papel de la noradrenalina La noradrenalina se asocia fundamentalmente a tres funciones: compensación, vigila y regulación de la presión arterial. Las vías noradrenérgicas constituyen una zona de compensa – una zona que al ser estimulada da sensación de placer. Un fármaco que estimula la liberación de noradrenalina a nivel central son fármacos de abuso – el hombre los utiliza para conseguir la sensación de placer (cocaína – inhibe la recaptación de noradrenalina; anfetamina – aumenta la liberación de noradrenalina). La falta de noradrenalina a nivel central provoca depresión, mientras que exceso de noradrenalina a este nivel provoca manía – euforia excesiva, excitación etc. 16 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Central Generalidades El estado de vigilia depende de la estimulación noradrenérgica a nivel central; exceso de noradrenalina provoca insomnio (la anfetamina se utilizaba para prolongar el estado de vigilia en soldados). Sistema dopaminérgico La dopamina, el neurotransmisor del sistema dopaminérgico, es la precursora de la noradrenalina. Es un neurotransmisor muy importante a nivel central, aunque su distribución es limitada en comparación con las neuronas noradrenérgicas. Los somas de las neuronas dopaminérgicas se concentran en la zona denominada sustancia nigra; de allí las neuronas envían axones hacia la corteza, cuerpo estriado y sistema límbico. La dopamina está relacionada con la actividad motora, comportamiento, liberación de hormonas y vómitos. La neuronas dopaminérgicas son muy importantes en el control de la actividad motora; la falta de dopamina está relacionada con la enfermedad de Parkinson (dificultad de iniciar movimientos voluntarios, lentitud e inexactitud de éstos y movimientos involuntarios – temblores). Si destruimos la sustancia nigra en el encéfalo de un animal, éste será incapaz de moverse. La relación entre dopamina y comportamiento se ha demostrado en el hombre en relación a la esquizofrenia, que se caracteriza por hiperactividad dopaminérgica. En ratas tratadas con anfetaminas durante periodos largos de tiempo, se han observado cambios en los patrones de comportamiento (agresividad, comportamientos esteriotipados etc.). La dopamina tiene papel importante en la regulación de la liberación de hormonas, como la hormona de crecimiento (favorece su liberación) y la prolactina (la inhibe). La dopamina tiene acción muy importante sobre el control del vómito; los antieméticos son antagonistas del receptor D2 de la dopamina. Sistema serotoninérgico El sistema serotoninérgico incluye las neuronas que liberan el neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina), derivada del triptófano proveniente de la dieta. La serotonina tiene papel importante a nivel central. Las neuronas serotoninérgicas tiene distribución generalizada: hipotálamo, corteza, sistema límbico, médula, cerebelo. Se han descrito 7 receptores para la serotonina, y cada presenta diferentes subtipos; por eso, los fármacos que actúan sobre el sistema serotoninérgico presentan muchos efectos indeseables. La serotonina, sobretodo a nivel cortical, regula la excitación cerebral, regulando la excitación proveniente de los estímulos sensoriales. Los antagonistas de la serotonina muchas veces provocan alucinaciones, ya que se pierde el control sobre las entradas sensoriales. La serotonina también está implicada en el control del sueño, temperatura y presión arterial. Los antagonistas de la serotonina, como el LSD, provocan alucinaciones en humanos; en animales, los antagonistas provocan respuesta exagerada a cualquier estímulo normal. 17 Farmacología del Sistema Nervioso Central Generalidades Farmacología II Serotonina inyecta provoca somnolencia, y la falta de serotonina implica que el animal no puede dormir (insomnios); la serotonina también está relacionada con la depresión – agonistas de la serotonina actúan como antidepresivos. En situaciones de frío se libera serotonina que estimula la termogénesis – termorregulación. La serotonina también está implicada en otras funciones como la regulación de la presión arterial, actividad sexual y liberación de hormonas. Sistema colinérgico El sistema colinérgico se caracteriza por el neurotransmisor acetilcolina (síntesis, liberación y metabolización idénticas a nivel periférico y central). Los receptores, al igual que a nivel periférico, son de tipo nicotínico (poco conocido, no hay fármacos que actúan en este nivel) y muscarínicos. La distribución de las neuronas colinérgicas no es tan importante como las neuronas adrenérgicas y serotoninérgicas – no llegan al cerebelo. La acetilcolina está muy relacionada con el aprendizaje y memoria, y por tanto su deficiencia está relacionada con algunos tipos de demencia (Alzheimer). La acetilcolina también está relacionada con el estado de vigilia - elevada cantidad provoca vigilia (insomnio), mientras que su deficiencia provoca somnolencia. El papel de las neuronas colinérgicas es muy importante durante el aprendizaje y la memoria establecida en el proceso: agonistas de la acetilcolina facilitan el aprendizaje y el establecimiento de memoria, mientras que antagonistas reducen la eficacia de estos procesos. Ciertas demencias se caracterizan por falta de neuronas colinérgicas reduce la síntesis de acetilcolina a nivel central, que se trata con inhibidores de la acetilcolinesterasa, con el fin de incrementar la cantidad de acetilcolina. En perros de edad avanzada también se han descritos casos parecidos. 18 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Central Generalidades Aminoácidos Excitadores Los aminoácidos excitadores son el glutamato y el aspártico. A nivel central podemos encontrar receptores del glutamato (NMDA, AMPA y Kainate) que provocan estimulación muy rápida. Agonistas de estos receptores están muy relacionados con el aprendizaje. Existen fármacos agonistas y antagonistas de estos receptores (los antagonistas se administran para atenuar las lesiones provocadas por traumatismos, ataques epilépticos graves etc.). La ketamina actúa sobre NMDA inhibiéndolo. Fármacos Analgésicos El dolor tiene dos componentes: la nocicepción y un componente afectivo. La nocicepción es la actividad eléctrica a las fibras aferentes del sistema nervioso periférico provocada por estímulo doloroso; está relacionada con la intensidad del estímulo y extensión de la lesión. El dolor es una sensación subjetiva, que depende de cada individuo, ya que tiene componente emotivo muy fuerte que depende de la experiencia del individuo. Por eso, cuanto más controlamos el componente emotivo, mejor será la respuesta al analgésico. Los opioides son buenos analgésicos, ya que actúan tanto a nivel de la nocicepción como a nivel emotivo. Control del dolor 19 Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Analgésicos Farmacología II Antidepresivos. Actúan a nivel del componente emotivo. A nivel central o Analgésicos opioides o Anestésicos A nivel periférico o AINEs Historia de la morfina Los griegos y los rumanos fumaban el opio, y lo pasaron a los árabes, que también lo fumaban; los árabes se dieron cuneta que el opio también ayudó contra las diarreas (hasta siglo XVII), entonces desarrollaron un elixir del opio. Hasta el siglo XIX no se descubrió el componente activo del opio; cuando se aisló, también se aislaron otros componentes alcaloides del opio, como la codeína. El desarrollo de la aguja hipodérmica abrió la posibilidad de administración parentral, pero también permitió la adición a la morfina. La planta de la cual se extra el opio es la Papaver somniferum. La cápsula de su flor en su estado verde se corta para que gotee su látex, que se pone marrón; del látex se extraen hasta 20 diferentes alcaloides, pero la morfina es la más potente. Estructura de la morfina La morfina está formada por 4 anillos, dos perpendiculares a dos planos. Los grupos hidroxilo son los que determinan la modificación de la morfina (derivados) como la heroína o la codeína. La heroína fue desarrollada como tratamiento contra la tos; es morfina sometida a acetilación de sus grupos hidroxilo, y por tanto más liposoluble y adictivo (atraviesa más fácilmente la barrera hematoencefálica). La morfina se fija siempre en unos lugares concretos en el sistema nervioso central – receptores específicos a ligandos opioides endógenos (endorfinas α y β, encefalinas – cadenas de 5 péptidos) que se liberan en situaciones de estrés y dolor. 20 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Analgésicos Receptores opioides Los receptores opioides son receptores ligados a proteína G – disminuyen la entrada de iones de calcio o actúan sobre canales de potasio, disminuyendo la excitabilidad de la célula (receptores inhibitorios). μ. Responsables de la mayoría de los efectos analgésicos y efectos indeseables de la morfina (75%). κ. Responsable del efecto analgésico a nivel espinal. Presentan pocos efectos indeseables. δ. Actúa sobretodo a nivel periférico, pero también a nivel central. Acciones farmacológicas de la morfina Analgesia Los opioides tienen efectos analgésicos actuando sobre los receptores μ. Se utilizan para tratar dolor crónico y agudo, pero son menos eficaces contra los dolores centrales (dolor de cabeza). Los opioides actúan sobre la nocicepción pero también sobre el componente emotivo –disminuyen la ansiedad y angustia asociados al dolor. También provocan euforia: los receptores μ son inhibitorios e inducen una sensación de bienestar muy importante para contrarrestar miedo y ansiedad provocados por el dolor; por eso son adictivos en humanos. Depresión respiratoria A dosis terapéutica los opioides provocan depresión respiratoria mesurable – observamos disminución en la frecuencia respiratoria y volumen minuto, así como la presión parcial de oxígeno, y también incrementa la presión parcial de dióxido de carbono. La depresión respiratoria está relacionada con los receptores μ, y es el efecto indeseable más preocupante en la terapia de opioides, tanto en medicina humana como veterinaria; es la causa de muerte más frecuente en las intoxicaciones por opioides. Efecto antitosígeno Cuanto más voluminoso sean los grupos conjugados en la posición de los grupos hidroxilo, más efecto antitosígeno tendrá el opioide, y menos efecto analgésico. Por ejemplo, la codeína se utiliza como antitosígeno. Nauseas y vómitos En 40% de los pacientes aparecen nauseas y vómitos en las primeras administraciones. Cuanto más analgésico sea el opioides, provoca más problemas de vómitos. Sin embargo, este efecto indeseable presenta una tolerancia muy rápida y los vómitos desaparecen tras unas administraciones. 21 Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Analgésicos Farmacología II Contracción pupilar La contracción pupilar está ligada a los receptores μ y κ en el hombre y el perro; en el gato y caballo se observa dilatación pupilar. Los opioides son los únicos fármacos que provocan depresión respiratoria y contracción pupilar, lo que nos puede servir para identificar casos de intoxicaron por opioides (los demás fármacos provocan depresión respiratoria y dilatación pupilar). No se produce tolerancia a este efecto. Otros efectos de los opioides A nivel gastrointestinal, los opioides incrementan el tono y reducen la motilidad provocando constipación. No se produce tolerancia a este efecto, y los adictos a opioides sufren constipación crónica. Los opioides actúan sobre mastocitos liberando histamina, que puede provocar diferentes efectos no deseables: o Prurito y edema en el lugar de inyección o Broncoconstricción o Hipotensión Efectos inmunosupresores. No son muy importantes en las aplicaciones terapéuticas en veterinaria; importante en drogadictos. Cola de Straub. En los roedores, los opioides provocan contracción en el músculo de la base de la cola. Tolerancia y dependencia de los opioides La tolerancia es la adaptación del organismo al fármaco (más metabolismo, desensibilización de receptores). La tolerancia es rápida pero no es igual en todos los efectos de los opioides: Tolerancia No tolerancia o Euforia o Contracción pupilar o Analgesia o Estreñimiento o Depresión respiratoria La dependencia puede ser dividida en dos: física y psíquica. La dependencia psíquica se conoce bien en los humanos, y en los animales se describe más la dependencia física. En animales tratados con morfina se observa irritabilidad, menos gana, convulsiones y angustia. Los animales pueden desarrollar dependencia psicológica, pero no llegan a desarrollarla porque no se someten a tratamientos crónicos de opioides y tampoco tienen acceso a conseguirlos. 22 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Analgésicos Farmacocinética de los opioides Los opioides tienen absorción lenta e irregular, además de un efecto de primer paso importante, y por tanto se administran por vía parentral. Su metabolismo es mediante glucoronoconjugación – importante tener en cuenta en el gato a la hora de dosificar. Toxicidad de los opioides Los opioides son más peligrosos en animales jóvenes, que tienen la barrera hematoencefálica menos desarrollada. La intoxicación provoca convulsiones, coma y muerte por depresión respiratoria. Los cerdos son muy sensibles – los opioides les provocan problemas gastrointestinales y excitación. La intoxicación puede provocar la muerte por depresión respiratoria, pero afortunadamente existe un antagonista eficaz que revierte la depresión respiratoria. Clasificación de los analgésicos opioides Los analgésicos se clasifican en función de los receptores sobre los cual actúan y de cómo lo hacen. Agonistas puros. Codeína, etorfina, metadona, petidina, fentamil. Agonistas mixtos. Efectos agonistas sobre algún receptor y antagonista sobre otros. o Pentazocina. Agonista de los receptores κ y antagonista de los receptores μ. Antagonistas. Actúan sobre receptores μ. o Naloxona. Utilizaciones de los opioides Usos terapéuticos generales Reducir la dosis de anestésicos Aliviar dolores Antitusígenos Antidiarreicos 23 Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Analgésicos Farmacología II Aplicaciones terapéuticas de los diferentes fármacos opioides Heroína. Se utilizaba como antitusígeno. Codeína. Se utiliza como antitusígeno. Etofina. No se utiliza en clínica humana. Tiene efecto 1,000 mayor que la morfina – elevada potencia. Se administran dosis iguales pero a volumenes pequeños (animales salvajes). Metadona. En clínica veterinaria se utilizan como medicación preanestésica, así se reduce la dosis de anestesia. No provoca vómitos. Petidina, fentanil, butorfanol. Se diferencian en el tiempo de acción. Se utilizan como preanestésicos y para aliviar dolores agudos y moderados. Pentazocina. A dosis altas no crea euforia sino que provoca disforia (angustia, quietud, alucinaciones); la disforia es típica de acciones sobre receptores κ. Se utiliza como medicación preanestésica; la FDA lo recomienda sólo en caballos. Naloxona. Antagonista de los receptores μ y κ; desplaza los agonistas de los receptores, revirtiendo los efectos indeseables. Fármacos Tranquilizantes Los fármacos tranquilizantes son compuestos que provocan una disminución en la actividad neuronal sin llegar a inducir somnolencia; se distinguen de los sedantes, que son fármacos que tranquilizan el animal pero también provocan somnolencia, que lo calma. En la realidad, la mayoría de los tranquilizantes provocan somnolencia. Disminuyen la irritabilidad y agresividad Funcionan como un sistema de inmovilización química Ayudan en el manejo Este grupo de fármacos tienen muchos efectos: Antieméticos Antiespasmódicos Potencian la acción de los opioides Antipiréticos 24 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Tranquilizantes Clasificación de los fármacos tranquilizantes Neurolépticos. Fármacos antipsicóticos; en clínica veterinaria se utilizan como tranquilizantes. En el hombre se utilizan para tratar esquizofrenia y otras demencias; en animales se utiliza para tratar alteraciones en el comportamiento. Incluye dos grupos: o Derivados de fenotiazina. Acepromazina o Derivados de las butirofenonas. Droperidol Azaperona Benzodiazepinas. o Diazepam o Midazolam o Clordiazepóxido Agonistas de los adrenoceptores α o Xilazina o Medetomidina Tranquilizantes neurolépticos Derivados de la fenotiazina La acepromazina es la más utilizada. Sustituyendo el grupo amino en otro, se consiguen más compuestos. Son antagonistas de los receptores D2 de la dopamina; no son muy selectivos por lo que tienen efectos sobre otros receptores dopaminergicos. Efectos Neurolepsia. Supresión de la actividad espontánea y disminución de la respuesta a los estímulos externos. El animal se muestra indiferente. Antieméticos. Aumenta la secreción de prolactina. Hipotensión por bloqueo de receptores α1. Temblores Sequedad en la boca 25 Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Tranquilizantes Farmacología II Acepromazina La acepromazina da buenos resultados como tranquilizante, antiemético y disminuye ligeramente la frecuencia respiratoria. El efecto indeseable asociado a su utilización es la hipotensión (efecto adverso más importante). La acepromazina se puede utilizar combinada con la etorfina; cuando se administran conjuntamente, la acepromazina puede evitar la alteración de ritmo provocada por los opioides; por eso también se asocian con barbitúricos en tratamientos de animales salvajes. Derivados de butirofenonas Los derivados de las butirofenonas son mucho más selectivos para la dopamina, y por tanto su margen terapéutico es más amplio, y los efectos secundarios, como la hipotensión provocada es menos marcados. Se utilizan en el cerdo, aunque serían una buena elección en el perro también. Droperidol. Raramente se utiliza solo; casi siempre se administra con un opioide (droperidol) – neuroleptoanalgesia – solo en clínica veterinaria. Neuroleptoanalgesia – funciona muy bien ya que los tranquilizantes potencian la acción de los opioides. Benzodiazepinas Las benzodiazepinas se consideran ansiolíticos, fármacos que tratan la ansiedad y la angustia. Se encontraron por casualidad en los años 60, mientras buscaban fármacos diuréticos. El diazepam es la benzodiazepina más utilizada en medicina veterinaria. Las benzodiazepinas forman un grupo muy voluminoso cuyos miembros se diferencian farmacológicamente y por su grado de selectividad; el grupo es tan grande por la abundancia de localizaciones en las cuales los radicales pueden sustituirse por otros, dando moléculas de actividad diferente. 26 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Tranquilizantes Mecanismo de acción Existen dos receptores de las benzodiazepinas: BZI y BZII. Cuando a estos receptores se une GABA, éste provoca la apertura del canal. Las benzodiazepinas aumentan la afinidad del GABA por su receptor, provocando efecto inhibitorio (receptores de GABA son inhibitorios). Efectos farmacológicos Efecto ansiolítico. Disminuyen la agresividad y la angustia; el animal vuelve más tranquilo, manso y fácil de manipular. Efecto hipnótico. Provocan somnolencia, asociada con el efecto ansiolítico. Se duerme más rápidamente, y duerme más tiempo. Relajante muscular. Disminuye el tono muscular sin provocar incoordinación de movimiento; también evita los espasmos de la musculatura. El gato es muy sensible a este efecto. Efecto anticonvulsivo. Este efecto aparece a dosis superiores de las necesarias para inducir efecto ansiolítico. No todos los ansiolíticos tienen este efecto. Aplicaciones terapéuticas Las benzodiazepinas (diazepam) suelen utilizarse por vía oral y de acuerdo a su metabolismo tienen duración diferente. Son fármacos seguros, que tienen pocos efectos indeseables; no provocan depresión respiratoria ni cardiaca, y hay antagonistas que revierten su efecto. El problema es que crean dependencia y tolerancia, cuando se utilizan como ansiolítico de forma crónica. . Tranquilizantes Anticonvulsivos Sedantes En perro y gato pueden provocar problemas; en el perro provocan menos problemas que en el gato, por lo que su uso en el gato no se recomienda. Las benzodiazepinas son muy utilizadas en el cerdo; funcionan muy bien en esta especie. También es efectivo en animales en cautividad. Midazepam. Se utiliza como preanestésico; tiene vida media corta y acción rápida. Clordiazepóxido. Se utiliza sobretodo en cerdos como ansiolítico de acción parecida al diazepam. Agonistas de los receptores α-adrenérgicos 27 Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Tranquilizantes Farmacología II Xilazina La xilazina es un tranquilizante que también tiene efectos analgésicos y de relajación muscular. Tiene más efectos indeseables, sobretodo en el perro y el gato; puede dar vómitos, hipotermia y problemas de presión en el gato y el caballo. Se utiliza como medicación preanestésica. Medetomidina La medetomidina tiene acción corta; también es analgésico y actúa como sedante y relajante muscular. Es el agonista α2-adrenérgico más potente, y puede provocar vómitos y diuresis; también hay que controlar a frecuencia cardiaca. Atipamezol. Antagonista de la medetomidina que la desplaza y acaba su acción inmediatamente (10’). Fármacos Anticonvulsivos En la mayoría de los casos, no se conoce la causa de las convulsiones. Hay dos tipos de crisis epiléptica: Parcial. Una lesión local que afecta a un grupo de neuronas; casi siempre se conoce la causa. El animal puede tener contracciones involuntarias, y nunca se pierde la conciencia. Generalizada. Expansión a todo el tejido, más frecuente que no se conozca la causa. Interviene todo el cerebro y hay pérdida de conciencia. o Crisis tónico-clónica. Dura poco tiempo; el animal se estira y queda todo rígido; luego se relajan los esfínteres y comienzan las convulsiones clónicas. o Crisis de ausencia. Mirada pérdida etc. Hay animales más propensos a sufrir convulsiones (ejemplo: Cocker Spaniel). 28 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Tranquilizantes Mecanismo de acción Mejor que el fármaco tenga selectividad por las neuronas hiperactivadas, porque el tratamiento será por vida, y no se quiere que haya sedación. Favorecer la acción del GABA. Fenobarbital (más utilizado), diazepam. Bloquear los canales de sodio. Fenitoina. Inhibición de los canales de calcio. Etosuximida, ácido valproico. Barbitúricos Los barbitúricos se usaban como ansiolíticos, tranquilizantes etc. Actualmente se utilizan como anestésicos y antiepilépticos. Tienen selectividad por neuronas hiperexcitadas; su grupo fenil potencia los efectos anticonvulsivos. Los receptores situados cerca de los GABA y potencian la acción inhibitoria de éste. Fenobarbital El fenobarbital es la primera elección como antiepiléptico en perro y gato. El ataque epiléptico no se produce y también se impide que pase a otros sitios del cerebro. Características farmacocinéticas El fenobarbital se metaboliza sólo por oxidación y se elimina por la orina. Efectos indeseables Sedante; intentar minimizar este efecto. Toxicidad. Insuficiencia respiratoria y cardiovascular. Poliuria y polidipsia. Inhibe la ADH. Genera rápidamente tolerancia ya que induce la síntesis del citocromo P450 (potente inductor enzimático). También puede interacción con otros fármacos que utilizan vía metabólica. Crea dependencia, tanto física como psíquica. Uso terapéutico Se utiliza sobretodo para inhibir las crisis tónico-clónicas; nunca se pueden administrar en emergencia, ya que tarda en actuar. Primidona La primidona es un profármaco, que al ser metabolizado uno de sus metabolitos es el fenobarbital. Induce efectos similares a los efectos del fenobarbital pero provoca menos sedación. En el gato no funciona muy bien porque metaboliza la primidona muy lentamente. 29 Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Anticonvulsivos Farmacología II Diazepam El diazepam se utiliza para tratar el estado epiléptico (convulsiones una tras de otra); se administra por vía intravenosa, para conseguir una acción rápida. El problema es que para conseguir efecto anticonvulsivo se requieren dosis altas, que provocan una sedación importante; por eso, el diazepam no puede servir como tratamiento crónico. Fenitoina La fenitoina es útil para tratamientos crónicos; funciona bloqueando los canales de sodio voltaje-dependiente; el problema es que se metaboliza por glucoronoconjugación, y la absorción no es muy buena. No se puede utilizar en gato; tiene poca toxicidad en otras especies (perfil clínico similar al fenobarbital). Etosuximida La etosuximida es útil en las crisis de ausencia, pero puede provocar al alguna crisis tónico-clónica. Ácido valproico El precio del ácido valproico es el factor limitante en su uso. Anestésicos Historia El óxido nitroso fue el primer anestésico utilizado; cuando se respira, da euforia (se usaba en fiestas). El éter también se utilizaba de forma lúdica, y al probarlo en un hospital descubrieron sus características anestésicas. El cloroformo era polémico hasta que lo utilizó la erina. Objetivos de la anestesia Los anestésicos tienen la finalidad de que el paciente se quede inconciente y por lo tanto no responda a los estímulos dolorosos durante un procedimiento quirúrgico. Anestésicos generales. Actúan a nivel central provocando pérdida de conciencia. Anestésicos locales. Actúan sobre nervios periféricos; no se pierde la conciencia. A veces hay que combinar los anestésicos con analgésicos opioides, ya que algunos anestésicos no son analgésicos. Se necesita una dosis elevada de anestésicos para conseguir analgesia. Mecanismos de acción 30 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Anticonvulsivos Los anestésicos inducen falta de respuesta generalizada a nivel del sistema nervioso central, pero no todos actúan sobre los mismos receptores. Cuanto más liposoluble sea el anestésico, más fuerte es su mecanismo de acción. Además, todos los anestésicos tienen gran afinidad por las proteínas plasmáticas. Parece que tienen como diana los canales iónicos ligados a receptores. Los anestésicos pueden ser intravenosos (inducción rápida) o gaseosos (mantenimiento). Anestesia general Anestésicos inhalados Los anestésicos inhalados entran y salen por los pulmones; son compuestos liposolubles de bajo peso molecular, por lo que penetran rápidamente la membrana alveolar, pasando a la sangre. La profundidad de la anestesia depende de la presión parcial (tensión) del anestésico en el cerebro. Cuatro factores determinan la presión parcial en la sangre arterial, y como consecuencia, en el cerebro: Concentración del anestésico en el aire inspirado. Ventilación pulmonar. Paso de gas desde el alveolo a la sangre. Paso de gas desde la sangre hasta los tejidos del cuerpo (cerebro). Coeficiente de partición aceite-gas. Cuanto más liposoluble sea el anestésico, más potente es; necesita menos concentración mínima alveolar (anula el 50% de los estímulos). Coeficiente de partición sangre-gas. El anestésico es más potente cuando su solubilidad en la sangre es baja, ya que al ser insoluble, más rápida es la inducción de la anestesia y la recuperación de ella. Si el anestésico es muy liposoluble, puede almacenarse en los adipositos y cuando se retire la anestesia, el anestésico saldrá de la grasa a la sangre (dan resaca). Funcionan bien para cirugías cortas. 31 Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Anticonvulsivos Farmacología II Óxido nitroso El óxido nitroso se suele utilizar como adyuvante porque no es potente como anestésico y tiene periodo de inducción y recuperación. Acaba provocando al depresión a la médula ósea (más grave por el que administran la anestesia) oxidando la vitamina B12. Halotano El halotano es el anestésico gaseoso más utilizado; tiene inducción y recuperación rápidas. No es irritante ni explosivo. Es un anestésico potente pero no tiene efectos analgésicos, por lo que se combina con analgésicos. Los efectos adversos que provoca pueden ser la causa de cambiarlo por otro anestésico: Depresión respiratoria Hipotensión Hepatotóxico. Puede provocar hepatitis grave, que puede provocar la muerte del animal. Isoflurano El isoflurano es un compuesto más fluorado que el halotano; tiene efectos parecidos pero menos efectos indeseables; lo que sí que provoca es hipotensión. El factor limitante es su precio. Anestésicos intravenosos Los anestésicos intravenosos son los más utilizados en Europa; son compuestos seguros (baja liposolubilidad etc.). Barbitúricos Los barbitúricos son de acción muy rápida y potente. Tiopental El tiopental puede inducir anestesia en 10”; al ser tan liposoluble se acumula mucho en el tejido adiposo (resaca). Normalmente tiene efectos analgésicos, y por eso no se administra con analgésicos. No barbitúricos Etomidato El etomidato tiene acción parecida al tiopental, pero su ventaja es que al no ser un barbitúrico no tiene efectos indeseables típicos de éstos. Funciona muy bien para animales con problemas cardiovasculares. Se utiliza para inducir la anestesia. Propofol El propofol tiene acción muy rápida, ventaja de que se preadministra por infusión intravenosa. Su metabolismo es rápido, y no se acumula en tejidos; no da sedación de resaca. El problema es el precio – no se puede reutilizar una vez abierto el vial. Ketamina 32 Farmacología II Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Anticonvulsivos La ketamina es muy utilizada, pero más complicada de controlar. Es un anestésico de acción corta. Provoca catalepsia, anestesia disociativa – hace que el animal tenga efectos indeseables como malos sueños, alucinaciones etc. Adyuvantes Los adyuvantes inducen los efectos necesarios para la anestesia que los anestésicos no dan. Relajantes musculares. Benzodiazepinas. Diazepam, midozalam. Analgésicos. Opioides de acción corta. Fentanilo. Tranquilizantes. Neurolépticos. También potencian la acción de los opioides. Acepromazina. Anestesia local Los anestésicos locales no actúan a nivel central; no crean inconciencia ni amnesia, ya que actúan a nivel periférico. Un anestésico local es una sustancia química con la capacidad de bloquear la conducción nerviosa de forma específica y reversible sin afectar la conciencia. Los anestésicos locales difieren en el tiempo de latencia, la duración de acción y toxicidad. Todos son bases débiles que tienen un grupo amino; lo que puede variar es el grupo éster. Se metabolizan por las colinesterasas, dando grupo amida; el metabolito se metaboliza en el hígado, y por eso tienen una vida más larga. Mecanismo de acción Los anestésicos locales bloquean los canales de sodio actuando sobre un receptor que está en el interior del canal; para que funcionen, deben atravesar la membrana plasmática. Sólo la parte no ionizada penetra la membrana celular; por eso actúan mejor a pH superior a 7. En tejidos inflamados, cuyo pH tiende a ácido, no funcionan bien. 33 Farmacología del Sistema Nervioso Central Fármacos Anticonvulsivos Farmacología II Efectos farmacológicos Todos los anestésicos locales (lidocaina, bupivacaína a y procaína) actúan a nivel periférico; cuanto más fina sea la fibra nerviosa, mejor actúa el anestésico. Primero se pierde el dolor, seguido por la sensación térmica, tacto y al final la propiocepción. Otros efectos farmacológicos son debidos al hecho que estos fármacos atraviesan la barrera hematoencefálica fácilmente; si la dosis es demasiado elevada, pueden aparecer efectos centrales, una mezcla de depresión y excitación. A nivel cardiovascular tampoco tendrían que actuar, pero si se administra una dosis excesiva, pueden dar problemas en el ritmo cardiaco y la presión arterial. En dosis bajas, dar vasoconstricción y taquicardia. Dosis muy altas provocan vasodilatación e hipotensión; cuanto más potente sea el fármaco, más efectos indeseables aparecen a nivel cardiovascular (bupivacaína). Casi siempre los problemas son a nivel cardiovascular, neural y también hay descritas reacciones de hipersensibilidad. Cocaína La cocaína era uno de los primeros anestésicos locales. Se sintetizan compuestos parecidos pero que crean menos dependencia. Procaína La procaína funciona bien como anestésico local. 34 Farmacología II Inflamación e Inmunomodulación Antihistamínicos III Farmacología del Sistema Inmune Antihistamínicos La histamina está formada por un grupo imidazol y un grupo etilamina, que está presente en muchos fármacos. La histamina está muy distribuida en el mundo animal y vegetal. Se encuentra en los gránulos de los mastocitos. Alergenos y otras sustancias provocan la desgranulación de los mastocitos de forma citotóxica (la célula explota) o por exocitosis; el incremento de calcio y CAMP intracelulares inducen la desgranulación. El calcio intracelular también actúa sobre la PLA2 provocando la liberación de derivados del ácido araquidónico, como los leucotrienos y las prostaglandinas. Hay diferentes receptores para la histamina: H1. Fármacos antialérgicos. o Bronquios o Gastrointestinal o Musculatura lisa vascular o Corazón o Células secretoras o Terminaciones nerviosas sensitivas H2. Fármacos antiácidos. H3. Actúan a nivel central. H4. Efectos farmacológicos de la histamina 35 Farmacología del Sistema Inmune Antihistamínicos Farmacología II Cardiovascular. Provocan vasodilatación muy periférica, que incrementa la permeabilidad vascular, extravasación de líquidos y proteínas plasmáticas (edema). Se produce “triple respuesta” – tres fases: o Eritema. Zona inicial o Edema. Se infla la zona. o Eritema. Se expande a la zona alrededor. Músculo liso. Contracción. En animales sanos normalmente no se da; sólo en la cobaya, que es más sensible. Secreción gástrica. Terminación nerviosa sensitiva. Dolor o prurito. Antihistamínicos Hay muchos tipos de antihistamínicos diferentes, porque se utilizan mucho en clínica humana. Todos tienen un grupo etilamina para unirse al receptor. Antagonistas H1 Los antagonistas H1 reducen el edema, prurito y eritema asociados a la reacción histamínica. In vitro se ha visto que pueden evitar la contracción del bronquio (in vivo no porque antagonizar sólo la histamina no alcanza el efecto ya que hay otros mediadores). Los antagonistas H1 de primera generación también tienen otras acciones no relacionadas con los receptores de la histamina: SNC. Atraviesa la barrera hematoencefálica provocando sedación e hipnosis; este efecto es interesante en clínica veterinaria para que el animal no se rasque tanto. Acción bloqueante sobre los receptores colinérgicos. Útiles para los mareos y vómitos provocados por viajes. Bloquean canales de sodio a dosis elevadas, actuando como anestésico local. Antihistamínicos H1 – primera generación Clorfeniramina Clemastina Prometazina Antihistamínicos H1 – segunda generación Los antihistamínicos de segunda generación son realmente metabolitos activos de los antihistamínicos de primera generación. Atraviesan menos la barrera hematoencefálica, por lo que provocan menos somnolencia. Por el otro lado, pueden provocar alteraciones cardiovasculares. Cetirizina Loratadina Terfenadina 36 Farmacología II Farmacología del Sistema Inmune Antihistamínicos Utilización terapéutica Alergias. Dermatitis etc. Nunca se utiliza para un cuadro asmatico ni en un shock anafiláctico. Anticinetógicos. Mareos, vómitos en viajes etc. Reduce la mucosidad – hay antihistamínicos en antigripales etc.). Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos se caracterizan por inhibir la síntesis de prostaglandinas. Metabolismo de las prostaglandinas Las prostaglandinas tienen muchos efectos fisiológicos – regulan muchas funciones fisiológicas, y por los fármacos que inhiben su síntesis tienen muchos efectos indeseables. Las prostaglandinas son derivados del ácido araquidónico que sirven de mediadores sintetizados de novo ante un estímulo. El estímulo desencadena la entrada de calcio, que activa la fosfolipasa A 2 (PLA2). La PLA2 libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana celular, y éste sirve de sustrato para las enzimas que dan los leucotrienos y las prostaglandinas. Las prostaglandinas tienen un papel muy importante en la homeostasis. Hay dos enzimas que producen prostaglandinas y tromboxanos: COX-1 o constitutiva. Produce prostaglandinas constantemente, según la necesidad fisiológica. COX-2 o inducible. Solo aparece en procesos inflamatorios, produciendo las prostaglandinas responsables del desarrollo de sintomatología inflamatoria. Los AINEs inhiben ambas enzimas y por eso tienen tantos efectos indeseables; sólo existen dos inhibidores selectivos de la COX-2 pero también presentan efectos indeseables, aunque menos. 37 Farmacología del Sistema Inmune Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) Farmacología II Efectos de las prostaglandinas Sistema cardiovascular. Efecto muy importante. Las prostaglandinas PGE2 y PGI2 son vasodilatadores, y el TXA2 es vasoconstrictor y proagregante, la PGI2 también es antiagregante plaquetario. Riñón. Las prostaglandinas regulan la función renal. Al tener función vasodilatadora, las prostaglandinas mejoran la filtración y el intercambio iónico. Cuando hay un estímulo que puede afectar el riñón, se liberan prostaglandinas, que lo protegen. Es importante mantener este efecto cuando el riñón está afectado. Tracto gastrointestinal. Las prostaglandinas modulan la motilidad (aumentando o disminuyéndola), y por tanto alteración en su secreción puede provocar tanto diarrea como estreñimiento. Las prostaglandinas también regulan la secreción ácida, y la secreción del moco protector a nivel de la mucosa gástrica (citoprotectoras). Prostaglandinas e inflamación Las prostaglandinas por sí mismas pueden provocar la mayoría de los signos de la inflamación: vasodilatación y edema consecutivo, y dolor al sensibilizar las terminaciones nerviosas. Muchas células son capaces de secretar prostaglandinas durante un proceso de inflamación. La inflamación es un mecanismo de defensa con el fin de eliminar el estímulo nocivo. La inflamación crónica se caracteriza también por la pérdida de funcionalidad del tejido. Hay dos grupos de fármacos antiinflamatorios: los AINEs y los corticoides. La utilización de los AINEs es problemática – se cree que no tienen efectos indeseable, y su uso se abusa mucho (sin receta médica etc.). Los AINEs son responsables de una ¼ parte de las reacciones adversas. La tendencia es conseguir AINEs específicos a la COX-2, para reducir los efectos secundarios; cuanto más potente sea el fármaco, más efectos indeseables tiene. Mecanismo de acción de los AINEs Los diferentes grupos dentro de los AINEs tienen diferentes mecanismos de acción: Aspirina. Inhibición irreversible de las COX. La aspirina se liga a la COX mediante enlace covalente muy estable e irreversible. Se requiere la síntesis de novo de la enzima para recuperar la síntesis de prostaglandinas. Inhibición competitiva reversible. La mayoría de los AINEs tienen este mecanismo – compiten con el ácido araquidónico por el sistio activo de la COX. 38 Farmacología II Farmacología del Sistema Inmune Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) Inhibición no competitiva. El paracetamol no actúa directamente sobre la COX sino sobre radicales libres necesarios para el funcionamiento de la enzima. El paracetamol retiene los radicales libres, por tanto impide la función de la enzima. Los AINEs no afectan los leucotrienos – la migración celular inflamatoria no se ve afectada por estos fármacos. Efectos de los AINEs Los AINEs tienen efecto antiinflamatorio, antitérmico (antipirético) y analgésico. Antipirético. Casi todos los AINEs tienen este efecto. La temperatura es regulada a nivel hipotalámico, funcionando como un termostato. Cuando hay una inflamación, se liberan citoquinas (IL-1) que estimulan la liberación de PGE2 a nivel central. La PGE2 interviene en la termorregulación hipotalámica, y los AINEs impiden su efecto (por eso los antitérmicos sólo afectan los individuos con fiebre). Analgésicos. Los AINEs sirven para el control del dolor. Las prostaglandinas tienen capacidad de sensibilizar terminaciones nerviosas del dolor (se ponen más sensibles a neurotransmisores del dolor como la serotonina y la bradicinina). Los AINEs son útiles para control de dolor leve o moderado, y dolores de cabeza; los dolores de cabeza son causados por vasodilatación que incrementa la presión intracraneal, y los AINEs impiden el efecto vasodilatador de las prostaglandinas. Efectos indeseables Los efectos indeseables de los AINEs son característicos y típicos del grupo; se desarrollan rápidamente y a baja dosis. A nivel gastrointestinal. Las prostaglandinas regulan la secreción ácida y del moco protector. Los AINEs son muy irritantes – al inhibir la secreción fisiológica de prostaglandinas, se incrementa la secreción ácida y se reduce la secreción de moco. A dosis clínica ya se producen hemorragias y erosiones. Elevado riesgo de perforación. A nivel renal. Los AINEs presentan toxicidad renal. Cuando se Administran crónicamente, pueden provocar nefritis crónica (inhibición de la secreción de PGE2 y PGI2); también pueden provocar necrosis del tejido e insuficiencia renal. Estos efectos se han descrito sobretodo en el paracetamol. Reacciones de hipersensibilidad. Muchos individuos son alérgicos a toda la familia. Puede empezar de forma leve (prurito etc.) pero pueden desarrollar cuadros muy graves. 39 Farmacología del Sistema Inmune Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) Farmacología II Clasificación química de los AINEs Ácido carboxílico o Ácido salicílico – aspirina o Paraaminofenol – paracetamol o Ácido propiónico – naproxeno, ketoprofeno, carprofeno o Ácido indolacético – indometacina Ácido enólico o Pirazolonas – fenilbutazona o Oxicames – piroxicam Aspirina La aspirina proviene de la corteza de un árbol, Salix alba (sauce blanco); sus propiedades analgésicas se conocen desde el siglo V BC. Su gusto es muy amargo, y por tanto era difícil de administrar por vía oral. La empresa Bayer fue la primera en aislar el principio activo – el ácido salicílico. Sus investigadores acetilaron el ácido salicílico con el fin de reducir la amargura del componente, resolviendo el problema. La aspirina tiene muchas formas diferentes de presentación, que reducen la toxicidad física sobre la mucosa. Acciones farmacológicas La aspirina tiene acciones antiinflamatorias, analgésicas y antitérmicas. También tiene otros efectos: Incrementa el metabolismo de la glucosa Otras acciones metabólicas Provoca hiperventilación Influye las plaquetas y la coagulación Características farmacocinéticas La absorción y distribución es buena, más lenta en rumiantes debido a cambios de pH. Se liga mucho a albúmina, donde interacciona con otros fármacos. Efectos indeseables Toxicidad gastrointestinal. Aparte de su acción sobre las prostaglandinas, la aspirina por sí es agresiva para la mucosa; además favorece la hemorragia al tener acción antiagregante plaquetaria (efecto anticoagulante de larga duración). En el gato este cuadro es peor porque no tiene glucoronoconjugación – el fármaco se elimina muy lentamente. Salicilismo. Intoxicación por salicilatos, sobretodo en niños. Nauseas, mareas, desorientación, pérdida de visión y oído, tinnitus (se sienten pitidos). Alteración del metabolismo. Se altera el metabolismo ácido-base. La aspirina provoca desacoplamiento oxidativo, lo que estimula incremento de la respiración a nivel central, dando alcalosis respiratoria que se com- 40 Farmacología II Farmacología del Sistema Inmune Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) pensa por secreción de bicarbonato. A elevadas dosis, se bloquea la respiración dando acidosis mixta (respiratoria y metabólica). Utilización clínica Dolores moderados Antiinflamatorio – inflamaciones dolorosas crónicas Antitérmico Antitrombótico en caballos Interacciones La aspirina no puede ser administrada con warfarina (anticoagulante) que también se liga a la albúmina. Los dos tienen la misma función, y también desplazan uno al otro de la albúmina, lo que potencia mucho el efecto anticoagulante. Paracetamol El paracetamol no interacciona con COX y su patrón de efectos es diferente. No es buen antiinflamatorio, pero sí que es buen antitérmico y analgésico. No presenta toxicidad gástrica. Características farmacocinéticas El paracetamol es contraindicado en gatos, porque se metaboliza por glucoronoconjugación (95% en la mayoría de las especies) y por otra vía que da un metabolito tóxico que se desactiva por glutatión-conjugación. En los gatos, al no metabolizar el paracetamol por glucoronoconjugación, mayor proporción del fármaco se metaboliza por la vía que da el metabolito tóxico. Si la dosis es muy elevada, la glutatión-conjugación no es suficiente, se da necrosis hepática y el tóxico pasa a la circulación. Hay un antidote, que estimula la activación de la vía de glutatiónconjugación, la N-acetilcisteina. Efectos indeseables En general, el paracetamol se considera uno de los AINEs con pocos efectos indeseables (no presenta toxicidad gástrica). Como tratamiento crónico, puede dañar los riñones. En caso de intoxicación, se observan nauseas, mareos y vómitos. Puede provocar reacciones de hipersensibilidad. 41 Farmacología del Sistema Inmune Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) Farmacología II Fenilbutazona No se utiliza en medicina humana; se utiliza sobretodo en caballos y también en perros. Es muy buen antiinflamatorio y también antitérmico y analgésico. Se utiliza para tratar cojeras, artritis dolorosa e inflamación de tejidos blandos en caballos. Características farmacocinéticas La fenilbutazona se absorbe bien. La administración por vía oral consigue buena concentración en el líquido sinovial (buena distribución). Se metaboliza por glucoronoconjugación, pero tiene metabolitos activos y por eso su duración es muy larga. Efectos indeseables Se ha descrito toxicidad hematológica en humanos; no se ha descrito en animales (algunos casos no preocupantes). Toxicidad gástrica en perros. Utilización La fenilbutazona se utiliza para tratar cojeras en caballos. Se considera doping en animales de carrera. También se utiliza para enmascarar cojeras en caballos (fraude). Indometazina La indometazina se utiliza mucho en medicina humana para inflamaciones crónicas. Es muy potente, y presenta elevada toxicidad gastrointestinal. Se utiliza como antiinflamatorio de 2ª elección, en casos de artritis que no responde a otros tratamientos. No se utiliza mucho en veterinaria por su precio y su toxicidad gastrointestinal. Derivados del ácido propiónico Los AINEs derivados del ácido propiónico no funcionan bien en animales. El naproxeno se utiliza en caballos. El ibuprofeno presenta baja eficacia y provoca hemorragias gastrointestinales. Fármacos COX-2 selectivos Celecoxib. Un AINE COX-2 selectivo, pero también desactiva el COX-1 (mucha menos afinidad hacia COX-1). Se observa toxicidad gastrointestinal después de administración muy prolongada. Tepoxalin. Este fármaco es inhibidor tanto de la COX como LOX (lipooxigenasa). Al inhibir las dos enzimas, se reduce la toxicidad gástrica y en otros niveles. Se piensa que las dos rutas enzimáticas son antagonistas – complementariedad fisiológica – si se inhiben las dos, se pierde ambas actividad y no se producen los efectos indeseables. 42 Farmacología II Farmacología del Sistema Inmune Glucocorticoides Glucocorticoides Los fármacos glucocorticoides son antiinflamatorios de uso frecuente en veterinaria, y se abusan mucho. Los glucocorticoides son hormonas endógenas sintetizadas por la corteza adrenal; las hormonas corticales son imprescindibles para la vida, a diferencia de las hormonas medulares (adrenalina y noradrenalina). Mineralcorticoides. Regulan el metabolismo hidrosalino. Glucocorticoides. Regulan el metabolismo energético y proteico. Además de su papel en la regulación del metabolismo, los glucocorticoides tienen efectos antiinflamatorios e inmunosupresores importantes. Los glucocorticoides endógenos: corticosterona e hidrocortisona. No se suelen utilizar como fármacos, porque son poco selectivos y ejercen función mineralcorticoide. Mecanismo de acción Los glucocorticoides atraviesan la membrana celular y reconocen receptores citoplasmáticos específicos presentes en casi todas las células del organismo (por eso los efectos de los glucocorticoides son generalizados). Los glucocorticoides forman un complejo uniéndose al receptor citoplasmático; este complejo se dirige hacia el núcleo donde interacciona con el DNA, induciendo la transcripción o inhibición de ciertos genes. Acciones farmacológicas Los glucocorticoides actúan a tres niveles: Metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos y regulación del intercambio iónico e hidroeléctrico. Regulación de su propia síntesis mediante feedback negativo; funciona muy bien en los glucocorticoides endógenos, pero también los exógenos lo ejercen. Sistema inmune: antiinflamatorios e inmunosupresores. 43 Farmacología del Sistema Inmune Glucocorticoides Farmacología II Efecto sobre el metabolismo Reduce la absorción de glucosa en los tejidos y reduce su utilización. Consecuencia: o Hiperglicemia Reduce la síntesis proteica e incrementa su degradación – degradación del músculo. Consecuencias: o Hiperaminoacidemia o Debilidad o Disminución del crecimiento en animales jóvenes Efecto lipolítico muy parecido al efecto de las catecolaminas. Consecuencia: o Redistribución de las grasas corporales Efectos mineralcorticoides en administraciones crónicas. Consecuencias: o Retención de sodio o Diuresis potásica Feedback negativo de los corticoides Elevada concentración de corticoides en plasma estimula la hipófisis que reacciona reduciendo la síntesis de ACTH; como consecuencia, se reduce la secreción de corticoides a nivel de la corteza adrenal. Los corticoides sintéticos tienen la misma capacidad reguladora, disminuyendo la síntesis endógena hasta provocar atrofia física de la corteza. Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores Los glucocorticoides se utilizan por su efecto antiinflamatorio e inmunosupresor sobre el sistema inmune; son eficaces frente cualquier tipo de proceso inflamatorio independientemente del agente causal, tanto a corto como a largo plazo. 44 Farmacología II Farmacología del Sistema Inmune Glucocorticoides Los corticoides actúan sobre diferentes vías, y por tanto su acción es muy potente: Reducen la síntesis de mediadores de inflamación (histamina, citoquinas). Reducen el número de células (mastocitos, basófilos, linfocitos). Estimulan la producción de lipocortina en los leucocitos. La lipocortina es una proteína que actúa sobre fosfolípidos de la membrana inhibiendo la actividad de la fosfolipasa A2 (PLA2), lo que inhibe la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos; como consecuencia, disminuye la migración celular hacia el tejido inflamado. Alteran la absorción de calcio. Disminuyen la absorción intestinal e incrementan la excreción renal; dificultan la incorporación de calcio a la matriz ósea, provocando osteoporosis. Interfieren en la síntesis proteica – perjudican la cicatrización. Actúan a nivel central, efecto variable en función de la dosis y sensibilidad del animal; provocan euforia, bienestar, estrés, angustia, depresión y reacciones psicóticas. Esteroides utilizados Esteroides de acción larga – la dexametazona es la más utilizada en veterinaria, en formas de liberación sostenida. Acción corta – se administran por vía oral; mejor regulación de la dosis. En clínica humana, los esteroides se administran sobretodo por vía tópica; en clínica veterinaria, se administran por todas las vías. Hay dos tipos de tratamientos: Sustitutivo. Cuando un animal tiene déficit de glucocorticoides primario o secundario. La dosis es baja y consigue niveles fisiológicos en plasma; normalmente no aparecen efectos adversos. Aditivo. El tratamiento más habitual. La dosis es farmacológica - superior a la que tendría el animal en condiciones normales. Se quiere potencia los efectos inmunosupresores y antiinflamatorios. Aparecen efectos indeseables, porque utilizamos hormonas como fármacos. o Procesos inflamatorios: otitis, dermatitis, hipersensibilidad etc. o Nunca se utilizan en casos de shock anafiláctico (acción lenta). o Inflamaciones debidas a infecciones no agudas combinados con antibióticos. o Afecciones respiratorias con componente inflamatorio, con o sin hipersensibilidad. o Procesos autoinmunes. Hay que diagnosticar la causa de la inflamación antes de administrar corticoides, porque estos anulan el cuadro clínico enmascarando los síntomas. Efectos indeseables 45 Farmacología del Sistema Inmune Glucocorticoides Farmacología II Suprimen la reacción inflamatoria Bloquean la síntesis endógena de glucocorticoides, provocando insuficiencia adrenal (en dos semanas de tratamiento). o Inicio y suspensión paulatina Efectos metabólicos o Redistribución de la grasa corporal. Giba, cara hinchada, panza colgada. o Disminución del crecimiento en jóvenes o Problemas en la cicatrización o Osteoporosis o Cataratas o La piel se hace delgada y se rompe fácilmente Efectos centrales: depresión, psicosis Contraindicaciones Animales diabéticos. Los glucocorticoides son hiperglucemiantes y antagonistas de la insulina. Infecciones agudas – no pueden ser administrados antes de los antibióticos. Gestación, sobretodo a su final – provocan abortos. Inmunomodulación Actividad del sistema inmune Fase de inducción. Se reconoce el agente patógeno y se ponen en marcha los mecanismos responsables de su eliminación. Fase de inflamación. La reacción que se da para erradicar el agente patógeno; el final de una cadena de reacciones cuyo fin es eliminar el agresor. La defensa del individuo implica un riesgo al organismo. 46 Farmacología II Farmacología del Sistema Inmune Inmunomodulación Respuesta inmunitaria El agente patógeno se reconoce por células presentadoras de antígeno; estas células internalizan el agente y presentan en su superficie sus antígenos, entonces son capaces de presentarlos a los linfocitos T. Una vez presentados los antígenos, los linfocitos T se activan y empiezan a sintetizar y secretar IL-2. La IL-2 induce la proliferación de los linfocitos T que modulan la respuesta inmune, sea humoral o celular. Si los antígenos son propios, inocuos o de transplantes, la respuesta inmune que se produce perjudica el organismo. Cuando la actividad inmunitaria es perjudicial para el individuo, utilizaremos fármacos inmunosupresores. Si la actividad inmunitaria es beneficiosa (contra agentes infecciosos o tumores), se busca potenciar la respuesta y se administran fármacos inmunoestimuladores. Los fármacos pueden actuar a diferentes niveles para modular la respuesta inmune (afectando los mediadores). A estos niveles podemos potenciar o suprimir la respuesta inmune. Síntesis del mediador Liberación del mediador Bloqueo del mediador en el espacio extracelular Bloquear la actividad del mediador sobre el receptor Inmunosupresión Fármacos que se fijan a inmunofilinas Cuando un antígeno estimula una célula T, esta desencadena una serie de reacciones que activan la síntesis de IL-2. El estímulo del receptor CD3 activa la calcineurina, que a su vez activa un factor de transcripción, NFAT, que estimula la síntesis de IL-2. La ciclosporina A se une a una molécula, la ciclofilina (una inmunofilina) formando un complejo que bloquea la actividad de calcineurina, inhibiendo la síntesis de IL-2 en el linfocito T. El descubrimiento de la ciclosporina A en los años 80 era revolucionario; hasta entonces la terapéutica antirrechazo fue muy complicado e inespecífica, con muchos efectos indeseables. La ciclosporina A inhibe específicamente la proliferación de los linfocitos T, y por tanto presenta menos efectos adversos. Otros compuestos actúan de forma similar sobre diferentes inmunofilinas, lo que provee una gama de fármacos que se pueden utilizar en la terapia antirrechazo. 47 Farmacología del Sistema Inmune Inmunomodulación Farmacología II Citostáticos y citotóxicos Hasta el descubrimiento de la ciclosporina A, se utilizaban los fármacos citostáticos y citotóxicos para la terapia antirrechazo. Estos fármacos normalmente son aplicados en tratamientos antitumorales, porque perjudican la mitosis y proliferación celular. En la respuesta inmune hay una fase de proliferación celular, y la administración de estos fármacos se hacia con la intención de inhibir esta proliferación. Al ser fármacos poco específicos, tienen muchos efectos adversos. Azatioprina Hasta 1983 era el fármaco antirrechazo clásico. Es un análogo de purinas que interfiere con la síntesis de nucleótidos inhibiendo la síntesis de DNA y la mitosis. También interfiere en la mitosis de células sanguíneas – provoca mielosupresión. Micofenolato mofetilo Inhibe la enzima que regula la síntesis de novo de guanina en linfocitos T y B activados (los linfocitos no disponen de vías alternativas para síntesis de purinas). Tiene menos efectos adversos asociados. Corticosteroides Los corticosteroides pueden ser considerados fármacos inmunomoduladores y antiinflamatorios. Son esteroides secretados por la corteza de la glándula adrenal. Mineralcorticoides. Regulan el metabolismo hidrosalino. Glucocorticoides. Regulan el metabolismo de hidratos de carbono. Los glucocorticoides tienen efecto inmunosupresor y antiinflamatorio; actúan sobre receptores citoplasmáticos formando un complejo que actúa de factor de transcripción, inhibiendo la expresión de ciertos genes (IL-2, APC). Se utilizan mucho en veterinaria – predinsona y metilpredinsona – análogos de los glucocorticoides endógenos. Efectos adversos Supresión de la secreción endógena por atrofia de la corteza renal. Supresión súbita de la terapia provoca reacciones adversas. Consecuencias: o Terapia alternante (en ciclos). Para recuperar la secreción endógena. o Reducción lenta de dosis. Otros o Sobredosis – síndrome de Cushing 48 Farmacología II Farmacología del Sistema Inmune Inmunomodulación Otras estrategias inmunosupresoras Anticuerpos monoclonales Los anticuerpos monoclonales tienen gran ventaja al ser moléculas que reconocen moléculas específicas. Pueden actuar de inmunosupresores si reconocen moléculas que participan en la respuesta (CD3, receptor de IL-2, MHC, TNF etc.). Inmunoestimulación La inmunoestimulación puede ser conveniente (procesos infecciosos o tumorales) pero no es habitual. Hay diferentes estrategias de inmunoestimulación: Administración de citoquinas: IL-2, IFN, TNF, CSF. Productos bacterianos y fúngicos – “machacado” de bacterias u hongos que promueven la actividad inmune inespecífica. Productos sintéticos – levamisol, antiparasitario con actividad inmunoestimuladoras. Inmunoglobulinas que reconocen antígenos tumorales o del agente infeccioso. Vacunas. Preparado que se administra de forma profiláctica, para estimular el sistema inmune y evitar infección. Es específica contra el agente. IV Farmacología del Medio Interno Hemostasis, Anticoagulación y Fibrinolíticos La hemostasia es el conjunto de los fenómenos que se desencadenan para evitar la pérdida de sangre. Incluye tres procesos fundamentalmente: Vasoconstricción Adhesión de plaquetas Formación de fibrina y el coágulo Las alteraciones más frecuentes son el exceso o déficit de coagulación; la deficiencia se manifiesta en forma de hemorragia excesiva, mientras que el exceso se manifiesta en forma de trombosis. 49 Farmacología del Medio Interno Hemostasis, Anticoagulación y Fibrinolíticos Farmacología II Fases de la hemostasia Lesión vascular La lesión vascular pone en contacto las capas subendoteliales con la sangre; las fibras de colágeno quedan expuestas. Las células endoteliales tienen función antiagregante, impidiendo la activación y agregación plaquetario por dos mecanismos: Forman barrera física entre las plaquetas y el tejido subendotelial trombogénico. Secreta constantemente prostaciclinas que mantienen las plaquetas inactivas. Cuando se lesiona el endotelio, disminuye la secreción de prostaciclina y las plaquetas pueden activarse e iniciar la adhesión plaquetaria. Activación plaquetaria Las plaquetas secretan factores que continúan activar otras plaquetas: tromboxano A2 (TXA2), ADP, serotonina etc. Las plaquetas tienen receptores (GP-IIb/IIIa) que favorecen la unión entre plaquetas y fibrina, para formar un coágulo. A nivel de la activación plaquetaria actúan algunos fármacos: Aspirina. Inhibe la COX de forma irreversible; las plaquetas no tienen síntesis proteica, y por tanto el efecto es más marcado en las plaquetas – se requiere la formación de nuevas plaquetas para recuperar la actividad COX. La inhibición de la COX inhibe la secreción de tromboxano, y por tanto reduce la activación plaquetaria. Epoprostenol. Es una prostaciclina sintética que inhibe la agregación plaquetaria. Se utiliza como alternativa a aspirina en los individuos sensibles a aspirina. Ticlopidina. Actúa sobre las plaquetas inhibiendo la expresión del receptor de la fibrina (GP-IIb/IIIa). Agregación plaquetaria y formación del coágulo de fibrina La formación del coágulo de fibrina ocurre muy rápidamente. La activación de los factores de coagulación activa la trombina, que da la fibrina; la cascada de coagulación tiene dos rutas de activación: intrínseca y extrínseca. 50 Farmacología II Farmacología del Medio Interno Hemostasis, Anticoagulación y Fibrinolíticos Fármacos que afectan la coagulación Las alteraciones hemostáticas se tratan por diferentes fármacos: Hipercoagulabilidad – fármacos anticoagulantes o Vía parenteral o Orales o In vitro Hipocoagulabilidad – fármacos hemostáticos o Sistémicos o Uso tópico Fármacos hemostáticos sistémicos La vitamina K es el único fármaco hemostático sistémico que existe. Hay tres formas de la vitamina K: K1 – la forma activa en el organismo K2 – la forma sintetizada por microorganismos K3 – la forma sintética La vitamina K es eficaz como fármaco hemostático porque interviene en el proceso de activación de los factores de coagulación II, VII, IX y X. la vitamina debe ser activada previamente: la enzima vitamina K reductasa da la vitamina K 51 Farmacología del Medio Interno Hemostasis, Anticoagulación y Fibrinolíticos Farmacología II activada (vitamina K hidroquinona) capaz de activar los factores de coagulación mediante su carboxilación. La vitamina K epóxido (tóxico) resultado de la activación de los factores de coagulación se recupera mediante la acción de la enzima vitamina K reductasa, la misma que la activa (actúa a dos niveles). Deficiencias de vitamina K Alteración de la flora intestinal (terapia antibiótica) Deficiencia nutricional – poco frecuente en países occidentales Alteraciones en la absorción – transporte activo compartido con los ácidos biliares (excepto K3, que se absorbe por otros mecanismos) Antagonistas de la vitamina K Efectos indeseables Exceso de coagulación Fármacos hemostáticos de uso tópico Los fármacos hemostáticos de uso tópico sólo son recomendados en lesiones de vasos de diámetro pequeño, ya que contienen sustancias altamente trombogénicas, como colágeno, fibrina, trombina y tromboplastina que provocarían una coagulación perjudicial si se aplican sobre vasos grandes (difusión sistémica). 52 Farmacología II Farmacología del Medio Interno Hemostasis, Anticoagulación y Fibrinolíticos Fármacos anticoagulantes Anticoagulantes parenterales La heparina es una sustancia endógena distribuida por todo el organismo, pero su mayor concentración es en el hígado, intestino y pulmón. Es un dímero ácido (la 2ª sustancia más ácida del organismo) porque contienen grupos sulfato. La heparina actúa como anticoagulante inhibiendo la actividad de la trombina, evitando los siguientes pasos de la coagulación. La heparina activa la antitrombina; la antitrombina se une a la trombina (factor IIa) muy lentamente, y la heparina acelera esta inactivación irreversible. La heparina puede actuar de forma similar pero con menos eficiencia sobre la inactivación de otros factores (IX, X, XI y XII). En el caso del factor X, la heparina sólo se une a la antitrombina y ejerce la misma acción; basando en este hecho, se desarrollaron heparinas fragmentadas capaces de acelerar la inactivación. Las heparinas fragmentadas tienen menor peso molecular, y ventajas frente la heparina normal, sobretodo en su farmacocinética. La semivida de la heparina es corta, y su metabolismo es saturable; las heparinas fragmentadas tienen semivida más larga y su metabolismo es de orden 1, por lo tanto evita administraciones repetidas. Las plaquetas secretan el factor IV que neutralizar la heparina, pero no neutraliza la heparina fragmentada. La heparina también tiene acción hipolipomiante – reduce la lipemia; es una acción muy poco específica – otros fármacos también la presentan. Uso terapéutico Trombosis venosa Tromboembolismo pulmonar Postoperatorio preventivo Control de la acción de la heparina La protamina tiene muchas cargas positivas, y neutraliza la heparina. Puede desencadenar reacciones alérgicas. Efectos indeseables Osteoporosis. No se conoce el mecanismo Trombopenia 53 Farmacología del Medio Interno Hemostasis, Anticoagulación y Fibrinolíticos Farmacología II Anticoagulantes in vitro Heparina Quelantes de calcio – no se pueden utilizar in vivo o EDTA o Oxalato sódico o Citrato sódico Fármacos fibrinolíticos Los fármacos fibrinolíticos incrementan la fibrinólisis mediante la activación del plasminógeno en plasmina; la plasmina es una enzima proteolítica muy eficaz (casi como la tripsina) que hidroliza fibrina y otras proteínas. Estreptocinasa. Proteína que se extrae de estreptococos; activa el plasminógeno en el centro activo. Tiempo de vida muy corto. Anistreplasa. Estreptocinasa unida plasminógeno con efecto más duradero. Urocinasa. Muy cara. Se utiliza sólo como alternativa. Estos fármacos se utilizan en situaciones críticas – infartos por tromboembolismo etc. El ácido tranexámico bloquea el plasminógeno y compensa la acción fibrinolítica. Fármacos Diuréticos Las funciones renales son la excreción de metabolitos y el mantenimiento del equilibrio ácido-base e hidroeléctrico. El 99% del filtrado glomerular se reabsorbe; por ejemplo, el 60-70% del sodio se reabsorbe a nivel del túbulo contorneado proximal, un 20-30% se reabsorbe a nivel del asa de Henle, y un 5% se reabsorbe a nivel del túbulo contorneado distal. Las diferentes sustancias son transportadas por transporte activo, difusión, canales iónicos y cotransportadores. 54 Farmacología II Farmacología del Medio Interno Fármacos Diuréticos Los diuréticos son fármacos que aumentan el volumen de orina eliminada. Su mecanismo de acción es el bloqueo de transporte iónico, que disminuye la reabsorción de sodio e incrementa la eliminación de sodio, cloro y otros iones acompañados de mucho agua (equilibrio osmótico). Como consecuencia, se altera el pH de la orina y su composición iónica. La eficacia de los diuréticos se mide en relación a su capacidad de inducir la eliminación de sodio. Diuréticos del asa de Henle. 15-20% Tiacidas – 5-10% Ahorradores de potasio osmóticos, inhibidores de la anhidrasa carbónica – v <5%. Los diuréticos se utilizan para tratar edemas e hipertensión. Diuréticos del asa de Henle Los diuréticos del asa son los diuréticos más potentes, capaces de inducir excreción del 15-25% del sodio en el líquido tubular. En este grupo incluimos furosemida, la bumetanida y otros fármacos. Estos fármacos actúan sobretodo en el segmento grueso del asa ascendente de Henle, inhibiendo el transporte del sodio y cloro del túbulo hacia el tejido intersticial; estos fármacos actúan inhibiendo el portador de sodio, potasio y cloro en la membrana luminal de la nefrona. La reabsorción de solutos en este nivel es la base de la capacidad renal de concentrar la orina creando un área intersticial hiperosmótico en la médula, que proporciona el gradiente osmótico necesario para reabsorbe el agua. Como consecuencia, el líquido tubular contiene más solutos cuando llega a los tramos distales de la neurona, donde su presión osmótica reduce la reabsorción del agua. Esencialmente, parte de los solutos que pasa en el intersticio medular y atrae normalmente el agua, permanece en el líquido tubular y sostiene el agua con él. Hasta 25% del filtrado glomerular puede permanecer en la neurona (comparado con la pérdida normal de ~1%), dando como resultado una diuresis aumentada. Los diuréticos del asa parecen tener una acción vasodilatadora directa e indirecta mediante la liberación de un factor renal. La concentración creciente de sodio que llega al tramo distal de la nefrona resulta una pérdida creciente de protones y de potasio, y por tanto puede provocar así alcalosis metabólica. También aumenta la excreción de calcio y de mag- 55 Farmacología del Medio Interno Fármacos Diuréticos Farmacología II nesio, y disminuye la excreción del ácido úrico. El efecto sobre el sodio es beneficioso en el tratamiento del hipercalemia. Farmacocinética Los diuréticos del asa se absorben fácilmente en aparato gastrointestinal y también se pueden administrar vía parenteral. Están ligados fuertemente a proteínas plasmáticas, así que no pasan al filtrado glomerular. Para actuar, deben encontrarse en el líquido tubular, y allí llegan a través del mecanismo te transporte de ácidos y bases orgánicas. La fracción no secretada se metaboliza en el hígado. Algunos efectos indeseados son típicos de los diuréticos del asa, y están relacionan directamente con sus acciones renales. La pérdida de potasio provoca hipocalemia, y la alcalosis metabólica debida a la excreción de protones son muy probables. La hipocalemia puede evitarse o ser tratar mediante uso concomitante de los diuréticos ahorradores de potasio o por suplementos del potasio. El agotamiento de magnesio y sodio es frecuente; en pacientes mayores la diuresis producida puede provocar hipovolemia e hipotensión con derrumbamiento como resultado de la pérdida súbita de volumen fluido extracelular. Interacciones farmacológicas Los efectos indeseados no relacionados con las acciones renales son infrecuentes. Incluyen náusea, reacciones alérgicas (más comunes en agentes relacionados con las sulfamidas) e infrecuentemente sordera; pueden provocar sordera reversible, reacción potenciada por la administración de antibióticos aminoglucósidos. La administración de ácido etacrínico y antibióticos de este grupo puede provocar sordera irreversible, la causa del desuso de este fármaco. Diuréticos tiacídicos La clorotiacida se desarrolló como fármaco inhibidor de la enzima anhidraza carbónica, que determina en gran parte la reabsorción de sodio a nivel del túbulo proximal. Sin embargo, su efecto diurético no se debe a este mecanismo de acción. La hidroclorotiacida fue desarrollada posteriormente. Los diuréticos tiacídicos tienen una potencia moderada y actúan por inhibición de la reabsorción de sodio y cloro al principio del túbulo contorneado distal. Las tiacidas utilizan en el tratamiento del edema asociado a la insuficiencia cardíaca congestiva leve o moderada, disfunción renal o enfermedad hepática; no obstante, las tiacidas no son eficaces en pacientes con función renal alterada. Para el tratamiento de hipertensión, se administran tiacídicos a dosis bajas para reducir la presión arterial con poca alteración bioquímica; el efecto terapéutico máximo puede tardar en manifestarse varias semanas. No se recomiendan dosis mayores, porque no necesariamente aumenta la respuesta hipotensora pero puede producir cambios notables en el potasio, magnesio, ácido úrico, glucosa y lípidos en plasma. Los diuréticos tiacídicos reducen la excreción urinaria de calcio, y este efecto se utiliza de manera ocasional en el tratamiento de la hipercalciuria idiopática en pacientes con litiasis de calcio. De manera paradójica, los diuréticos tiacídi- 56 Farmacología II Farmacología del Medio Interno Fármacos Diuréticos cos se utilizan en el tratamiento de la diabetes insípida, porque en esta enfermedad reducen el volumen de orina. Los diuréticos tiacídicos, especialmente a dosis altas, producen un incremento notable en la excreción de potasio que puede producir hipopotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio se utilizan como una alternativa más eficaz a los suplementos de potasio para la prevención de la hipopotasemia inducida por diuréticos tiacídicos. Mecanismo de acción Las tiacidas actúan a nivel del túbulo distal, sobre el cotransportador de sodio y cloro, inhibiendo su funcionamiento y así incrementando la diuresis. El bloqueo de la entrada de sodio se compensa por el co-transportador de sodio y calcio. Cuando el filtrado llega al túbulo colector, la elevada concentración de sodio estimula su reabsorción, a coste de pérdida de protones y potasio, lo que provoca hipopotasemia y alcalosis metabólica. Además de la inhibición de los transportadores de sodio y cloro en el túbulo distal, las tiacidas, al igual que los diuréticos del asa, tienen efecto vasodilatador que favorece la diuresis. Farmacocinética La administración vía oral es muy eficaz. Al igual que los diuréticos del asa, las tiacidas deben ser excretadas al túbulo para ejercer su efecto. Este grupo de fármacos utiliza el sistema se de secreción del ácido úrico, compitiendo con éste por el sistema transportador; como consecuencia, pueden aumentar los niveles de ácido úrico en sangre. 57 Farmacología del Medio Interno Fármacos Diuréticos Farmacología II Efectos adversos Reacciones alérgicas, comunes para las tiacidas y los diuréticos del asa. Poco importantes. Hipovolemia. Menos marcada que en los diuréticos del asa. Hipocalemia y alcalosis metabólica. Diuréticos ahorradores de potasio Los diuréticos ahorradores de potasio se dividen en dos grupos: bloqueantes de canales de sodio y antagonistas de la aldosterona. Bloqueantes de canales de sodio Los canales de sodio se encuentran sobre todo en el túbulo distal y en los túbulos colectores. Los bloqueantes de canales de sodio, como la amilorida y el triamtereno, actúan a este nivel; su estructura y función es similar, y se administran por vía oral. El triamtereno tiene mayor biodisponibilidad que la amilorida; la amilorida es un fármaco que prácticamente no se metaboliza, mientras que el triamtereno se metaboliza a nivel hepático, una consideración importante en pacientes con insuficiencia hepática. A nivel del túbulo distal estos fármacos bloquean los canales de sodio, y a consecuencia no hay salida de potasio. También actúan a nivel del túbulo colector, donde bloquean los canales de sodio; no se elimina potasio ni protones, provocando hipercalemia y acidosis metabólica. Se utilizan mayoritariamente para compensar las pérdidas de sodio potasio causadas por los demás diuréticos. Efectos adversos 58 Farmacología II Farmacología del Medio Interno Fármacos Diuréticos Los efectos adversos son inespecíficos, ya que estos fármacos afectan canales de sodio presentes en todo el organismo, alterando su funcionamiento. Alteraciones gastrointestinales Alteraciones neurológicas Alteraciones dermatológicas Alteraciones hematológicas Antagonistas de la aldosterona La aldosterona es una hormona que induce la síntesis de canales de sodio y su expresión en la membrana luminal, y la síntesis de bombas sodio-potasio y su expresión en la membrana basal; además, aumenta la actividad de ambas proteínas. Los antagonistas de la aldosterona (ejemplo: espironolactona) bloquean los receptores a través de un metabolito, la canrenona, que actúa sobre el receptor citoplasmático de la aldosterona. Como consecuencia de su mecanismo de acción (inhibición de síntesis proteica) y de la necesidad de metabolización previa, su acción tarda en manifestarse. La finalización del efecto también tarda en manifestarse, porque la aldosterona debe inducir síntesis proteica para que desaparezca la acción diurética. Efectos adversos La aldosterona presenta estructura similar a otras hormonas, por lo tanto puede provocar efectos adversos actuando sobre los receptores de hormonas de estructuras parecidas, como las hormonas sexuales femeninas y masculinas (alteraciones endocrinas). Diuréticos osmóticos Los diuréticos osmóticos son sustancias que pasan a la luz por filtración incrementando la presión osmótica, así incrementando la salida de agua como mecanismo de compensación. Los diuréticos osmóticos son sustancias biológicamente inertes – no tienen efecto concreto sobre ninguna estructura; se administran por vía oral o vía intravenosa. Vía oral (isosorbida). Efecto sobre el túbulo renal. Efecto diurético y compensación del efecto de otros diuréticos. Vía intravenosa (manitol). Incrementan la presión osmótica sanguínea, incrementando también la presión arterial. Se utiliza para reducir edemas intracraneales. 59 Farmacología del Medio Interno Fármacos Diuréticos Farmacología II Indicaciones Insuficiencia cardiaca congestiva Edema pulmonar – furosemida Insuficiencia renal crónica y aguda – furosemida y diuréticos osmóticos Hipertensión arterial – tiacidas, antihipertensores Hipertensión intracraneal – manitol Tratamiento de intoxicaciones por sustancias que se eliminan vía renal V Farmacología del Sistema Digestivo Introducción El sistema digestivo es el sistema encargado de la prensión y digestión de los alimentos, y la consecutiva absorción de los nutrientes liberados durante la digestión. El sistema digestivo dispone de dos mecanismos principales: la secreción y la motilidad; la regulación de estas dos actividades es complejo, y se ejecuta mediante mecanismos de control neuronal y hormonal. Ambas actividades están alteradas en procesos patológicos, como por ejemplo en infecciones gastrointestinales; para el tratamiento adecuado de la alteración, hay que intervenir en el control neuronal y hormonal de la función digestiva. La intervención farmacológica en el sistema digestivo actúa sobre diferentes funciones del sistema digestivo: Estimulantes del apetito Antieméticos y eméticos Antiulcerosos o Antihistamínicos o Inhibidores de la bomba de protones o Antiácidos o Citoprotectores Fármacos que inciden la motilidad o Laxantes o Procinéticos o Antidiarreicos Fármacos que actúan sobre el hígado 60 Farmacología II Farmacología del Sistema Digestivo Reflejo del Vómito Reflejo del Vómito El reflejo del vómito es un fenómeno muy complejo que se desencadena en circunstancias de presencia de sustancias perjudiciales para el estómago. El reflejo del vómito puede ser desencadenado por 3 diferentes mecanismos, que estimulan el centro del vómito mediante diferentes neurotransmisores. ZDQ (Zona Quimiorreceptora Desencadenante). Es sensible a sustancias vehiculadas por la sangre, como fármacos citotóxicos. Su estimulación provoca vómitos. Psicógeno. Los estímulos que desencadenan el vómito proceden de la vista y/o olfacción. Relacionado con la histamina. Vísceras. Los mediadores que participan en la estimulación del vómito son variados, y condicionan el tratamiento antiemético en las diferentes situaciones. La modulación del vómito se hace modulando algunos de estos mediadores, que tienen muchos efectos fisiológicos; por lo tanto, pueden provoca muchos efectos adversos. Acetilcolina Histamina Serotonina Dopamina 61 Farmacología del Medio Interno Fármacos Diuréticos Farmacología II Antagonistas de la dopamina Dentro de este grupo se incluyen diferentes fármacos: Derivados fenotiazínicos. Se utilizan para tratar vómitos por estimulación ZDQ. o Clorpromazina o Proclorperazina o Tietilperazina Metoclopramida. Se utiliza para tratar vómitos por estimulación ZDQ y por alteración visceral. Butirofenonas o Haloperidol o Droperidol Otros fármacos antieméticos Antiserotoninérgicos. Fármaco relativamente nuevo utilizado en medicina humana. Previene los vómitos por ZDQ (citotóxicos). o Ondansetrón Antimuscarínicos. Se utilizan en tratamiento de vómitos viscerales y por cinetosis (mareos por afección del laberinto). Tienen muchos efectos adversos propios del grupo, al antagonizar la acetilcolina. o Escopolamina Antihistamínicos. Se utilizan para tratamiento de cinetosis. o Prometazina o Dimenhidrinato o Difenhidramina Fármacos eméticos A veces es interesante provocar el vómito en un animal; las situaciones más frecuentes que requieren esta intervención son menos frecuentes, e incluyen el tratamiento preoperatorio y el tratamiento contra intoxicaciones. Secreción Gástrica Las células parietales de la mucosa gástrica se encargan de secretar el ácido clorhídrico – ácido fuerte que puede dañar a las propias células; las demás células de la mucosa secretan moco y bicarbonato que protegen a la mucosa frente la acidez. Cuando el equilibrio entre secreción protectora y ácida se pierde (por ejemplo, durante la administración de AINEs), el clorhídrico se pone en contacto con la mucosa provocando erosiones que pueden ser muy graves (en humana: muerte por gastritis hemorrágica grave). Las posibles estrategias terapéuticas son variadas: 62 Farmacología II Farmacología del Sistema Digestivo Secreción Gástrica Disminuir la secreción gástrica – antisecretores Impedir la acción del clorhídrico o Antiácidos o Citoprotectores Regulación de la secreción de clorhídrico La estimulación de las células parietales por la gastrina, acetilcolina e histamina induce la secreción; la gastrina y la acetilcolina presentan efecto indirecto, ya que estimulan la secreción de histamina en células cercanas a las células parietales. A estos niveles es posible modular la secreción ácida: Antihistamínicos H2 Inhibidores de la bomba de protones Secreción ácida en las células parietales A consecuencia de la estimulación histamínica de las células parietales, se inician la secreción ácida mediante una ATPasa especial, la bomba de protones (P), bombea protones al exterior a cambio de potasio; otro co-transportador (C) intercambia el potasio por cloro, dando el clorhídrico. En la membrana lumina se encuentra otro transportador, que intercambia cloro por bicarbonato (A). Antihistamínicos Los antihistamínicos (ranitidina, cimetidina, famotidina) interfieren con el metabolismo con otros fármacos, reduciendo su metabolismo. Son menos utilizados hoy en día, ya que los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son más eficaces y tienen menos efectos adversos relacionados. 63 Farmacología del Sistema Digestivo Secreción Gástrica Farmacología II Se administran vía intravenosa, intramuscular o oral; interfieren con el P450; pocos efectos indeseables. Inhibidores de la bomba de protones El omeprazol es el fármaco característico de este grupo, aunque existen nuevas fórmulas parecidas; inhibe la secreción de ácido. El fármaco se administra por vía oral, se absorbe y se acumula (por pH) en los canalículos del estómago, donde se encuentran las células oxínticas. De esta forma, tiene efecto duradero a pesar de que su vida media en plasma es corta. Tiene pocos efectos indeseables. Antiácidos y citoprotectores Los antiácidos no inhiben la secreción, sino neutralizan el pH ácido (sales de magnesio, aluminio y calcio). Tienen efecto inmediato pero dura poco tiempo, por lo tanto puede servir de buena solución inicial. Al absorberse poco, no tienen efectos adversos; al utilizarlos en una combinación, se minimizan sus efectos indeseables (algunos provocan diarrea, otros estreñimiento). Los citoprotectores protegen la mucosa ulcerada frente el ácido, formando una barrera física sobre la ulcera. Sucralfato. Es un Polímero que se transforma en pasta viscosa a pH ácido; esta masa pastosa protege las zonas ulceradas (protección mecánica). No es conveniente administrarlo con antiácidos (neutralizan el pH y el polímero no se convierte en pasta). Misoprostol. Análogo de prostaglandinas que aumenta la secreción de moco y bicarbonato. Motilidad Gastrointestinal Modificadores del peristaltismo o Procinéticos o Disminuir el avance – antidiarreicos Modificación de composición y contenido. Promueven avance: laxantes. 64 Farmacología II Farmacología del Sistema Digestivo Motilidad Gastrointestinal Laxantes Los laxantes son destinados a facilitar el avance y expulsión del contenido intestinal mediante diferentes estrategias terapéuticas. Formadores de masa. Sustancias indigestibles que incrementan la masa luminal estimulando su propia expulsión. Ejemplo: metilcelulosa. Laxantes osmóticos. Favorecen la salida de agua hacia la luz intestinal, emblandeciendo las heces. Ejemplo: sulfato e hidróxido de magnesio. Lubrificantes o suavizantes. Facilitan la expulsión de heces. Ejemplo: docusato sódico. Irritantes. La irritación del tracto gastrointestinal provoca su evacuación. Ejemplo: derivados del antraceno. Procinéticos Los procinéticos no alteran el contenido – sólo estimulan la musculatura intestinal longitudinal, provocando peristaltismo. Domperidona Metoclopramida Cisaprida Antidiarreicos y antiespasmódicos Los antidiarreicos inhiben el peristaltismo reduciendo la actividad del músculo liso longitudinal. Antimotilidad. Opioides (loperamida). Provocan muchos efectos indeseables. Modificadores de la secreción intestinal. Subsalicilato de bismuto. Absorbentes: caolín, pectina. VI Farmacología Cardiovascular Cardiotónicos y Vasodilatadores A diferencia de la medicina humana, en veterinaria las patológicas cardiacas tardan en diagnosticarse, y cuando ya son evidentes, el animal sufre insuficiencia cardiaca congestiva (en medicina humana se diagnostica más temprano y se trata en estadios más leves). El corazón es responsable del flujo sanguíneo, y alteración en su funcionamiento altera el funcionamiento de otros tejidos como consecuencia de la reducción del gasto cardiaco (riñón, hígado etc.). Electrofisiología cardiaca 65 Farmacología Cardiovascular Cardiotónicos y Vasodilatadores Farmacología II El corazón tiene ciertas características que le proporcionan la capacidad de funcionar de forma adecuada: Automatismo. Algunas de las células del corazón tienen capacidad de autoexcitarse de forma cíclica; éstas sirven de marcapasos. o Nodo senoatrial o Nodo atrioventricular o Sistema His-Purkinje El estímulo excitatorio se conduce mediante fibras hacia las células cuya capacidad de autoexcitarse es inferior. Potencial de acción sinusal. Las células marcapasos tienen despolarización cíclica, no necesitan estímulos para producir el potencial de acción. Son las células responsables de la coordinación del latido cardiaco. Excitabilidad. Las células del miocardio tienen la capacidad de excitarse tras un estímulo; una vez excitadas, las células entran en un periodo refractario absoluto, durante el cual no responden a ningún estímulo (sea cual sea su intensidad), seguido por un periodo refractario efectivo, durante el cual responden a estímulos en función de su intensidad. Durante la recuperación de la excitabilidad de la célula la velocidad de conducción es inferior, porque hay menos canales de calcio disponibles; cuanto más recuperada sea la célula, más canales son disponibles. Contractilidad. Las células del miocardio tienen la capacidad de contraerse con fuerza suficiente para expulsar toda la sangre hacia el exterior 66 Farmacología II Farmacología Cardiovascular Cardiotónicos y Vasodilatadores del corazón. Cuanto más se llene el corazón (más dilatación), las fibras se contraen con más fuerza para expulsar la sangre. Insuficiencia cardiaca congestiva La insuficiencia cardiaca congestiva ocurre cuando el ventrículo no tiene suficiente fuerza para contraerse de forma eficaz, por los motivos que sean. Al no expulsar toda la sangre, se retiene una cantidad en el ventrículo (reserva cardiaca). Durante la diástole, entra más sangre al ventrículo, pero le cuesta más entrar y aumenta la presión venosa. El ventrículo se dilata, estirándose; se contrae con más fuerza (por la dilatación) pero no expulsa toda la sangre, acumulando más sangre en la reserva cardiaca. Aumenta la presión venosa Dilatación del ventrículo Disminución del gasto cardiaco Disminución de la presión arterial Como consecuencia de la disminución del gasto cardiaco y la presión arterial, se inicia un reflejo simpático que aumenta la frecuencia cardiaca y provoca vasoconstricción. La vasoconstricción reduce la irrigación de muchos tejidos, como el riñón; el riñón no funciona de forma adecuada, y se retienen líquidos que provocan edemas, y por fin la muerte del individuo por edema pulmonar. Glucósidos digitálicos Los glucósidos digitálicos funcionan muy bien en el tratamiento e la insuficiencia cardiaca congestiva. Son fármacos que aumentan la fuerza de contracción de for- 67 Farmacología Cardiovascular Cardiotónicos y Vasodilatadores Farmacología II ma más eficaz. Los digitálicos se extraen de las plantas Digitalis purpurea y Digitalis lanata; en las cultura antiguas se utilizaba como veneno (rumanos y griegos). Son compuestos altamente tóxicos, y su margen terapéutico es muy estrecho. Estructura química Los glucósidos digitalices están compuestos por aglicona unida a 1-4 moléculas de azúcar; la aglicona es responsable de la acción del fármaco, y los azúcares determinan la farmacocinética del fármaco. La aglicona está compuesta por una lactona (esencial para la acción del fármaco) y un núcleo esteroideo; el núcleo está unido al azúcar mediante un enlace éster. Dentro del grupo encontramos la digoxina, digitoxina y la uabina (extraída de otra planta). Mecanismo de acción Los glucósidos digitálicos actúan bloqueando la bomba sodio-potasio mediante la inactivación de su actividad ATPasa (no hay energía para el intercambio iónico). Sodio penetra a la célula, disminuyendo el gradiente sódico; la disminución del gradiente sódico reduce la cantidad de calcio que se expulsa hacia el espacio extracelular, y éste se acumula en el REL. Cuando llega el potencial de acción, hay más calcio para activar el aparato contráctil y la contracción es más potente. Efectos farmacológicos Cardiacos o Contractilidad o Propiedades eléctricas del corazón Extracardiacos Efectos cardiacos Contractilidad Los digitálicos incrementan la fuerza de contracción (=efecto inotrópico positivo). Entonces el ventrículo es capaz de expulsar toda la sangre en su interior – desaparece la reserva cardiaca; disminuye la dilatación del ventrículo y se reduce la presión venosa. Al incrementar el gasto cardiaco, desaparece el reflejo simpático y aparece el reflejo vagal; también incrementa el riego renal, y se eliminan iones y líquidos sobrantes, lo que drena los edemas. Además, se reduce el consumo de oxígeno en el corazón; incrementa la fuerza de contracción reduciendo la frecuencia y la tensión miocárdica, lo que disminuye las necesidades metabólicas del corazón. Propiedades eléctricas 68 Farmacología II Farmacología Cardiovascular Cardiotónicos y Vasodilatadores La actividad eléctrica se modifica por dos mecanismos de acción: directo e indirecto. El efecto indirecto de los digitálicos es la potenciación del tono parasimpático y la inhibición del tono simpático como consecuencia de los efectos sobre el corazón, que aumentan el gasto cardiaco y reducen el reflejo simpático. El tono vagal es muy notable sobretodo en el nodo atrioventricular. Acción de los cardiotónicos sobre el potencial de acción. En negro – potencial de acción normal. En gris – potencial de acción bajo efecto de digitálicos en dosis terapéutica. En naranja, el potencial de acción en intoxicación digitálica Los digitálicos tienen efecto directo muy importante sobre la regulación del automatismo. La concentración elevada de sodio y calcio en la célula favorece la salida de potasio, lo que permite una repolarización más rápida de la célula, y por lo tanto el potencial de acción es más corto; este efecto ocurre en todo el corazón, excepto en las localizaciones con tono vagal fuerte – el nodo atrioventricular. El tono vagal endentece la conducción atrioventricular, así evitando el paso de las arritmias auriculares al ventrículo. Efectos extracardiacos Los efectos extracardiacos se observa a nivel renal, vascular y central. Renal. Los digitálicos bloquean la bomba sodio-potasio a nivel del túbulo renal, reduciendo la absorción de sodio (efecto diurético); como otros diuréticos, implica la pérdida de potasio (intercambio sodio-potasio a nivel del túbulo distal). El efecto diurético es deseable, porque drena los edemas típicos de la insuficiencia cardiaca congestiva. Vascular. Provoca vasoconstricción, pero ésta es insignificante en comparación a la reducción en la vasoconstricción provocada por el reflejo simpático que intenta subir la presión arterial. En un individuo sano, la vasoconstricción sería muy marcada. Central. En intoxicaciones por digitálicos, se observan síntomas gastrointestinales pero de origen central. Los digitálicos actúan sobre el centro del vómito, provocando nausea y vómitos. Es el primer síntoma observado en animales (en humanos provoca depresión). También puede provocar problemas en la visión (dosis tóxicas). 69 Farmacología Cardiovascular Cardiotónicos y Vasodilatadores Farmacología II Características farmacocinéticas En la clínica se utiliza la digoxina y la digitoxina; en función del número de grupos hidroxilo que presenta la molécula, será más o menos hidrosoluble. La digitoxina es la menos hidrosoluble, y la uabina es la más hidrosoluble. Cuanto menos hidrosoluble sea la molécula, tendrá semivida más larga, y su eliminación dependerá más del metabolismo hepático. Estos fármacos, además de la semivida larga, presentan ciclo enterohepático (excepto uabina, pero esta no se utiliza en la clínica); estas características dificultan todavía más su dosificación, ya que el margen terapéutico es muy estrecho, y cuesta mucho conseguir niveles terapéuticas considerando que el fármaco se elimina muy lentamente y además vuelve a absorberse en el intestino. Cuando tratamos un animal con digitálicos, habrá que monitorizar el animal mediante electrocardiografía, para observar si hay alteraciones que indican la intoxicación. En tratamientos con digitalices la onda T está disminuida; en intoxicaciones, puede desaparecerse o aparecer revertida (cuenca digitálica). Toxicidad Los efectos tóxicos de los fármacos digitálicos son resultados del incremento del automatismo, como despolarización en reposo, disminución de la velocidad de conducción, arritmias, bloqueo atrioventricular y contracción ineficaz. Es muy fácil pasar de la dosis terapéutica a dosis tóxica, ya que el margen terapéutico es muy estrecho y la variabilidad individual es muy grande. Trastornos gastrointestinales. Vómitos, pérdida de gana y peso. Debilidad Arritmias. Pueden provocar la muerte del animal. Cuadro psicótico: depresión, alucinaciones (hombre). Probablemente ocurren también en animales, pero la debilidad los enmascara. En casos de intoxicación, hay que quitar los digitálicos, administrar potasio y antiarrítmicos; en casos de bloqueo atrioventricular, administra atropina, para evitar el tono vagal. Contraindicaciones Los digitálicos no se pueden administrar con diuréticos (porque tienen efecto diurético) y tampoco con sustancias simpaticomiméticas (porque anulan el tono vagal; no se pueden administrar con fármacos que interfieren con el metabolismo, como los barbitúricos. Uso terapéutico Insuficiencia cardiaca congestiva Arritmias. Impide el paso de arritmias auriculares al ventrículo. Alternativas de los digitálicos Los fármacos que sirven de alternativa a los digitálicos son los fármacos inodilatadores (tienen efecto inotrópico positivo y vasodilatador). Estos fármacos incrementan la concentración intracelular de CAMP dentro de las células del corazón, lo que aumenta la movilización de calcio intracelular, y como conse70 Farmacología II Farmacología Cardiovascular Cardiotónicos y Vasodilatadores cuencia incrementa la fuerza de contracción; el mecanismo de acción puede basarse en el estímulo de los receptores β, que activan la adenilato ciclasa, o bien en la inhibición de las fosfodiesterasas, las enzimas que degradan el CAMP dentro de la célula (sobretodo la fosfodiesterasa III). Agonistas β-adrenérgicos Los receptores β1 tienen efecto inotrópico, mientras que los receptores β2 tienen efecto vasodilatador. La dobutamina (y la dopamina) ejercen efecto sobre la contracción pero tienen poco efecto vasodilatador; el problema en su uso es la baja biodisponibilidad, por lo tanto se suele administrar por vía intravenosa en urgencias y situaciones críticas. Inhibidores de las fosfodiesterasas Los fármacos inhibidores de las fosfodiesterasas actúan sobretodo inhibiendo la actividad de la fosfodiesterasa III. Los fármacos más desarrollados de este grupo son la amrinona y la milrinona. Estos fármacos funcionan bien pero pueden dar lugar a taquicardias. Se pueden administrar por vía oral, pero son de segunda opción después de los digitálicos (se suelen administrar combinados con digitálicos). Vasodilatadores Los fármacos vasodilatadores no tienen efecto sobre el corazón, y no modifican la fuerza de contracción; son útiles cuando no podemos utilizar digitálicos y diuréticos, y para tratamientos crónicos. Tienen efecto importante sobre los vasos – reducen la precarga y la poscarga, lo que facilita el trabajo del corazón. Hidralazina La hidralazina es un fármaco vasodilatador arterial, que se utiliza ya hace muchos años pero no se conoce su mecanismo de acción; parece que actúa a nivel de la movilización de calcio intracelular. Hay que controlar la taquicardia que puede provocar este fármaco. Se utiliza mucho porque no da muchos problemas y es barato. Nitrovasodilatadores Los nitrovasodilatadores (ejemplo: nitroglicerina) tienen acción muy rápida y corta, por tanto son muy útiles en urgencias. Se absorben muy rápidamente y mediante su metabolismo liberan óxido nítrico que relaja los vasos. Su forma farmacéutica es en comprimidos o pomadas sublinguales (se absorbe muy bien a este nivel). También pueden ser utilizados vía intravenosa. IECA Los IECA (inhibidores de la enzima convertidota de la angiotensina), como el enalapril, actúan inhibiendo la actividad de la enzima que convierte la angiotensina I en la angiotensina II (forma biológicamente activa de la hormona). Al inhibir este paso, no se forma la angiotensina II, que es un vasoconstrictor potente. Su efecto vasodilatador es muy importante, y además favorece la diuresis, reduciendo la retención de sodio y agua; también actúa reduciendo el tono simpático, mediante efecto indirecto sobre el corazón. Fármacos Antiarrítmicos 71 Farmacología Cardiovascular Fármacos Antiarrítmicos Farmacología II Los fármacos antiarrítmicos tienen menos importancia que en la medicina humana. En el nódulo senoatrial se origina el impulso eléctrico que coordina el latido cardiaco; él tiene el ritmo de automatismo más rápido, y por eso manda sobre los otros focos excitatorios, que son más lentos. Las arritmias se deben a problemas de automatismo, o bien a problemas en la conducción del estímulo. Arritmias de reentrada. Casi siempre se dan a nivel ventricular. En situación normal, el estímulo se propaga y ocupa todo el miocardio; si se produce una lesión, que produce un bloqueo unidireccional (si fuera bidireccional no habría arritmia, pero habría otros problemas), es posible que aparezca arritmia de reentrada. Si la velocidad de conducción es rápida, el periodo refractario es corto o el obstáculo muy grande, puede ser que el estímulo vuelva a despolarizarse creando un circuito que estimula a sí mismo – un foco ectópico. Clasificación de los fármacos antiarrítmicos Clase I. Bloqueantes de canales de sodio. o Ia. Quinidina o Ib. Lidocaina o Ic. Flecaindina Clase II. β-bloqueantes. Bloquean los efectos del estímulo simpático sobre receptores β-adrenérgicos. Ejemplo: propranolol. Clase III. Bloqueantes de canales de potasio – alargan la repolarización. Ejemplo: amiodarona. Clase IV. Bloqueantes de canales de potasio. Ejemplo: verampilo. Clase I Los fármacos de la clase I actúan sobre la despolarización rápida. Los fármacos de este grupo se dividen en tres subclases, que difieren en su efecto sobre los canales de sodio y otros canales. Clase Ia (rojo). Inhiben de forma bastante importante la actividad de los canales de sodio, pero también actúan sobre los canales de potasio, induciendo repolarización más rápida – periodo refractario más corto. Clase Ib (azul). Afectan la actividad de los canales de potasio, lo que acorta el periodo refractario; el bloqueo que ejercen sobre los canales de sodio es muy suave, y por tanto no afectan tanto a la velocidad del potencial de acción. Clase Ic. Ejerce un bloqueo más importante de los canales de sodio, pero no afecta los canales de potasio y por lo tanto no altera el periodo refractario. 72 Farmacología II Farmacología Cardiovascular Fármacos Antiarrítmicos Quinidina La quinidina es el fármaco antiarrítmico más utilizado, y con el cual hay más experiencia. Se obtiene a partir de un árbol – cinchón; es un estereoisómero de la quinina, que se utilizaba antiguamente para tratar la malaria (antipalúdico). La quinidina reduce la excitabilidad del miocardio, la velocidad de conducción y alargando el periodo refractario. El fármaco actúa bloqueando los canales de sodio, lo que reduce la velocidad de conducción a nivel de las aurículas, ventrículos y nódulos; también reduce la conductancia del potasio, lo que alarga el periodo refractario. Todos los fármacos del grupo se consideran estabilizadores de membrana, ya que reducen la excitabilidad y reducen el automatismo. La consecuencia de su acción, es la reducción en la contractilidad del corazón. También tienen efectos vasodilatadores, lo que provoca hipotensión. Características farmacocinéticas Se administran vía oral; su administración intramuscular es dolorosa. Efectos indeseables Bloqueo de la conducción Depresión de la contractilidad Arritmias Trastornos gastrointestinales: nauseas, vómitos y mareos Alergias Trombocitopenia Cinchonismo. Síndrome de efectos adversos provocados por todos los derivados del árbol cinchón. o Fiebre o Dolor de cabeza o Problemas de visión o Vértigo Usos terapéuticos Arritmias supraventriculares. Endentece la conducción y bloquea la conducción atrioventricular – no deja el paso de las arritmias auriculares al ventrículo. Se utiliza mucho en el caballo y en el perro (menos experiencia en perro – hay que monitorizar el animal). Lidocaina La lidocaina altera la velocidad de conducción rebajándola (también se utiliza como anestésico local) con acción rápida y corta. Tiene efecto de primer paso importante, por lo que se utiliza sobretodo por vía intravenosa. Se utiliza mucho para tratar arritmias debidas a anestesia general. No tiene efecto a nivel de la aurícula, pero funciona bien sobre las arritmias ventriculares. 73 Farmacología Cardiovascular Fármacos Antiarrítmicos Farmacología II Efectos adversos iguales que en los anestésicos locales. Clase II Los antiarrítmicos de la clase II son fármacos que bloquean los receptores β a nivel cardiaco; reducen la frecuencia (bajan el automatismo) cardiaca, la fuerza de contracción y la conducción atrioventricular. Existen unos 50-60 fármacos diferentes que actúan bloqueando los receptores β-adrenérgicos; la meta es conseguir fármacos lo más selectivo posibles para los receptores β2, para reducir al máximo los efectos adversos, como la broncoconstricción. Características farmacocinéticas Los β-bloqueantes sufren un efecto de primer paso importante, por lo que la dosis administrada es de 6-10 veces más de la dosis necesaria en sangre. Usos terapéuticos Arritmias supraventriculares Arritmias ventriculares Arritmias post-infarto. Reducen mucho la mortalidad post-infarto. 74 Farmacología II Farmacología Cardiovascular Fármacos Antiarrítmicos Clase III Los antiarrítmicos de la clase III reducen la conductancia de potasio, lo que implica la repolarización es más lenta y el potencial de acción es más largo. Son muy útiles para arritmias de reentrada, porque alarga el periodo refractario; también se utilizan para tratar arritmias ventriculares y auriculares. Por ejemplo, la amiodarona es de segunda opción; tiene efectos indeseables preocupantes, como la muerte súbita en el perro. Otro problema que dificulta su utilización es su semivida, que es muy larga, por lo que el fármaco se acumula. Clase IV Los fármacos del grupo IV bloquean canales de calcio (ejemplo: verampilo); reducen el automatismo de los nódulos y la velocidad de conducción (actúan sobre la fase 0). Se utilizan para tratar arritmias supraventriculares. VII Farmacología del Aparato Respiratorio La finalidad de regulación de la actividad del aparato respiratorio es proteger a los tejidos más vulnerables del aparato; existen tres mecanismos de regulación: Broncoconstricción. Reducción del diámetro para evitar penetraron de cuerpos extraños a vías bajas. Tos. Reflejo defensivo complejo cuyo fin es eliminar partículas extrañas. Secreciones bronquiales (aparato mucociliar). El moco secretado atrapa partículas, y es movilizado por los cilios. Estos mecanismos, si no están controlados, pueden perjudicar al animal; la farmacología dispone de herramientas para controlar estas funciones. Broncodilatadores Antiasmáticos Broncodilatadores clásicos La actividad del aparato respiratorio está regulada por el sistema nervioso autónomo, mediante los componentes simpático y parasimpático; a nivel de los bronquios la musculatura se controla por estos dos sistemas, además de otros mecanismos de control. El estímulo simpático del músculo liso bronquial induce broncodilatación; para conseguir este efecto, se utilizan fármacos que estimulan los receptores β-adrenérgicos, o bien fármacos que incrementan el contenido de CAMP dentro de la célula, así potenciando el estímulo simpático existente. 75 Farmacología del Aparato Respiratorio Broncodilatadores Antiasmáticos Farmacología II Fármacos β2-adrenérgicos La estimulación de receptores β, que se encuentran en abundancia en el aparato respiratorio, pero también en otros tejidos (efectos adversos) induce broncodilatación. Para reducir al máximo los efectos indeseables, se utilizan fármacos con elevada afinidad hacia los receptores β2, que predominan en el aparato respiratorio. Se han desarrollado fármacos administrados por vía respiratoria (inhalatorios); esta vía de administración reduce los efectos sistémicos pero permite alcanzar concentraciones terapéuticas en los alvéolos. También existen fármacos administrados vía oral y parenteral. Metaproterenol Terbutalina Salbutamol Salmeterol. Efecto más prologado. Formoterol La broncodilatación que inducen los fármacos β2 adrenérgicos esintensa y rápida, con menores efectos colaterales que los fármacos β-adrenérgicos inespecíficos. En general, tienen efecto muy corto, por lo que son útiles en crisis aguda pero no en tratamientos crónicos. Efectos adversos Al estimular los receptores β, pueden provocar alteraciones cardiacas y otras asociadas a estimulación adrenérgica; no son recomendables en casos de insuficiencia cardiaca. Se han sintetizado formulaciones para administración por vía inhalatoria reduciéndose drásticamente estos efectos adversos. Derivados de la teofilina – metilxantinas Las metilxantinas, sobretodo los derivados de la teofilina todavía son utilizados en medicina veterinaria, aunque cada vez con menos frecuencia. Las metilxantinas son sustancias que se encuentran de forma natural en plantas (teofilina – té, teobromina – cacao, cafeína – café); la teofilina es la sustancia más activa. No se conoce del todo su mecanismo de acción. Se pensaba que inhiben la fosfodiesterasa induciendo acumulación de CAMP en la célula, pero a dosis terapéuticas no consiguen este efecto; parece que actúan como antagonistas de los receptores de adenosina. Las metilxantinas tienen efecto menos intenso que dura más, si las comparamos con los fármacos β2-adrenérgicos. Además, tienen efectos sobre otros tejidos, como el riñón (diurético, efecto deseado en insuficiencia cardiaca congestiva), cardiovascular (arritmias) y sistema nervioso. Son difíciles de utilizar, ya que tienen estrecho margen terapéutico y muchas interacciones farmacológicas. Antagonistas de leucotrienos y otros Antagonistas de leucotrienos 76 Farmacología II Farmacología del Aparato Respiratorio Broncodilatadores Antiasmáticos Los mastocitos tienen en sus gránulos leucotrienos, aparte de la histamina; se encuentran ampliamente distribuidos en el sistema respiratorio. Los leucotrienos contribuyen a la inflamación alérgica y a la broncoconstricción (más potentes que la histamina). Los leucotrienos se sintetizan a partir del ácido araquidónico, reacción catalizada por la 5-lipooxigenasa. Los fármacos antagonistas de los leucotrienos actúan a dos niveles: inhiben su síntesis por la 5-lipooxigenasa (zileuton), o bien inhiben la estimulación del receptor de los leucotrienos. Los antagonistas de los leucotrienos tienen dos efectos: antiinflamatorio y broncodilatador, por lo que son útiles en el tratamiento de asma crónica. Otros fármacos antiasmáticos Glucocorticoides inhalatorios. Antiinflamatorios en asma crónica. Cromoglicato disódico y nedocromil sódico. Estabilizadores de la membrana de los mastocitos (previenen desgranulación). Se desconoce la importancia de su efecto estabilizador como antiasmático; se utilizan como preventivos, sobretodo en niños (inhalatorios). Antitusígenos La tos elimina material extraño y secreciones bronquiales, por lo que es útil para resolver el proceso que los genera; en caso de que la tos es no productiva, seca o dolorosa, se puede evitar la tos utilizando diferentes fármacos antitusígenos, como los bloqueanos de la función mucociliar y opioides analgésicos (codeína), opioides no analgésicos (dextrometrofano); los opioides actúan sobre el centro de la tos en el bulbo raquídeo. Expectorantes y Mucolíticos Tanto los expectorantes como los mucolíticos facilitan la expulsión de secreciones bronquiales cuando el animal sufre dificultades expulsarlas. Los expectorantes activan la expulsión del esputo por varios mecanismos (incremento del volumen hídrico, inductores de tos etc.). Ejemplos: guayacolato, yoduros. Los mucolíticos modifican las características fisicoquímicas de la secreción bronquial, reduciendo la viscosidad del moco. Ejemplo: N-acetilcisteina. 77 Quimioterapia Farmacología II VIII Quimioterapia La quimioterapia es la utilización de sustancias químicas contra agentes invasores, sea por inhibición del crecimiento celular o bien directamente por la destrucción de células; el agente agresor puede ser ajeno (bacterias, virus, hongos, protozoos) o bien interno (células tumorales). Principios generales Quimioterapia antiinfecciosa o Antimicrobianos Antibacterianos Antimicóticos Antivirales o Antiparasitarios Antiprotozoarios Antihelmínticos El objetivo principal de la quimioterapia es utilizar un fármaco que sea tóxico para el agente invasor, e inocuo para las células del hospedador; para conseguir este objetivo, hay que buscar las diferencias entre las células eucariotas y procariotas. Estas diferencias se concentran en estructura y funcionalidad. Procariotas o Pared celular formada por peptidoglicanos o Membranas parecidas a membranas eucariotas, pero no idénticas. o DNA circular no envuelto por membranas. o No tienen mitocondrias – energía sintetizada a nivel de la membrana Eucariotas o DNA empaquetado en cromosomas envueltos por membrana. Dianas quimioterápicas funcionales Las reacciones se clasifican en tres clases: I, II y III. Clase I. formación de pequeñas moléculas precursoras de otras reacciones. Ejemplo: síntesis de ATP. Clase II. Síntesis de moléculas: carbohidratos, aminoácidos y fosfolípidos. Clase III. Construcción de macromoléculas: peptidoglicanos, proteínas, triglicéridos etc. Las reacciones de fase II y III son dianas farmacológicas más eficaces, ya que proporcionan mayor diversidad entre especies; las reacciones de clase I no son dianas farmacológicas muy útiles, ya que son comunes en muchas especies. Reacciones de clase II 78 Farmacología II Quimioterapia Generalidades Síntesis de ácido fólico El ácido fólico es necesario para la síntesis de DNA; las bacterias deben sintetizarlo, pero los mamíferos lo obtienen a partir de la dieta. Este reacción es la diana de algunos antibacterianos, antiprotozoarios y antineoplásicos. Síntesis de análogos de nucleótidos Los fármacos que tienen este mecanismo de acción provocan síntesis de análogos de nucleótidos, y no nucleótidos verdaderos. Estos análogos se utilizan en la síntesis de DNA perjudicando la integridad de la célula. Algunos neoplásicos tienen este mecanismo de acción. Reacciones de clase III Síntesis de ácidos nucleicos El bloqueo de replicación del DNA y su transcripción se utiliza como mecanismo de acción en fármacos antibacterianos y antivirales. Síntesis de peptidoglicanos La síntesis de componentes de los peptidoglicanos en el interior de la celular y su posterior transporte al exterior para montar la estructura sirven de dianas farmacológicas de algunos fármacos antibacterianos. Síntesis de proteínas Algunos fármacos antibacterianos bloquean la síntesis proteica mediante el bloqueo de los ribosomas, en cualquier fase de la síntesis proteica. No afectan a las células eucariotas, ya que éstas tienen otro tipo de ribosomas. 79 Quimioterapia Generalidades 80 Farmacología II Farmacología II Quimioterapia Generalidades Dianas quimioterápicas estructurales Membrana celular (bacterias, hongos). Desestructuración, cambios de permeabilidad (hongos: composición diferente de fosfolípidos). Antibacterianos y antimicóticos. Macromoléculas. Desestructuración de la molécula de DNA. Antineoplásicos. Orgánulos intracelulares. o Interferencia en la formación de microtubulos o en su migración. Antihelmínticos y antineoplásicos. o Destrucción de vacuolas en el parásito. Antiprotozoarios. o Destrucción de fibras musculares del parásito. Antihelmínticos. Resistencia: origen y propagación La aparición de microorganismos resistentes a la acción de los quimioterápicos, producto de la adaptación natural al medio. El origen de la resistencia puede ser natural (cromosómico) o adquirido (cromosómico o extracelular). Resistencia natural. La especie es resistente de forma natural al fármaco. Se transmite a los descendientes pero no hay transmisión vertical. Resistencia adquirida. Dentro de una especie sensible, determinadas cepas se hacen resistentes. Existe transmisión vertical (transposones, plásmido R) además de horizontal. Problema en clínica. La resistencia puede deberse a diferentes mecanismos: Producción de enzimas inactivadotes del fármaco Modificación del lugar de unión del fármaco: cambio de la zona reconocida por el fármaco (enzimas, ribosomas etc.). Disminución de la acumulación del fármaco en el interior de la célula. o Expulsión del fármaco. o Pérdida de permeabilidad al fármaco. Desarrollo de vías metabólicas alternativas. La repercusión de la resistencia es la disminución de la eficiencia de los tratamientos antibióticos en animales y en humanos; también tiene repercusiones sobre la salud pública, debida a la utilización masiva de antibióticos, tanto en humanos y en animales. El uso racional de los antibióticos es muy importante: utilizar tratamiento antibiótico sólo cuando haga falta, control del cumplimiento y de los residuos en animales; también es importante reservar determinados grupos de antibióticos para casos concretos. Criterios de selección de antibióticos 81 Quimioterapia Generalidades Farmacología II Objetivos de la terapia. Conseguir concentraciones efectivas del fármaco en el lugar de infección durante un tiempo suficiente para conseguir curación clínica (desaparición de los síntomas) y bacteriológica (eliminación del patógeno), y a la vez evitar efectos no deseados (toxicidad, resistencia, residuos). Consideraciones importantes: bienestar animal y coste económico. Elección del fármaco. o Microorganismo causal o Lugar de infección o Características del individuo – edad, embarazo, sexo etc. Criterios de asociación de fármacos Reducción de la aparición de resistencias Fase inicial de tratamiento (empírica) Infecciones mixtas Reducción de la toxicidad Aumento de la efectividad (sinergia) Familias de antiinfecciosos Antibacterianos o Sulfamidas y diaminopirimidinas o Quinolonas o β-lactámicos o Tetraciclinas y cloramfenicol o Aminoglucósidos o Macrólidos, lincosaminas y polipeptídicos Antimicóticos Antivirales Antiparasitarios 82 o Antiprotozoarios o Antihelmínticos o Ectoparasiticidas Farmacología II Quimioterapia Antiinfecciosa Sulfamidas y diaminopirimidinas Sulfamidas y diaminopirimidinas Las sulfamidas eran los primeros antibióticos sintéticos; fueron descubiertos por un patólogo alemán, Gerhard Domagk (1935), cuando observó que el prontosil (tinte comercial) tenía actividad antibiótica in vivo, pero no iv vitro. El prontosil se metaboliza a un metabolito activo, la sulfanilamida, que tiene actividad tanto in vivo como in vitro. La primera sulfamida comercial, sulfanilamida, era difícil de utilizar porque perciita muy fácilmente en orina, provocando cristaluria; la cristaluria provoca lesiones renales irreversibles en los tubulares renales. Posteriormente se han desarrollado sulfamidas hidrosolubles, que no dan problemas de este tipo. Entre los años 30 y 40 se utilizaron mucho las sulfamidas, y en los años 50 empezaron aparecer las primeras resistencias al antibiótico. Al mismo tiempo se observó la sinergia entre las sulfamidas y las diaminopirimidinas, y esta observación llevó al uso de las sulfamidas potenciadas, una mezcla entre sulfamidas y diaminopirimidinas. Sulfamidas o Sulfamtazina o Sulfadiazina o Sulfametoxzol Diaminopirimidinas o Trimetoprim o Ormetoprim Sulfamidas potenciadas o Sulfadimetoxina+ormetoprim o Sulfadiazina+timetoprim o Sulfametoxazol+trimetoprim 83 Quimioterapia Antiinfecciosa Sulfamidas y diaminopirimidinas Farmacología II Mecanismo de acción Todas las sulfamidas presentan un grupo paraminobencénico, y todas las diaminopirimidinas presentan un grupo pirmidínico; estos grupos son responsables de su actividad. Las sulfamidas inhiben la enzima de síntesis del ácido fólico (dihidrofolato sintasa), por su similitud al sustrato de la encima (ácido paraminobenzoico, PABA). Esta enzima no existe en los mamíferos (ácido fólico de la dieta), y por tanto no los afecta. Las diaminopirimidinas inhiben la acción de la enzima de utilización del ácido fólico, la dihidrofolato reductasa. Esta enzima existe en las células de mamíferos, pero es diferente y tiene poca afinidad a las diaminopirimidinas, por tanto tiene poco efectos en estas células. Ambas enzimas tienen como efecto la inhibición de la síntesis de las bases de purinas y pirimidinas, precursoras del ácido nucleico. Mecanismos de resistencia La resistencia a las sulfamidas es frecuente, y la resistencia cruzada es muy habitual ya que hay similitud estructural entre las sulfamidas; la resistencia se debe a cambios de la afinidad de la enzima por el grupo paraminobenzoico. Sin embargo, la resistencia a las sulfamidas potenciadas es menos frecuente. Características farmacocinéticas Sulfamidas o Absorción oral rápida o Distribución amplia o Eliminación vía renal y metabolismo hepático (semivida variable según la especie) Diaminopirimidinas o Absorción oral muy rápida – compuestos muy liposolubles o Distribución muy amplia – elevada afinidad por los tejidos – se acumula. o Eliminación vía metabolismo hepático – semivida corta pero persistencia en los tejidos. Efectos adversos Poco tóxicos – toxicidad normalmente de la sulfamida 84 Farmacología II Quimioterapia Antiinfecciosa Sulfamidas y diaminopirimidinas Obstrucción urinaria por formación de cristales (cristaluria). Actualmente poco frecuente por el desarrollo de sulfamidas hidrosolubles. La precipitación de metabolitos acetilados que provocan cristaluria no ocurre en el perro, porque su metabolismo por acetilación es limitado. Hepatitis en perros Espectro antibacteriano Amplio espectro, que ensancha cuando se utilizan asociados con las diaminopirimidinas. Recomendable la utilización de sulfamidas potenciadas. Quinolonas Las quinolonas son derivados de un fármaco antipalúdico que tienen efecto antibacteriano. Las primeras quinolonas sintetizadas fueron el ácido oxolínico y el ácido nalidíxico. Sus inconvenientes son su espectro antibacteriano limitado, su baja biodisponibilidad oral y distribución limitada y su elevada capacidad de inducción de resistencias. Para enfrentar esas inconvenientes, se modificaron dando las fluoroquinolonas, que tienen radicales fluoro en su estructura. Las fluoroquinolonas tienen espectro de acción más amplio, potencia elevada y mejores propiedades farmacocinéticas (más liposolubles). 4-quinolonas o Ácido oxolínico o Ácido nalidíxico Fluoroquinolonas o Enrofloxancina y ciprofloxacina o Norfloxacina o Marbofloxacin Mecanismo de acción Las quinolonas inhiben la actividad de la enzima DNA girasa responsable del superenrollamiento del DNA bacteriano (en células de mamíferos hay otra enzima). Las quinolonas penetran la célula por porinas en la membrana y también por difusión simple (elevada liposolubilidad). No es tóxica en mamíferos por las diferencias estructurales en la DNA girasa. Mecanismos de resistencia 4-quinolonas. o Resistencia frecuente o Resistencia cruzada y con fluoroquinolonas frecuente 85 Quimioterapia Antiinfecciosa Quinolonas Farmacología II o Se deben a mutaciones en la DNA girasa Fluoroquinolonas o Resistencia limitada o Resistencia cruzada poco frecuente o Se debe a disminución de la permeabilidad de la membrana (inhibición de la síntesis de porinas), desarrollo de bombas de reflujo. o Mutaciones de la DNA girasa poco frecuentes. Recomendación de restricción de uso de fluoroquinolonas a infecciones graves por bacterias Gram negativas resistentes a otros antiinfecciosos. Características farmacocinéticas Absorción oral y parenteral rápida Distribución amplia (medio intracelular) – acumulación en huesos y tracto respiratorio. Eliminación vía metabolismo hepático: algunos metabolitos tienen actividad antibacteriana (ejemplo: ciprofloxacina, metabolito de enrofloxacina utilizado como fármaco madre en medicina humana). Elevadas concentraciones en orina: se utiliza como “antiséptico” urinario. Efectos adversos y espectro antibacteriano Poco tóxicas Artropatías en cachorros por acumulación en cartílagos en crecimiento. Se recomienda no utilizarlas en animales en crecimiento de cualquier especie. Espectro antibacteriano amplio (4-quinolonas espectro muy estrecho): especialmente activas contra aerobios Gram negativos. 86 Farmacología II Quimioterapia Antiinfecciosa Beta-Lactámicos Beta-Lactámicos Los β-lactámicos son el grupo de antibióticos de los más utilizados; la penicilina, un β-lactámico, fue el primer antibiótico verdadero descrito y comercializado. Fue descubierto por casualidad, por la observación de un bacteriólogo, Alexander Fleming (1928), de una placa contaminada por un moho, que no tenía crecimiento bacteriano. Más tarde Florey y Chain (1935) demostraron su eficacia administrando penicilina a ratones infectados. Los β-lactámicos tienen sus inconvenientes: son inestables a pH del estómgao, y por tanto deben administrarse por vía parenteral. Además, son inactivos contra las bacterias Gram negativas, y muy sensibles a la acción de enzimas inactivadotes (β-lactamasas) producidos por las bacterias. La solución de estos problemas fue el desarrollo de derivados semisintéticos a partir de la parte activa de la molécula (anillo β-lactámico), dando las penicilinas sintéticas. El desarrollo de las cefalosporinas y nuevos β-lactámicos también resolvió estos problemas. Estructura de los β-lactámicos Los β-lactámicos comparten una estructura común a todos – el anillo βlactámico, el grupo responsable de la actividad antibacteriana. Este anillo se encuentra en las penicilinas y en las cefalosporinas. 87 Quimioterapia Antiinfecciosa Beta-Lactámicos Farmacología II Clasificación de los β-lactámicos Los β-lactámicos se clasifican en tres grupos: Penicilinas Cefalosporinas Inhibidores de las β-lactamasas – no tienen actividad por sí solos. Mecanismo de acción de los β-lactámicos Los β-lactámicos interfieren en la síntesis de peptidoglicanos. La síntesis de los peptidoglicanos se produce en el interior de la célula, y los componentes de la macromolécula se transportan a través de la membrana plasmática. Fuera de la membrana se monta la macromolécula a partir de los diversos componentes, reacción catalizada por la proteína PLP – proteína ligadora de penicilina (inglés – PBP – Penicillin Binding Protein). Los β-lactámicos se unen a la PLP e inhiben la catálisis de la reacción, y la bacteria queda con una pared celular frágil. Cuando la célula se divide, las células hijas tienen la pared débil, y se produce la rotura celular. La sensibilidad bacteriana a los β-lactámicos depende de la estructura de la pared celular. Las bacterias Gram negativas tienen una membrana externa poco permeable, y los antibióticos la penetran poco; por eso, los β-lactámicos son poco eficientes contra estas bacterias. Además las bacterias Gram negativas presentan gran concentración de β-lactamasas en el espacio periplásmico, que neutralizan el antibiótico. En bacterias Gram positivas hay una pared gruesa, y menos β-lactamasas en el espacio periplásmico. Mecanismos de resistencia Los mecanismos de resistencia más comunes son: Producción de β-lactamasas. Modificación del lugar de unión de las PLP. Cocos resistentes a la meticilina. Impermeabilidad de la membrana externa. Innata en algunos Gram negativos. β-lactamasas Las β-lactamasas catalizan la hidrólisis del anillo β-lactámico, lo que resulta la inactividad del antibiótico. Las β-lactamasas pueden ser de origen cromosómico o extracromosómico; las β-lactamasas de origen cromosómico son especificas de especie y género – resistencia natural (transmitida verticalmente), mientras que las β-lactamasas de origen extracromosómico son transmisible entre bacterias – resistencia adquirida. En las bacterias Gram positivas las β-lactamasas difunden hacia el exterior. En Gram negativas, las β-lactamasas se quedan en el espacio periplásmico, lo que incrementa su concentración. La concentración de β-lactamasas en el espa- 88 Farmacología II Quimioterapia Antiinfecciosa Beta-Lactámicos cio periplásmico es una ventaja para las bacterias Gram negativas, ya que incrementa su resistencia a antibióticos de este grupo. Características farmacocinéticas Las características farmacocinéticas de los β-lactámicos los hacen poco cómodos de utilizar. Administración parenteral. Sensibles al pH del estómago, excepto algunas formulaciones orales. Biodisponibilidad oral baja. Más baja si hay alimento en el digestivo. Provoca trastornos gastrointestinales debidos a disbioisis (diarrea). Baja distribución. No llena a infecciones en tejidos poco irrigados, no atraviesan la barrera hematoencefálica al no ser que está inflamada. Semivida corta. Existen algunas formulas de absorción lenta. Eliminación principalmente vía renal. Se consiguen elevadas concentraciones en orina, por las que son antibióticos muy utilizados en infecciones urinarias. Penicilinas Penicilinas naturales o Penicilina V (benzilpenicilina) o Penicilina G (fenoximetilpenicilina) Aminopenicilinas o Amoxicilina o Ampicilina Penicilinas resistentes a β-lactamasas o Cloxacilina o Meticilina Penicilinas de amplio espectro o Cabencilina o Piperacilina Nuevos β-lactámicos o Carbapenémicos imipenem o Monobactámicos aztreonam o Carbacefémicos loracarbef Las penicilinas más utilizadas en medicina veterinaria son las penicilinas naturales, las aminopenicilinas y las penicilinas de amplio espectro. Penicilinas naturales Las penicilinas naturales son formas diferentes del mismo antibiótico, que difieren en sus características farmacocinéticas – la penicilina G es sensible al 89 Quimioterapia Antiinfecciosa Beta-Lactámicos Farmacología II medio ácido, y por tanto se administra por vía parenteral, mientras que la penicilina V no es sensible al medio ácido, y se administra por vía oral. Ambas presentan toxicidad baja (reacciones alérgicas); su espectro de acción incluye principalmente bacterias Gram positivas. Aminopenicilinas Las aminopenicilinas son el grupo de antibiótico más utilizado en veterinaria por varias razones, la más importante es el bajo coste económico. Son antibióticos de amplio espectro de acción (Gram positivos y negativos), presentan baja toxicidad (efectos adversos: diarreas y vómitos por interacción con la flora intestinal) y son resistentes al pH gástrico. Todas estas características les hacen fáciles de administrar a muchos animales a la vez, por lo que se utilizan mucho en animales de renta; la ampicilina se utiliza de forma masiva, y existen premezclas comerciales que la contienen para mezclar con el pienso. El abuso de este grupo de antibióticos incrementa mucho la resistencia a ellos; para evitar estas resistencias, hay que combinarlos con inhibidores de las β-lactamasas. Penicilinas resistentes a las β-lactamasas Las penicilinas de este grupo son resistentes a las β-lactamasas; no son activas contra las bacterias Gram negativas. A pesar de ser inactivos contra bacterias Gram negativas, son resistentes a las β-lactamasas de Staphylococcus aureus, la bacteria responsable de muchas infecciones nosocomiales y resistente a muchos antibióticos. Algunas cepas de S. aureus son resistentes a la meticilina, y son muy difíciles de combatir. La cloxacilina es utilizada en la prevención de mamitis en vacas. Penicilinas de amplio espectro Las penicilinas de amplio espectro son susceptibles a las β-lactamasas pero muy activas contra las bacterias Gram negativas. Requieren administración parenteral, por lo que son poco cómodos de utilizar. Son poco utilizados en medicina veterinaria. Nuevos β-lactámicos Carbapenémicos. Resistentes a β-lactamasas y muy activos contra bacterias Gram negativas. Monobactámicos. Tienen sólo un anillo, y no son activos contra bacterias Gram negativas. Carbacefémicos. Inhibidores de las β-lactamasas Los inhibidores de las β-lactamasas no tienen actividad por sí solos; inactivan las β-lactamasas que atacan a los antibióticos del grupo. Se utilizan en conjunto con otros β-lactámicos, como las aminopenicilinas. La adición de inhibidores de β-lactamasas aumenta el espectro de acción y la eficacia del antibiótico. Amoxicilina + ácido clavulánico. Augmentina Ampicilina + sulbactam. 90 Farmacología II Quimioterapia Antiinfecciosa Beta-Lactámicos Cefalosporinas Las cefalosporinas se clasifican según la cronología de su aparición y su espectro de acción. Primera generación: cefalexina. Segunda generación: cefuroxima. Tercera generación: ceftiofur. Cuarta generación: cefepima. Las cefalosporinas de primera y segunda generación son muy utilizadas en medicina veterinaria. Primera generación Muy activas contra bacterias Gram positivas pero poco activas contra Gram negativas por sen sensibles a β-lactamasas y su baja capacidad de atravesar la membrana externa. Segunda generación Muy activas contra Gram positivas (similar a primera generación) y más activas contra Gram negativas, al ser resistentes a β-lactamasas y mayor capacidad de atravesar la membrana externa. Se utilizan para tratar infecciones resistentes a las cefalosporinas de primera generación. Tercera generación Poco activas contra Gram positivas, pero muy activas contra Gram negativas. Poco utilizados en veterinaria – sólo un fármaco aprobado – ceftiofur. Cuarta generación Activas contra Gram positivos y negativos (amplio espectro). Sólo un representante – cefepima. No utilizado en veterinaria. 91 Quimioterapia Antiinfecciosa Tetraciclinas y Cloramfenicol Farmacología II Tetraciclinas y Cloramfenicol Las tetraciclinas y el cloramfenicol tienen actividad similar, a pesar de presentar estructura química diferente. Tetraciclinas Las tetraciclinas están constituidas en 4 anillos; en diferentes localizaciones se encuentran radicales que se pueden modificar para modular las características farmacocinéticas del antibiótico. El grupo fenol y el grupo amida proporcionan la actividad de las tetraciclinas. Las tetraciclinas son compuestos naturales, aislados de diferentes especies del género Streptomyces; hoy en día se utilizan compuestos de síntesis o semisintéticos. Las tetraciclinas naturales son más hidrosolubles, mientras que los compuestos modificados son más liposolubles, y por tanto presentan una vida media más larga. Cuando se descubrieron, al tener un amplio espectro (grampositivos, negativos y protozoos), se utilizaron de forma masiva, hasta como factores de crecimiento en animales de producción; esta utilización masiva indujo la aparición de resistencias que limita su utilización. Hoy en día se utilizan mucho en cerdos y rumiantes, y también en animales de compañía. Mecanismo de acción Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos, pero en determinadas condiciones y dosis pueden ser bactericidas. Actúan a nivel del ribosoma bacteriano fijándose a la subunidad 30S impidiendo la unión del aminoacil tRNA a su lugar de unión; de esta forma, impide la elongación de la cadena polipeptídica. Penetración a la célula En bacterias Gram negativas, las tetraciclinas aprovechan los poros en la pared celular; a nivel de la membrana utilizan mecanismos de trasporte activo, que los bombea hacia el interior de la bacteria. Las tetraciclinas podrían inhibir la síntesis proteica en las células eucariotas, pero éstas no presentan el mecanismo de transporte. Mecanismos de resistencia Bloqueo del transporte activo. 92 Farmacología II Quimioterapia Antiinfecciosa Tetraciclinas y Cloramfenicol Bombear el antibiótico al exterior de la célula. Enzimas que inactivan el antibiótico. Modificaciones en el lugar de unión en la subunidad 30S. Existen resistencias cruzadas entre todas las tetraciclinas; las más liposolubles no dependen tanto del transporte activo, y por tanto no son tan afectadas por este tipo de resistencia. Espectro antibacteriano Las tetraciclinas son antibióticos de amplio espectro – tienen actividad en gramnegativos, grampositivos y algunos protozoos. Son el fármaco de elección en infecciones por Brucella, Rickettsia, Chlamydia, Ehrlichia y Mycoplasma. Se utilizan mucho en infecciones mixtas (numerosos microorganismos). Características farmacocinéticas Las tetraciclinas se absorben muy bien vía oral. Debido a su estructura química tienen capacidad quelante – secuestran iones divalentes (calcio, magnesio, hierro); si se administran por vía oral, pueden interaccionar con iones presentes formando complejos estables que no se absorben. Por lo tanto, no pueden administrarse con complejos vitamínicos, antiácidos o leche. Su distribución es muy buena – 20-40% penetración de la barrera hematoencefálica. Se unen a proteínas plasmáticas y se acumulan en tejidos. Interfieren con el crecimiento en jóvenes al secuestrar el calcio en los huesos – muy contraindicados durante la gestación y el desarrollo. La vida media depende de la liposolubilidad – los más hidrosolubles tienen vida media corta, viceversa. Efectos adversos En general, las tetraciclinas se consideran seguros. La mayoría de los efectos adversos está ligada a su carácter irritante y la forma de administración. Si se administran por vía oral, pueden provocar trastornos gastrointestinales, con problemas de diarreas (más frecuente), vómitos, nauseas y disbiosis. Para evitar este tipo de problema, las tetraciclinas se administran con alimento, a pesar de que éste reduce la absorción; no se puede administrar con alimentos lácteos. La administración intramuscular es dolorosa, ya que las tetraciclinas son irritantes y precipitan en el músculo. 93 Quimioterapia Antiinfecciosa Tetraciclinas y Cloramfenicol Farmacología II Efectos quelantes. o Interfieren con la incorporación de calcio. Dientes manchadas. Tratamiento de tetraciclinas durante la gestación. Problemas de crecimiento. Fotosensibilidad. Oxitetraciclina. Alteraciones renales y hepáticas. Interacciones farmacológicas Las tetraciclinas no se pueden administrar con preparados iónicos o βlactámicos, ni con compuestos que pueden alterar el metabolismo hepático (sobretodo en tetraciclinas de última generación). Aplicaciones terapéuticas En medicina veterinaria se suelen utilizar los compuestos de vida corta, a pesar de que los compuestos de vida corta tienen menos efectos de irritabilidad, actividad quelante y menos resistencias creadas. Se utilizan mucho en rumiantes y suidos; la utilización en animales de compañía es menos importante. Se utilizan en infecciones causadas por los microorganismos citados, y también en infecciones mixtas (mamitis, gastroenteritis). Aves – salmonelosis, Chlamydia, infecciones respiratorias. Gato – Chlamydia. Perro – Rickettsia. Cloramfenicol El cloramfenicol tiene actividad parecida a las tetraciclinas en su espectro y mecanismo de acción; existen otros compuestos parecidos (derivados). El grupo OH y el grupo carboxilo del antibiótico le proporcionan su actividad. No se utiliza mucho por su elevada toxicidad, a pesar del amplio espectro y la elevada actividad. Por su toxicidad en la especie humana, no se puede utilizar en animales de consumo. La toxicidad está relacionado con el grupo nitro; se ha intentando modificar la estructura para reducir la toxicidad. Como las tetraciclinas, el cloramfenicol fue aislado de algunas especies Streptomyces. 94 Farmacología II Quimioterapia Antiinfecciosa Tetraciclinas y Cloramfenicol Mecanismo de acción El cloramfenicol es bacteriostático – inhibe la síntesis proteica de forma reversible. Se une a la subunidad 50S del ribosoma; antagoniza la peptidiltransferasa, la enzima responsable de catalizar el enlace peptídico entre el aminoácido y la cadena peptídica creciente. Mecanismos de resistencia No hay resistencia tan marcada como en las tetraciclinas; casi siempre se debe a la producción de enzimas que inactivan el cloramfenicol, sobretodo por acetilación del grupo OH, pero también existen enzimas que rompen el grupo carboxilo o reducen el grupo nitro. Espectro de actividad El cloramfenicol es un antibiótico de amplio espectro, activo contra gramnegativos y positivos; muy activo contra bacterias del género Rickettsia. Es bacteriostático, pero en ciertas especies puede ser bactericida (a alta dosis). Se utiliza en infecciones provocadas por Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae. Al atravesar la barrera hematoencefálica, son eficaces en infecciones del sistema nervioso central. También son eficaces en infecciones oculares profundas, pero su uso es restringido por su toxicidad. Características farmacocinéticas El cloramfenicol se absorbe bien vía oral; también se administra vía parenteral. Se distribuye bien, atravesando la barrera placentaria, hematoencefálica; también penetra la pleura y el líquidos sinovial. Efectos adversos Los efectos adversos están relacionados con la toxicidad del antibiótico. El cloramfenicol provoca depresión medular – actúa a nivel de ribosomas de células precursoras hematopoyéticas; pueden provocar anemia aplásica y la muerte del individuo. Este efecto no está ligado a dosis – se han observado alteraciones en las personas que manipularon el antibiótico. En animales, no se produce aplasia si el tratamiento es corto (menos de 7-10 días). En el perro no se ha descrito aplasia tan marcada, pero en el gato si que existen problemas a altas dosis y tratamientos prologados. Son contraindicados en el caballo. El cloramfenicol es teratogénico – contraindicado en gestantes. El cloramfenicol, al igual que los demás antibióticos, puede provocar reacciones alérgicas y alteraciones gastrointestinales por disbiosis (diarrea etc.). Interacciones El cloramfenicol inhibe la síntesis de P-450, lo que inhibe le metabolismo hepático; al ser metabolizado por el hígado, interfiere con su propio metabolismo. No se puede administrar con fármacos inductores del metabolismo. Aplicaciones terapéuticas Siempre hay que considerar el la relación beneficio-riesgo; sólo se utiliza en casos graves. 95 Quimioterapia Antiinfecciosa Tetraciclinas y Cloramfenicol Farmacología II Casos que no responden a las tetraciclinas Meningitis Afecciones respiratorias graves Salmonelosis agudas Fiebre tifoidea Infecciones oculares profundas Alternativas Tiamfenicol. Tiene grupo nitro – tóxico. Florfenicol. No tiene grupo nitro – no tiene toxicidad hematológica (teóricamente). o Se podrá utilizar en animales de renta. o Probablemente no será tan potente como el cloramfenicol. Aminoglucósidos El primer antibiótico descrito (1944) fue aislado de Streptomyces griseus – la estreptomicina; al ser el primer antibiótico aislado, es el más representante del grupo, y el más estudiado. Posteriormente se descubrieron otros antibióticos aminoglucósidos, obtenidos de diferentes microorganismos. 1944 – Streptomyces griseus 1963 – Microspora purpurea 1949 – Streptomyces fradiae 1970 – Streptomyces tenebris 1957 – Streptomyces kanamyceticus A partir de los años 70 se desarrollaron aminoglucósidos semisintéticos y sintéticos. La utilización masiva e incorrecta provocó la aparición de resistencias; la neomicina casi no se utiliza por la resistencia a ella. Estructura química Todos los aminoglucósidos (ejemplo: estreptomicina) presentan un grupo aminociclitol – con enlaces glicosídicos a los otros azucares. Son antibióticos muy hidrosolubles (policationes), lo que determina sus características farmacocinéticas; son estables en variaciones de pH, y su pKa es alcalino. 96 Farmacología II Quimioterapia Antiinfecciosa Aminoglucósidos Espectro de actividad Los aminoglucósidos son muy activos contra bacilos Gram negativos aerobios (Leptospira, Campylobacter, Brucella, Pseudomonas, Enterobacteriaceae); a menos potencia eliminan también bacilos y cocos Gram positivos. Indicaciones: Leptospirosis Salmonelosis Colibacilosis Infecciones latentes en animales portadores Otitis externas (perro y gato) Infecciones diversas por gramnegativos Mecanismo de acción Los aminoglucósidos son policationes muy hidrosolubles, por lo tanto no pueden penetrar fácilmente la membrana plasmática bacteriana; deben utilizar un mecanismo de transporte, pero previamente deben atravesar la pared celular. En la membrana externa de las bacterias Gram negativas hay porinas, canales proteicas que permiten la penetración de sustancias hidrosolubles, como los aminoglucósidos. A nivel de la membrana plasmática se encuentran transportadores activos, que requieren oxígeno para su funcionamiento; estos transportadores se encargan de bombear los aminoglucósidos al interior de la célula. En los Gram positivos, la pared es más gruesa, y los aminoglucósidos tienen dificultad de atravesarla; como consecuencia, no llegan a la membrana plasmática. Una vez dentro de la célula, el mecanismo de acción es similar en todas las bacterias; el antibiótico se une a la fracción 30S del ribosoma inhibiendo la traducción del mRNA, frenando la síntesis proteica. También pueden actuar sobre la fracción 50S, pero a menos proporción. Los aminoglucósidos son bactericidas por mecanismo desconocido, a diferencia de los demás antibióticos inhibidores de la síntesis proteica, que son bacteriostáticos; no se conoce el mecanismo responsable del efecto bactericida tan rápido. Factores que determinan la acción antibacteriana Concentración del fármaco. o Aparición de resistencia o Eficacia Bacterias anaerobias no presentan sistema de transporte activo - resistencia innata a este antibiótico. Poco efectivo en tejidos poco irrigados – el antibiótico no penetra la célula en ausencia de oxígeno. 97 Quimioterapia Antiinfecciosa Aminoglucósidos Farmacología II Compiten con calcio y magnesio por el lugar de unión en la célula (transportador). A pH elevado son más eficientes. El pKa del antibiótico es alcalino – a pH alcalinos está menos disociado y por tanto penetra más fácilmente a la célula. Sinergismo con β-lactámicos en bacterias Gram positivas. Los β-lactámicos rompen la pared, que limita la penetración a la célula en los Gram positivos. Mecanismos de resistencia Muchas bacterias presentan resistencia a este grupo de antibióticos, sobretodo a la estreptomicina. Muchas veces la resistencia es cruzada – contra todos los antibióticos del grupo. Tensión de oxígeno facultativa. Puede cambiar el metabolismo. Alteraciones en el lugar de unión al ribosoma. Disminución de la entrada al interior de la bacteria – alteración del mecanismo de transporte. Inactivación enzimática. La bacteria es capaz de acumular enzimas cerca del sistema de transporte. Estas enzimas inactivan el antibiótico inmediatamente después de que éste penetra la célula. o Acetilación o Adenilación o Fosforilación Características farmacocinéticas Vía oral, los aminoglucósidos tienen biodisponibilidad prácticamente nula; sólo se absorben si hay inflamación gastrointestinal. Se suelen administrar vía parenteral – intramuscular, intravenosa o bien subcutánea; suelen provocar muchos efectos adversos, sobretodo por vía intravenosa. Se suelen administrar por vía tópica, y la administración vía oral se considera como tratamiento tópico intestinal. La distribución de los aminoglucósidos es por el liquido extracelular; penetran muy poco el líquido cefalorraquídeo – no son útiles para infecciones del sistema nervioso central, excepto en neonatos cuya barrera hematoencefálica no está desarrollada del todo. Los aminoglucósidos se acumulan en el líquido interno del oído – la perilinfa; también se acumula en las células epiteliales el riñón. Prácticamente no se metabolizan, sino que se eliminan por filtración renal (90% del fármaco en orina). Efectos adversos Ototoxicidad. Las células del oído se comunican entre ellas mediante impulsos eléctricos – requieren iones (calcio, magnesio) para su funciona98 Farmacología II Quimioterapia Antiinfecciosa Aminoglucósidos miento. Los aminoglucósidos interaccionan con el intercambio iónico, y las células del oído interno quedan afectadas de forma importante. Efecto reversible al no ser un tratamiento prolongado, que provoca sordera permanente. Nefrotoxicidad. Las células epiteliales acumula los aminoglucósidos; en el interior de la célula provocan alteración de estructuras y orgánulos, dañando la célula. La nefrotoxicidad es reversible, pero la regeneración es muy lenta. Contraindicados en personas con alteraciones renales y personas mayores – la filtración reducida aumenta la acumulación y el daño. Bloqueo neuromuscular. Pueden inhibir la secreción de acetilcolina (interacción con iones divalentes). Interacciones con relajantes musculares. Interacción con diuréticos – furosemida Macrólidos, Lincosamidas y Otros Macrólidos Los macrólidos se caracterizan por presentar un anillo – lactona macrocíclica, que suele ser muy voluminosa, asociada a azucares. La eritromicina fue el primer macrólido aislado (Streptomyces eritreus); en medicina veterinaria se utiliza mucho la tilosina (Streptomyces fradiae). Los macrólidos, a diferencia de los aminoglucósidos, no son solubles en agua. Al igual que los aminoglucósidos, tienen pKa alcalino, pero a diferencia de estos presentan variaciones en su actividad en función del pH. Espectro de actividad Los macrólidos son muy activos en grampositivos (Campylobacter, Rhodococcus, Pasteurella, micoplasmas – tilosina); también pueden ser activos en bacilos gramnegativos. Los macrólidos son los fármacos de 2ª elección para individuos con reacciones de hipersensibilidad contra las penicilinas. Indicaciones: Neumonía Infecciones del tracto respiratorio superior, genitourinario y tejidos blandos Erliquiosis en équidos Disentería porcina Mecanismo de acción Los macrólidos penetran la célula por difusión en grampositivos; en gramnegativos la membrana externa no permite su penetración. Se unen a la fracción 50S del ribosoma inhibiendo la actividad de la enzima peptidiltransferasa, lo que bloquea la síntesis proteica. Mecanismos de resistencia Activación de bomba que expulsa el antibiótico al exterior. Modificación de la pared que disminuye la penetración del antibiótico. 99 Quimioterapia Antiinfecciosa Macrólidos, Lincosamidas y Otros Farmacología II Modificación del lugar de unión. El mecanismo más frecuente. Farmacocinética La eritromicina tiene baja disponibilidad vía oral. Por su pKa alcalino, se disocia en el pH ácido del estómago; además, las variaciones de pH afectan mucho (a otros no tanto) su actividad. Cuando se administra por vía oral, se ha de utilizar una forma protegida. Los demás macrólidos, para facilitar su absorción, se administran en forma de esteres, que se absorben bien; una vez absorbidos, se rompe el enlace éster por lipasas presentes en el plasma, liberando el fármaco activo. También se pueden administrar por vía intramuscular (dolorosa) e intravenosa (puede provocar tromboflebitis). La distribución es muy amplia; no cruzan la barrera hematoencefálica, pero sí que atraviesan la barrera placentaria. Tienden a acumularse en los fagocitos, donde pueden llegar a concentraciones 4-5 veces superiores a las concentraciones plasmáticas; también suelen acumularse en las células de la próstata. Se metabolizan en el hígado; inhiben el metabolismo hepático (P-450). Se excretan principalmente vía biliar (poca excreción renal); también se eliminan vía leche, sobretodo si la glándula mamaria está inflamada. Efectos adversos Reacciones alérgicas. Colestasis intrahepática – obstrucción del conducto biliar intrahepático. Alteraciones digestivas. Muy importante en caballo – provoca colitis que puede provocar la muerte si no se controla. Interacciones o Cloramfenicol y lincosamidas. Actúan sobre el mismo locus. o Inhibición del metabolismo hepático. 100 Farmacología II Quimioterapia Antiinfecciosa Macrólidos, Lincosamidas y Otros Lincosamidas La lincomicina fue aisladas de Streptomyces lincolnensis; la clindamicina es un derivado semisintético con características farmacocinéticas mejores que la lincomicina. Las lincosamidas son solubles en agua, y su pKa es alcalino. Su espectro de actividad es idéntico al de los macrólidos; en función de las características farmacocinéticas, está indicado uno u otro. Indicaciones: Estafilococosis Infecciones dentales Osteomielitis Mastitis Mecanismo de acción Se unen a la fracción 50S del ribosoma inhibiendo la actividad de la enzima peptidiltransferasa, lo que bloquea la síntesis proteica. Mecanismos de resistencia Presentan resistencias cruzadas con los macrólidos. Activación de bomba que expulsa el antibiótico al exterior. Modificación de la pared que disminuye la penetración del antibiótico. Modificación del lugar de unión. El mecanismo más frecuente. Farmacocinética Las lincosamidas presentan buena biodisponibilidad vía oral, sobretodo la clindamicina (lincomicina – absorción irregular). El metabolismo también es diferente en los dos fármacos – en la clindamicina es puramente hepático, mientras que el la lincomicina es sólo parcialmente hepático. Su eliminación se realiza fundamentalmente vía biliar. Las lincosamidas presentan buena distribución en el organismo; pueden penetrar el tejido óseo, la barrera placentaria y a baja proporción la barrera hematoencefálica (pero no consigue concentraciones terapéuticas). Efectos adversos Trastornos gastrointestinales. o Colitis en el caballo. Bloqueo neuromuscular. Reacciones de hipersensibilidad. Disminución en la producción de leche en vacas. Administración intramuscular dolorosa. Administración intravenosa puede provocar tromboflebitis. Otros antibióticos 101 Quimioterapia Antiinfecciosa Macrólidos, Lincosamidas y Otros Farmacología II Polimixina Bacitracina Rifampicina Estos antibióticos actúan por otros mecanismos; los tres son bactericidas, pero los dos primeros de espectro restringido. La polimixina y la bacitracina tienen poco interés en la clínica. La polimixina es el antibiótico de 2ª elección en gramnegativos; son bactericidas porque reducen la tensión superficial de la membrana externa de la bacteria (resistencias: alteraciones en fosfolípidos de la membrana). Es un antibiótico muy tóxico, y se administra sólo vía tópica; no se recomienda su uso parenteral. Las bacitracinas (A, B y C) son polipéptidos obtenidos de Bacillus subtilis, con efecto bactericida frente a grampositivos y especies de Neisseria. Inhiben la síntesis de la pared celular en los últimos pasos de la formación de la misma. También presentan efectos adversos importantes, por lo que se administran vía tópica. La rifampicina es un antibiótico cuya estructura muy compleja; su espectro de actividad es mediano-amplio (en función del autor citado). Actúan fundamentalmente sobre grampositivos, pero tienen cierta acción sobre gramnegativos también; es el antibiótico de selección en el tratamiento de la tuberculosis. La rifampicina inhibe la RNA polimerasa DNA dependiente de las bacterias (mucha más afinidad a la polimerasa bacteriana que la eucariota) bloqueando la síntesis de RNA; esta inhibición significa que la célula no puede sintetizar ribosomas, las estructuras celulares más ricas en RNA. De esta forma se para la síntesis proteica. Este antibiótico desencadena resistencias con facilidad, por alteración en el lugar de unión en el la enzima; siempre se administra combinado con otros fármacos. Se absorbe bien vía oral, distribuyendo ampliamente en el organismo; atraviesa la barrera placentaria y hematoencefálica. Se metaboliza en el hígado, induciendo el metabolismo hepático (interacciones con otros fármacos, como contraceptivos). La rifampicina provoca reacciones alérgicas; también puede provocar alteraciones hepáticas (infrecuentes pero graves) y a nivel del sistema nervioso central (fatiga, somnolencia). Quimioterapia Antimicótica y Antivírica En la quimioterapia antimicótica y antivírica la dificultad de tratar el proceso es mucho superior que en tratamientos de infecciones bacterianas; en el caso de la terapia antimicótica, las células dianas son eucariotas, lo que dificulta en- 102 Farmacología II Quimioterapia Antimicótica y Antivírica contrar dianas específicas, y en el caso de las células infectadas por virus, la célula del organismo infectado es la propia diana. Fármacos antimicóticos Clasificación Naturales Sintéticos Poliénicos. Ácidos inorgánicos (salicílico y benzoico), violeta de genciana, iodures inorgánicos. o Nistatina. o Anfotericina B. Flucitosina No poliénicos. Azoles – imidazol y triazol o Griseofulvina. Agente fúngico Fármaco de elección Alternativas Miconazol Clotrimazol Griseofulvina ketoconazol Superficial Miconazol Clotrimazol Nistatina (tópico) Ketoconazol (oral) Intestinal Ketoconazol (oral) Micosis superficial Dermatofitosis Candida albicans Infección sistémica Candida sp. Anfotericina B Ketoconazol Cryptococcus neoformans Fluconazol Ketoconazol Aspergillus Mucor Anfotericina B Ketoconazol Coccidioides immitis Fluconazol Ketoconazol Blastomyces dermatitidis Histoplasma capsulatum Paracoccidioides brasiliensis Itraconazol Anfotericina B Micosis General Tópico Dermatofitosis Griseofulvina (50 mg/Kg.) Ketoconazol (10 mg/Kg.) Itraconazol (5-10 mg/Kg.) Enilconazol (0.2%) clorhexidina (>2%) Dermatitis por Malassezia Ketoconazol (5-20 mg/Kg.) Itraconazol (5 mg/Kg.) Sulfuro de selenio Ketoconazol (2%) Enilconazol (0.2%) Clorhexidina (>1%) Candidiasis (cutáneas y Ketoconazol (5 mg/Kg. perro; 50 mg – gato) Anfotericina B 103 Quimioterapia Antimicótica y Antivírica Farmacología II digestivas) Itraconazol (5-10 mg/Kg.) Fluconazol (5 mg/Kg.) Enilconazol (0.2%) Aspergilosis nasal Ketoconazol (10 mg/Kg.) Enilconazol (10 mg/Kg.) Fluconazol (2.5-5 mg/Kg.) Itraconazol (5-10 mg/Kg.) Enilconazol (5%) Clotrimazol (10% 60 ml/fosa nasal) Criptococosis Fluconazol (100 mg/gato) Itraconazol (50 mg/gato) Ketoconazol (10-50 mg/Kg.) Azol + anfotericina B (0.5-0.1 mg/Kg.) Flucitosina (30-75 mg/Kg.) Feohifomicosis Ketoconazol, fluconazol Itraconazol Flucitosina + anfotericina B Blastomicosis Itraconazol (5 mg/Kg.) Fluconazol (5 mg/Kg.) Anfotericina B (1-0.25 mg/Kg.) Histoplasmosis Itraconazol (10 mg/Kg.) Fluconazol (2.5-5 mg/Kg.) Anfotericina B(0.25-0.5 mg/Kg.) + azol Coccidioidomicosis Ketoconazol (5-10 mg/Kg. perro; 50 mg/gato) Itraconazol (5 mg/Kg. perro; 25-50 mg/gato) Fluconazol (5 mg/Kg. perro; 50 mg/gato) Anfotericina B(0.4-0.5 mg/Kg. perro) Esporotricosis Yoduro potásico (40-20 mg/Kg.) Ketoconazol (5-15 mg/Kg.) Itraconazol (5-10 mg/Kg.) Antimicóticos naturales Anfotericina B La anfotericina B es un antibiótico macrólido de estructura compleja, caracterizada por abundantes anillos carbónicos. Mecanismo de acción La anfotericina se une a membranas celulares e interfiere con la permeabilidad y funciones de transporte. La molécula se caracteriza por tener un polo hidrofílico (grupos hidroxilo) y un polo hidrófobo; esta estructura permite formar poros en la membrana, por el carácter anfótero de la molécula (de aquí su nombre). Estos poros sirven de canales transmembrana, que provocan pérdida de potasio intracelular. La anfotericina tiene actividad selectiva, uniéndose sólo a la membrana de hongos y ciertos protozoos; tiene poca afinidad para la membrana de células de mamíferos, y nula afinidad para células bacterianas. La especificadas puede deberse a la afinidad del fármaco por el ergosterol, el esterol de membrana de los hongos, que es superior que su afinidad por el colesterol, el esterol plasmático de las células animales. Farmacocinética 104 Farmacología II Quimioterapia Antimicótica y Antivírica La anfotericina tiene poca absorción oral; normalmente se administran vía oral solo en infecciones fúngicas del tracto digestivo. Para tratar infecciones sistémicas, se administra el fármaco conjugado con adyuvantes vía intravenosa lenta. Este fármaco circula unido a proteínas plasmáticas, y se encuentra en gran concentración en exudados inflamatorios. No atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica; la penetración es mejor si las meninges están inflamados (muy importante en meningitis provocada por Cryptococcus). Se excreta muy lentamente a través del riñón – se pueden encontrar trazas en la orina hasta 2 meses post-administración. Efectos adversos Los efectos adversos más comunes de la anfotericina es la toxicidad renal: cierto grado de reducción en la función renal se ha descrito en más del 80% de los pacientes tratados con este fármaco. La nefrotoxicidad es parcialmente reversible; en algunos casos las lesiones permanecen. Otros efectos adversos son la hipocalemia, hipomagnesemia y anemia; también puede provocar reducción en la función hepática, trombocitopenia y reacciones anafilácticas. Las inyecciones normalmente provocan fiebre y a veces vómitos (en humana – tinnitus y cefaleas). El fármaco irrita el endotelio vascular, y a veces provoca tromboflebitis local. Administración intratecal puede provocar neurotoxicidad, y la administración local provocan prurito. Las preparaciones liposómicas provocan menos efectos adversos, pero son mucho más caras. Nistatina La nistatina es un antibiótico poliénico con estructura similar a la anfotericina, y actúa de la misma forma. No se absorbe a través de las membranas mucosas ni por la piel, por lo que su utilización es limitada para las infecciones fúngicas de la piel y el tracto gastrointestinal. 105 Quimioterapia Antimicótica y Antivírica Farmacología II Griseofulvina La griseofulvina es un antifúngico de espectro limitado aislado de cultivos de Penicillium griseofulvum. Tiene actividad fungistática, actuando sobre los microtubulos e interfiriendo con la mitosis. Se utiliza para tratamiento de dermatofitosis de la piel o las uñas, pero el tratamiento debe ser prolongado. Características farmacocinéticas La griseofulvina se administra vía oral. Es muy poco soluble en agua; su absorción varía en función de la preparación, y depende sobretodo del tamaño de la partícula. El fármaco tiene gran afinidad por la piel recién formada, y se acumula en la queratina. La vida media plasmática es de 24 horas, pero el fármaco permanece mucho más en la piel. La griseofulvina induce la expresión de enzimas del citocromo P-450, por lo que puede interferir con otros fármacos. Efectos adversos Los efectos adversos de la griseofulvina son infrecuentes. El fármaco puede provocar trastornos gastrointestinales y fotosensibilidad (humanos – cefaleas); también puede provocar reacciones alérgicas (prurito, fiebre). Antimicóticos sintéticos Flucitosina La flucitosina se administra vía oral. Es activa contra un rango limitado de infecciones fúngicas sistémicas; es efectivo sobretodo en infecciones causadas por levaduras. Si se administra sola, crea muchas resistencias durante el tratamiento; normalmente se combina con la anfotericina para infecciones severas, como meningitis causada por Cryptococcus. Mecanismo de acción La flucitosina se convierte en un metabolito que inhibe la timidilato-sintasa, y por tanto la síntesis de DNA; esta conversión se realiza en células fúngicas, pero no en células animales. Farmacocinética La flucitosina normalmente se administra vía intravenosa, pero puede administrarse vía oral también. Se distribuye ampliamente en los líquidos corporales, incluso el líquido cefalorraquídeo. Aproximadamente 90% se excreta vía renal; en individuos cuya función renal es disminuida, la dosis administrada debe ser inferior. Efectos adversos Los efectos adversos son infrecuentes; se han descrito trastornos gastrointestinales, anemia, neutropenia, trombocitopenia y alopecia, pero estos normalmente son leves y desaparecen al finalizar el tratamiento. También se han descrito casos de hepatitis, pero estos son muy raros. Azoles 106 Farmacología II Quimioterapia Antimicótica y Antivírica Los azoles son un grupo de fungistáticos sintéticos con amplio espectro de actividad; este grupo incluye diferentes fármacos: ketoconazol, clotrimazol y fluconazol (triazol) y otros. Son los antimicóticos más utilizados. Mecanismo de acciones Los azoles inhiben los enzimas del citocromo P-450 fúngico, responsable de la conversión de lanosterol a ergosterol, el esterol principal de la membrana plasmática fúngica. El resultado es la depleción de ergosterol, lo que altera la fluidez de la membrana e interfiere con la actividad de enzimas asociados a ésta. Como consecuencia, se inhibe la replicación celular. La depleción de ergosterol en la membrana reduce los lugares de unión para la anfotericina. Ketoconazol El ketoconazol fue el primer azol administrado vía oral para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas. Es efectivo contra diferentes tipos de hongos, pero es tóxico y muchas veces poco después tratamientos aparentemente eficaces la infección vuelve a aparecer. El ketoconazol se absorbe bien del tracto digestivo, y se distribuye ampliamente en los diferentes tejidos y fluidos terapéuticos, pero no consigue concentraciones terapéuticas en el sistema nervioso central, si no se administran dosis muy elevadas. El fármaco se inactiva en hígado y se excreta vía bilis y orina. El efecto adverso más importante del ketoconazol es la hepatotoxicidad, que puede ser fatal; la hepatotoxicidad puede ocurrir sin evidencias clínicas, de forma que se sigue el tratamiento y se daña el hígado. Otros efectos secundarios incluyen trastornos gastrointestinales y prurito. Inhibición de la síntesis de testosterona se ha descrito en dosis altas. Diferentes fármacos (terfenadina, ciclosporina y astemizol) interfieren con el metabolismo del ketoconazol, lo que incrementa su concentración plasmática; rifampicina, antihistamínicos H2 y antiácidos reducen su absorción. Fluconazol El fluconazol puede administrarse vía oral o intravenosa. El fármaco llega a concentraciones altas en el líquido cefalorraquídeo y líquido intraocular, por lo tanto es el fármaco de elección en la mayoría de las meningitis fúngicas. Concentraciones fungicídicas se consiguen también en el tejido vaginal, saliva y la piel y sus anexos. Se excreta vía orina (90% fármaco no alterado) y heces (10%). El fluconazol tiene efectos adversos leves, como nauseas y dolor abdominal (cefaleas en humanos). Se han descrito casos de hepatitis, pero esos son infrecuentes; sólo en dosis altas se produce la inhibición del metabolismo hepático y de la síntesis de esteroides. Fármacos antivirales En veterinaria no se utilizan. En general los virus afectan a una única especie (son especie-específicos). Posibles dianas farmacológicos: Inhibición de la adhesión o penetración a las células hospedadoras. o Amantadina 107 Quimioterapia Antimicótica y Antivírica Farmacología II Inhibición de la transcripción del genoma viral o Inhibición de la DNA polimerasa o Inhibición de la transcriptasa inversa Inhibición de los procesos post-transcripción. o Inhibición de las proteasas Inmunomodulación o Inmunoglobulinas o Interferón Inhibidores de la DNA polimerasa El aciclovir es un derivado de la guanosina con elevada especificad para el Herpes simplex y otros virus. La timidita-kinasa del virus reconoce el aciclovir y lo fosforila; para imitar la guanosina se ha de fosforilar. Engaña el virus y la DNA polimerasa no lo reconoce. No es 100% eficaz. Quimioterapia Antiparasitaria Generalidades Cuando el equilibrio de la relación parásito-hospedador se pierde, aparece la parasitosis – enfermedad del hospedador. La parasitosis afecta la salud animal y humana, y tiene implicaciones económicas importantes. Los parásitos pertenecen a dos grupos principales, al pertenecer a dos reinos animales. Los protozoos, parásitos internos, pertenecen al reino protista. Para combatirlos, utilizamos fármacos antiprotozoarios. Los helmintos y artrópodos pertenecen al reino animalia; los helmintos son parásitos internos, y los artrópodos (arácnidos e insectos) son parásitos externos. Para combatirlos utilizaremos compuestos antihelmínticos, acaricidas e insecticidas. Podemos clasificar los antiparasitarios en función de la localización de los parásitos: Internos. Antiprotozoarios y antihelmínticos. Endectocidas. Antihelmínticos, acaricidas e insecticidas. Externos. Acaricidas e insecticidas. Antiprotozoarios Los protozoos son organismos unicelulares eucariotas móviles; normalmente la infestación es intracelular. Coccidios. o Eimeria o Isospora o Cryptosporidium Otros protozoos 108 Farmacología II Quimioterapia Antiparasitaria Antiprotozoarios o Tracto gastrointestinal: Entamoeba, Giardia, Histomonas. o Sangre: Trypanosoma y Babesia. o Piel y vísceras: Leishmania. o Tracto genital: Trichomonas. Anticoccídicos La coccidiosis es una enfermedad entérica; puede aparecer en aves, bovinos, ovinos, equinos etc. Cada especie de coccidios es específica del hospedador, y cumple un ciclo completo en un solo individuo. La enfermedad aparece por la destrucción de la mucosa gastrointestinal. Ciclo biológico El ciclo biológico cuando el animal ingiere el ooquiste esporulado. Los esporocistos se liberan cuando el ooquiste llega al intestino, y liberan los esporozoitos que contienen; estos penetran las células de la mucosa intestinal. El esporozoito se transforma en trofozoito, el cual se multiplica dando un esquizonte (que contiene muchas células). Los merozoitos rompen el enterócitos y quedan libres a la luz del intestino (primera generación), y vuelven a invadir a otros enterócitos, repitiendo el proceso dando merozoitos de segunda generación. En algunas especies los merozoitos de segunda generación vuelven a repetir este ciclo; en la mayoría de las especies, los merozoitos penetran los enterócitos y forman microgamontes y macrogamontes, que son los precursores de los microgametos y microgametos respectivamente. El objetivo de los microgametos es encontrar una célula parasitada por un macrogamonte, para fecundarlo. Una vez formado el cigoto, aparece la pared del ooquiste; cuando la pared está madura, se rompe la célula hospedadora, liberando el ooquiste, que se elimina al exterior vía heces. La esporulación se da en el medio ambiente, a ciertas condiciones de oxigeno y humedad. 109 Quimioterapia Antiparasitaria Antiprotozoarios Farmacología II Tipos de anticoccídicos Los anticoccídicos se dividen en dos grupos; la clasificación no es muy clara, ya que el efecto de cada fármaco depende de la dosis y el tiempo de administración. Coccidiostáticos. Frenan el desarrollo del parásito. Coccidiocidas. Matan el parásito. Actuación de los fármacos anticoccídicos Los anticoccídicos pueden actuar en diferentes fases del ciclo del parásito: Fases extracelulares – esporozoos y merozoitos. Impiden la penetración celular. Fases intracelulares. Impiden el desarrollo del parásito. Fase de esporulación. Poco frecuente. Fase de desenquistación. Fármacos experimentales. Criterios para la terapéutica anticoccídica Profilaxis. Fármacos con acción sobre fases iniciales. Tratamiento de brotes de coccidiosis. Fármacos con acción sobre fases tardías. Permiten el desarrollo de inmunidad natural. Administración en pienso o en agua de bebida. Programas rotacionales. Rotación de anticoccídicos con mecanismos de acción diferentes, para evitar resistencias cruzadas. Tiempo de espera. Hay que respectar el tiempo de supresión, ya que los anticoccídicos dan mal gusto a la carne y pueden ser tóxicos. En broilers, se utilizan fármacos sin tiempo de espera. Anticoccídicos utilizados Quinolonas Sulfamidas potenciadas Ionóforos Amprolium Quinolonas Las hidroxiquinolonas tienen actividad anticoccídica, pero no antibacteriana. Tienen efecto coccidiostático en estadios iniciales (esporozoos); su utilización forma parte de la profilaxis – no son útiles en brotes de coccidiosis. Una disminución brusca de la ingesta de quinolonas puede generar coccidiosis, si el animal está parasitado (coccidiosis latente). Las quinolonas inhiben la generación de energía en las mitocondrias. Son muy liposolubles – se administran con pienso, y no en agua. Se absorben poco a nivel gastrointestinal; son poco tóxicos por su baja biodisponibilidad. Generan muchas resistencias. Sulfamidas potenciadas 110 Farmacología II Quimioterapia Antiparasitaria Antiprotozoarios Las sulfamidas potenciadas inhiben la síntesis y utilización del ácido fólico. Tienen efecto coccidiostático o coccidiocida, actuando en fase de esporozoo o merozoito. Se utilizan en profilaxis y las primeras fases de coccidiosis. Se absorben muy bien a nivel gastrointestinal; son muy tóxicos por la formación de metabolitos acetilados de la sulfamida, que dañan las nefronas (cristaluria). Las sulfamidas muy hidrosolubles se administran con agua. Ionóforos Los ionóforos son anticoccídicos exclusivos de veterinaria. Actúan a nivel de los transportadores de iones, alterando el equilibrio iónico celular. Tienen acción coccidiostática o coccidiocida en función de la dosis; actúan sobre esporozoos y merozoitos, pero sólo sobre formas extracelulares. Permiten cierto desarrollo del protozoo, y por tanto adquisición de inmunidad natural. Se utilizan en programas de profilaxis, administrados con el pienso. Absorción gastrointestinal elevada según la especie; toxicidad por inespecificidad. Amprolium El amprolium es antimetabolito de la tiamina (cofactor en diversas reacciones metabólicas). Es coccidiocida, efectivo contra merozoitos y estadios sexuales. Se utiliza en profilaxis y en el tratamiento de coccidiosis clínica. Su espectro es reducido y genera muchas resistencias; se ha de administrar conjuntamente con coccidiostáticos. Su toxicidad es muy baja, y no requiere tiempo de espera. Se administra con agua. Otros antiprotozoarios Babesia – imidocarb El imidocarb inhibe la síntesis de DNA. No elimina totalmente los protozoos, sino reduce la presencia en sangre; la disminución de la parasitosis en sangre permite adquisición de inmunidad natural. Se utiliza en babesiosis agudas y en profilaxis. Se fija a los tejidos (hígado) lo que proporciona elevada eficacia durante mucho tiempo; el tiempo de espera también es muy largo. Al acumularse en hígado es hepatotóxico; el margen de seguridad es estrecho. Se administra vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Leishmania – antimoniales preventivos Los antimoniales preventivos actúan mediante inhibición enzimática. Hay elevado grado de recidivas, por lo que se requieren administraciones cíclicas. Este tratamiento es más eficaz en leishmaniosis cutánea que visceral. Se administra vía subcutánea o intramuscular. Giardia, Trichomonas, Histomonas y Entamoeba – metronidazol El metronidazol actúa como profármaco – en el interior de la célula se metaboliza, y sus metabolitos desestructuran el DNA. Este fármaco presenta elevada biodisponibilidad oral; se administra vía oral, excepto en los rumiantes (en el rumen el fármaco se inactiva), en los cuales la administración es vía intravenosa o rectal. Se distribuye ampliamente y se metaboliza en el hígado; los metabolitos dan color rojo a la orina. 111 Quimioterapia Antiparasitaria Antiprotozoarios Farmacología II El metronidazol presenta toxicidad – posiblemente carcinógeno (no permitido a los EUA), Antihelmínticos Los helmintos se dividen en dos familias: nematelmintos y platelmintos. Los nematelmintos incluyen los nemátodos, tratados con antinematódicos; los platelmintos incluyen los cestodos y tremátodos, tratados con anticestódicos y antitrematódicos respectivamente. Sin embargo, en la práctica esta división no es muy importante. Criterios para la terapéutica con antihelmínticos A diferencia de los antiprotozoarios, los antihelmínticos se administran con una dosis individualizada, en función del peso corporal; si la administración es vía oral, debe ser forzada (no se administran con pienso ni agua). El tratamiento debe ser inmediato, para evitar la diseminación de la parasitosis. Normalmente se utilizan programas rotacionales, rotando antihelmínticos con estructura diferente para evitar la generación de resistencias. Clasificación de los antihelmínticos Benzimidazoles Imidotiazoles Tetrahidropirimidinas Piperazina y derivados Endectocidas Benzimidazoles Los benzimidazoles son los antihelmínticos más utilizados; se utilizan para el tratamiento de parásitos del tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad oral es baja, por lo que se suele sintetizar profármacos, que se metabolizan en fármacos activos. Mecanismo de acción Los benzimidazoles penetran las células del helminto, donde se unen a la tubulina durante su polimerización. Esta unión inhibe la formación de microtúbulos, lo que desintegra el citoesqueleto e interrumpe la división celular. Por su mecanismo de acción, su efecto no es instantáneo, y la administración debe ser sostenida en el tiempo. El fármaco absorbido y distribuido es más eficaz que el fármaco no absorbido (en la luz intestinal) ya que el parásito queda más expuesto. Los benzimidazoles tienen baja afinidad por la tubulina de mamíferos, y por eso su toxicidad es baja. Farmacocinética Los benzimidazoles se administran vía oral o intramuscular. Si se administran vía oral, el rumen sirve de reservorio, liberando el fármaco lentamente. 112 Farmacología II Quimioterapia Antiparasitaria Antihelmínticos La distribución de los benzimidazoles es reversible – pasan del tracto gastrointestinal a la circulación, y vuelven al tracto gastrointestinal secretados por la mucosa. Se metabolizan a nivel hepático. El metabolismo hepático es muy importante, ya que transforma algunos de los profármacos en fármacos activos; otros se activan a nivel del rumen. Toxicidad Los benzimidazoles son poco tóxicos, por su baja biodisponibilidad. El efecto adverso más importante es la teratogénesis – provocan malformaciones en las extremidades si se administran en los primeros estadios de la gestación. Espectro de acción Los benzimidazoles son activos contra nemátodos (formas larvarias y adultas); algunos también tienen actividad contra tremátodos y cestodos. Resistencias Las resistencias aparecen como consecuencia del desarrollo de dubulina con baja afinidad por los benzimidazoles. Imidotiazoles El levamisol inicialmente se utilizaba como tetramisol, una mezcla de 2 isómeros; sólo el levamisol tiene actividad antihelmíntica. Posteriormente fue aislado el componente activo – el levamisol, lo que permitió disminuir la dosis utilizada a la mitad, y aumentar la seguridad. Mecanismo de acción Los imidotiazoles son agonistas nicotínicos – se unen a los receptores colinérgicos y provocan contracción permanente de la musculatura. De esta forma provocan parálisis tónica, que permite la expulsión del parasito vivo. Para conseguir el efecto deseado, se requiere una concentración elevada puntual. Farmacocinética Los imidotiazoles se pueden administrar vía oral, subcutánea y percutánea; la administración intramuscular es dolorosa y necrotizante, y la intravenosa es tóxica. La vía subcutánea es la de elección – consigue concentraciones elevadas en poco tiempo. La distribución es amplia; se concentra en hígado y leche. 113 Quimioterapia Antiparasitaria Antihelmínticos Farmacología II Toxicidad El margen de seguridad es estrecho, ya que las concentraciones terapéuticas son relativamente cercanas a las concentraciones tóxicas. Espectro de acción Nemátodos gastrointestinales y pulmonares, sobretodo fases adultas. Resistencias Las resistencias aparecen como consecuencia de la disminución del número de receptores colinérgicos o la disminución de la afinidad por el fármaco. Tetrahidropirimidinas En este grupo se incluyen el morantel, pirantel y oxantel. Su mecanismo de acción es muy similar al mecanismo de acción del levamisol. A diferencia de éste, su margen de seguridad es más amplio, pero sólo puede administrarse vía oral; su espectro de acción es más limitado – sólo actúa sobre nemátodos gastrointestinales adultos. Piperazina y derivados Mecanismo de acción Los fármacos de este grupo se unen a los receptores GABAérgicos, provocando flacidez permanente de la musculatura; de esta forma el fármaco provoca parálisis flácida, que conlleva a la muerte del parásito. Farmacocinética La absorción oral es muy elevada; metabolismo hepático y renal. Toxicidad Margen de seguridad variable según la especie: neurotoxicidad en felinos y caninos; más seguros en équidos. Ectoparasiticidas Los parásitos externos pertenecen al grupo de artrópodos, sean insectos (moscas, pulgas y piojos) o ácaros (garrapatas y ácaros). Ambos tipos de ectoparásitos provocan enfermedad por la pérdida de sangre (anemia) y la irritación de la piel; pueden provocar reacciones alérgicas a través de venenos y toxinas. La pérdida de sangre y la reacción alérgica provocan pérdida de peso y disminución en la producción y la capacidad reproductiva. Los ectoparásitos también transmiten enfermedades infecciosas. Clasificación de los ectoparasiticidas Organofosforados y organoclorados Carbamatos Piretroides sintéticos Amitraz Reguladores del crecimiento Endectocidas 114 Farmacología II Quimioterapia Antiparasitaria Ectoparasiticidas Organofosforados Los organofosforados son sustancias con actividad insecticida y acaricida; actualmente son poco utilizados porque son muy tóxicos (ejemplo: dicrovós). Mecanismo de acción Los organofosforados actúan uniéndose de forma irreversible a la acetilcolinesterasa, y de esta forma inhiben la hidrólisis de la acetilcolina. El exceso de acetilcolina en la sinapsis provoca hiperexcitabilidad, descoordinación y la muerte del parásito. El margen de seguridad es estrecho, ya que actúan también sobre la acetilcolinesterasa de los mamíferos. Farmacocinética La administración es vía oral y tópica; ejerce efecto previamente a la absorción y distribución del fármaco. Carbamatos Los carbamatos son sustancias con actividad insecticida y acaricida (ejemplo: carbamil). Mecanismo de acción El mecanismo de acción es idéntico al mecanismo de los organofosforados, pero la unión con la enzima es reversible. Farmacocinética La administración es tópica, pero la absorción es muy baja. Actúa directamente sobre los parásitos localizados sobre la piel. Piretroides sintéticos Los piretroides son sustancias derivados del extracto natural de una especie de crisantema, con efectos insecticidas y acaricidas (ejemplo: permetrina); los romanos utilizaban los extractos de la planta como repelente de insectos. Mecanismo de acción Los piretroides provocan la despolarización de membranas alterando la conducción de iones. Farmacocinética La administración es tópica, y la absorción es muy baja. La absorción aumenta a medida que baja la temperatura ambiental; en estos casos puede ser tóxico. Actúa directamente sobre los parásitos localizados sobre la piel. Amitraz El amitraz es una sustancia con efecto acaricida (sarna y garrapatas). Mecanismo de acción El amitraz es agonista de un neurotransmisor de los artrópodos (octopamina); se une a los receptores de este neurotransmisor provocando hiperexcitabilidad y alteración de la motilidad. Farmacocinética 115 Quimioterapia Antiparasitaria Ectoparasiticidas Farmacología II La administración es tópica. El fármaco actúa previamente a su absorción y distribución. El margen de seguridad es amplio, exceptuando algunas razas de perro, como los collies, en las cuales el fármaco tiene efectos tóxicos. También está contraindicado en caballos, ya que altera la motilidad gastrointestinal y puede provocar cólicos. Reguladores del crecimiento Los reguladores de crecimiento son análogos de la hormona juvenil del parasito – ecdisona (ejemplo: metopreno). Mecanismo de acción Los reguladores del crecimiento mimetiza la acción de la hormona; cuando baja la concentración de la hormona, el artrópodo puede realizar la muda y seguir su desarrollo al estadio siguiente. Los análogos inhiben el sistema regulador del crecimiento y el paso al estadio siguiente, y por tanto la larva no puede llegar al estado adulto y muere. Se ha de saber cuándo administrar, ya que este fármaco sólo actúa sobre los estadios juveniles y no es efectivo contra los adultos. Farmacocinética Se administra vía tópica; el margen de seguridad es amplio. Los efectos son retardados, por la naturaleza del mecanismo de acción. Endectocidas Los endectocidas tienen actividad contra parásitos externos e internos: tiene efecto antinematódico, insecticida y acaricida. Todos los fármacos que pertenecen a este grupo presentan cinética y actuación similares. Los endectocidas son sustancias procedentes de la fermentación de hongos del género Streptomyces, como las especies Streptomyces avermitilis (ivermectina) y Streptomyces cyanogriseus (milbemicinas – moxidectina). Mecanismo de acción Los endectocidas aumentan la permeabilidad de la membrana celular por cloruros; de esta forma se produce la hiperpolarización de la membrana celular y la parálisis muscular. Son sustancias muy activas en concentraciones muy bajas, por lo tanto las dosis efectivas son muy bajas. Farmacocinética El objetivo es conseguir bajas concentraciones durante tiempo prolongado; la eficacia es directamente proporcional el tiempo de residencia. Los endectocidas se administran por vía subcutánea, para retardar la absorción y eliminación del fármaco. Se acumulan en tejidos por su elevada liposolubilidad, lo que prologan su semivida. Su metabolismo es muy bajo; el fármaco se elimina vía bilis y heces, y también se encuentra en elevadas concentraciones en la leche. Al eliminarse vía heces, es posible que se produzca un ciclo enterohepático. 116 Farmacología II Quimioterapia Antiparasitaria Endectocidas El comportamiento farmacocinético depende de la raza y composición de la grasa corporal, ya que su acumulación en la grasa es influye sobre su semivida. Toxicidad El margen terapéutico es muy elevado, ya que dosis muy bajas son efectivas. No hay evidencias de teratogenia. Algunas razas son especialmente sensibles, como algunos collies (déficit en la proteína que impide la entrada del fármaco al SNC). El tiempo de espera es muy largo (meses) y tiene impacto muy importante sobre el medio ambiente, ya que en las heces se elimina el fármaco activo (no metabolizado). Quimioterapia Antineoplásica Antiguamente, se consideraba que el tumor es una alteración localizada, pero al descubrir que los tumores pueden diseminarse, se han desarrollados tratamientos sistémicos. La quimioterapia antineoplásica se define como el tratamiento sistémico de los tumores mediante fármacos citostáticos o citotóxicos. Cada vez se utilizan más los tratamientos antineoplásicos en medicina veterinaria, por la alta prevalencia de tumores y la mayor demanda por parte del propietario. Objetivos de la Quimioterapia Antineoplásica El tratamiento de los tumores se realiza mediante fármacos que permiten conseguir un tratamiento sistémico; es un tratamiento coadyuvante, ya que casi siempre acompaña otros tratamientos. En ciertos casos puede ser un tratamiento alternativo a otras opciones, y en ciertos casos es el tratamiento de elección (tumor venéreo transmisible del perro). La quimioterapia antineoplásica no es curativa, pero puede mejorar la calidad de vida e incrementar la esperanza de vida prolongando los periodos en ausencia de enfermedad (retrasa la recaída). 117 Quimioterapia Antineoplásica Fármacos Citotóxicos Farmacología II Fármacos Citotóxicos Mecanismo de acción Los tumores se caracterizan por una tasa muy elevada de mitosis; a mayor fracción de crecimiento (% de mitosis respecto al número total de células), más crecimiento ocurre en el tumor. Los fármacos citotóxicos frenan el ciclo celular en diferentes fases; sólo afectan a las células en división, pero no a las células tumorales en G 0 (reposo – latentes). Cuanto más rápido sea el crecimiento del tumor, más sensible será a los tratamientos citotóxicos. Reacciones adversas La división de las células tumorales es muy parecida a la división de las células sanas en tejidos de elevado ritmo de renovación (epitelios, médula ósea etc.); la quimioterapia antineoplásica es incapaz de diferenciar las células sanas de las tumorales. Epitelios gastrointestinales – vómitos, diarrea. Médula ósea – anemia, inmunosupresión. Otros o Gónadas – esterilidad. o Tejido embrionario. Contraindicado en embarazadas. o Folículo piloso. Se pierde el pelo. 118 Farmacología II Quimioterapia Antineoplásica Fármacos Citotóxicos Resistencias Las células tumorales desarrollan resistencia a los fármacos por mecanismos parecidos a los mecanismos de resistencia en bacterias. Evitan la penetración del fármaco a la célula. Expresión de transportadores diferentes. Reparación rápida de daños al DNA. Inactivación del fármaco. Cambios del objetivo – activan vías metabólicas alternativas. Las resistencias pueden adquirirse por dos mecanismos: selección (intrínseca) y adaptación. Por eso se aplican tratamientos de poliquimioterapia – combinar varios fármacos para evitar la aparición de resistencias. Indicaciones – características del tumor El tumor debe ser sistémico pero accesible (vascularizado y con volumen), de crecimiento rápido y con baja resistencia; todas estas características son de tumores diseminados (sistémico y de crecimiento rápido) o de masas tumorales pequeñas (crecimiento rápido, baja resistencia y accesibilidad). Diseminado. Neoplasias hematopoyéticas y metastáticas Masas tumorales pequeñas. Tumor en fase inicial, metástasis y tratamiento posquirúrgico. Inoperabilidad. Edad, localización. Histopatología y sensibilidad intrínseca. Benignidad o malignidad. Objetivos de la quimioterapia Tratamiento sistémico – tumor diseminado Tratamiento coadyuvante eficaz – masas tumorales pequeñas o posquirúrgico. Tratamiento alternativo o paliativo – inoperabilidad. Tratamiento de elección – histopatología y sensibilidad intrínseca. Requisitos y logros del tratamiento citotóxico Eficacia terapéutica Control de aspectos negativos Administración 119 Quimioterapia Antineoplásica Fármacos Citotóxicos Farmacología II Eficacia terapéutica Muchos factores reducen la eficacia terapéutica de los fármacos citotóxicos. La dificultad de diagnosticar precozmente el tumor, significa que el tumor ya no se encuentra en fases iniciales, más sensibles al tratamiento. El desarrollo de resistencias también reduce la eficacia. La toxicidad del tratamiento limita la dosificación a niveles con reacciones adversas tolerables, lo que puede reducir la eficacia. La monitorización del tratamiento es muy difícil. Todos estos factores conllevan a conseguir remisión completa en ciertos casos, y en otros retrasa la metástasis y prolonga la esperanza de vida mejorando su calidad. Control de aspectos negativos Hoy en día el tratamiento antineoplásico cada vez es más frecuente, a pesar de ciertos aspectos negativos. El éxito incierto, los efectos adversos y el coste son algunos de ellos. Estos aspectos negativos pierden parte de su importancia con la evolución del tratamiento con el tiempo; cada vez el éxito es mejor, los efectos adversos se controlan más y el coste va reduciéndose. Acuerdo cliente-veterinario El veterinario debe aclarar al propietario la relación riesgo-beneficio del tratamiento; a veces se utilizan fármacos no aprobados para uso en clínica veterinaria, que el propietario debe firmar su concesión a utilizarlos. Administración de citotóxicos Manipulación y vías Posología Monitorización Poliquimioterapia Manipulación y vías La administración de citotóxicos suele ser por vía endovenosa (mayor concentración en la biofase), pero algunos pueden administrarse bien por vía oral. En ciertos casos se administra localmente, directamente en el tumor; de esta forma se consigue elevada concentración en el tumor y el fármaco no se activa en el hígado. La administración de fármacos antineoplásicos conlleva peligros, que se pueden enfrentar: Dolor. Dilución del fármaco o anestesia local con lidocaina. Extravasación. Administrar hidrocortisona o hialuronidasa. Reacciones anafilácticas. Administrar antihistamínicos o dexametasona. 120 Farmacología II Quimioterapia Antineoplásica Fármacos Citotóxicos Posología A más concentración en la biofase, más células tumorales muertas. El factor limitante de la posología es la toxicidad en tejidos sanos. La posología es una combinación de dosis y tiempo; depende de la experiencia del clínico y el ajuste individual al paciente. La dosis está limitada por el margen terapéutico estrecho y el metabolismo; el metabolismo está muy relacionado con la superficie corporal, y hay tablas que permiten relacionar el peso del animal con su superficie. El tiempo se establece para permitir tiempo para que los tejidos sanos se recuperen; la supresión del tratamiento suele ser cíclica, y normalmente también se suprime el tratamiento antes y después de cirugías. Fármacos citotóxicos Agentes alquilantes o alcoilantes. Radicales muy reactivos que se unen en a cadenas de DNA y RNA. Las células en mitosis son más expuestas. Son fármacos citotóxicos muy potentes – mielosupresores; se combinan con otros fármacos citotóxicos con menos efecto mielosupresor. o Ciclofosfamida. El fármaco más utilizado del grupo. o Clorambucilo o Dacarbazina Antimetabolitos. Inducen síntesis de nucleótidos aberrantes, que impiden la síntesis correcta de DNA. También son inmunosupresores pero menos potentes que los agentes alquilantes. o Metotrexato o Arabinósido de citosina o 5-fluorouracilo Alcaloides de la Vinca. Derivados de la planta de bígaro, que impiden la formación de los microtubulos, y de esta forma dificultan la polarización y separación de los cromosomas. Pocos efectos inmunosupresores. o Vincristina o Vindesina Antibióticos antitumorales. Antibióticos sintetizados por microorganismos; no se conoce el mecanismos de acción. Poco potentes. Efectos adversos gastrointestinales. o Doxorrubicina (adriamicina) o Actinomicina D o Bleomicina Hormonas – predinsona y otras. Parece tener efecto citotóxico pero no se sabe si es muy eficaz. En tumores dependientes de hormonas sexuales (andrógenos, estrógenos), se suele utilizar hormonas sexuales que antagonizan la hormona de la que depende el tumor. 121 Quimioterapia Antineoplásica Fármacos Citotóxicos Farmacología II Misceláneas. o L- asparaginasa. Antimetabolito. o Cisplatino. Tiene acción parecida a los agentes alquilantes. Farmacología Endocrina Generalidades En la terapia hormonal, los efectos que se quiere conseguir son idénticos a los efectos de las hormonas endógenas. El sistema endocrino participa en el control del funcionamiento del organismo; el control se concentra en el hipotálamo y la hipófisis, por lo tanto fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central afectaran el control endocrino también. Las hormonas se dividen en tres grupos: Glicoproteínas, proteína y péptidos. Actúan sobre receptores de membrana ligados a proteína G. Se han de administrar por vía parenteral. Derivados de aminoácidos. Actúan sobre receptores nucleares, y se pueden administrar vía oral. Derivados del colesterol. Actúan sobre receptores citoplasmáticos, y se pueden administrar por vía oral (efecto de primer paso importante) o parenteral. La terapia hormonal puede tener diferentes objetivos, como el control de la hipofunción hormonal (terapia sustitutiva, dosis fisiológicas), control de la hiperactividad hormonal (antihormonas y otros compuestos) y otros objetivos, como por ejemplo la inmunomodulación por glucocorticoides. Los fármacos antihormonales son compuestos que reducen la actividad de una glándula o un grupo de hormonas; se dividen en antihormonas e inhibidores de la síntesis y liberación. Antihormonas. Son antagonistas competitivos de las hormonas que bloquean los receptores de las hormonas, inhibiendo de esta forma su función. Antiestrógenos, antiandrógenos, espironolactona, antagonistas de la GH y otros. Inhibidores de la síntesis y liberación. Actúan sobre la glándula modificando su funcionamiento. Inhibidores de la aromatasa, fármacos antitiroideos. Eje Hipotalámico-Hipofisario La hipófisis y el hipotálamo están muy íntimamente relacionados entre sí; la vascularización permite paso rápido de hormonas del hipotálamo a la hipófisis. El hipotálamo controla la secreción de todas las hormonas de la hipófisis, como LH y 122 Farmacología II Farmacología Endocrina Eje Hipotalámico-Hipofisario FSH, ACTH, prolactina, GH y TSH; también controla las hormonas de la neurohipófisis, la ADH y la oxitocina. GH La secreción de la hormona de crecimiento está regulada por dos hormonas hipotalámicas: la GHRH (Growth hormone-releasing hormone) y la GHIH (Growth hormone-release inhibiting hormone) o somatostatina. La GHRH no tiene utilidad terapéutica, pero tiene utilidad diagnóstica para la detección de alteraciones a nivel del hipotálamo. La vida media de la hormona es muy corta, al igual que las demás hormonas hipotalámicas, y por eso se utilizan derivados sintéticos, como la sermorelina. El diagnóstico se basa en administrar el derivado de la hormona, que tiene actividad parecida, y analizar los niveles de hormona en sangre. Si no hay alteración en la secreción de GH a nivel de la pituitaria (alteración hipotalámica), habrá respuesta al derivado sintético; si la alteración se encuentra a nivel de la hipófisis, no habrá respuesta. La somatostatina se encuentra en otras localizaciones en el organismo (células D del páncreas, tracto gastrointestinal); es un factor muy importante en el control de la secreción de muchas hormonas (TRH, insulina, glucagón, hormonas gastrointestinales). Puede ser utilizada en la clínica, pero no se suele utilizar por su vida media corta; se utilizan un derivado octapéptido, la octreotida, vía intravenosa, en casos de exceso de GH – acromegalia, gigantismo, tratamiento de tumores pancreáticos y adenomas hipofisarios. 123 Farmacología Endocrina Eje Hipotalámico-Hipofisario Farmacología II Factores que modulan la liberación de GH Factores que aumentan la secreción o Desarrollo – muy importante durante los periodos embrionario y fetal, y durante el desarrollo de animales jóvenes. o Ejercicio o Hipoglicemia o Agonistas α-adrenérgicos o Agonistas DA (acción indirecta). Factores que disminuyen la secreción o Glucocorticoides o Antagonistas α-adrenérgicos o Hiperglicemia y obesidad Preparados y utilización Origen bovino, porcino y humano. La GH bovina recombinante es la más utilizada (muy económica). o Administración intravenosa o subcutánea. Pequeños animales – deficiencia de GH: o Enanismo o Alteraciones de piel y pelo Grandes animales – para incrementar el crecimiento y la producción de leche. Efectos indeseables Reacciones de hipersensibilidad, sobretodo cuando se utiliza un preparado de otra especie. Resistencia a la insulina – diabetes. Hipotiroidismo. Prolactina La prolactina no se utiliza en la clínica, pero hay fármacos que modulan su secreción. El factor que inhibe la secreción de prolactina es la dopamina; cualquier fármaco que actúa sobre la dopamina modifica la secreción de prolactina: los agonistas disminuyen la secreción de prolactina, mientras que los antagonistas la incrementan. ACTH 124 Farmacología II Farmacología Endocrina Eje Hipotalámico-Hipofisario La CRH y la ACTH sólo tienen valor diagnóstico para la detección de alteraciones a nivel del eje hipotálamo-hipófisiscorteza adrenal. Diferentes factores estimulan la secreción de CRH (hipoglucemia, dolor, ansiedad, estrés); la CRH estimula la secreción de ACTH a nivel de la hipófisis, y ésta estimula la secreción de glucocorticoides y mineralcorticoides a nivel de la corteza adrenal. En casos de hipofunción de la corteza adrenal, se administra una terapia sustitutiva de mineral- y glucocorticoides. Hormonas sexuales La GnRH controla la secreción de LH y FSH, que controlan el funcionamiento ovárico y testicular. En algunos casos es interesante modular la función reproductora con el fin de sincronizar el estro y la ovulación, provocar superovulación, o tratar quistes ováricos. Los preparados utilizados para la modulación de la función reproductiva y diagnóstico de problemas reproductivos son derivados de la GnRH (gonadorelina, buserelina) o análogos de la LH o FSH. GnRH. Vida media corta – no se utiliza. o Gonadorelina. Análogo sintético de la GnRH. o Buserelina. Análogo sintético de la GnRH. o Danazol. Antagonista de la GnRH. LH y FSH. o hCG. Acción LH. o PMSG (eCG). Acción FSH. o Menotropina. Secretada por mujeres en menopausia. Acción mixta. o Urofolitropina. Secretada por mujeres en menopausia. Acción FSH. o Folitropina. Derivado semisintético con acción FSH. 125 Farmacología Endocrina Eje Hipotalámico-Hipofisario Farmacología II Hormonas de la hipófisis posterior La hipófisis posterior (neurohipófisis) secreta ADH y oxitocina. ADH La hormona antidiurética se secreta como respuesta a estímulos fisiológicos y farmacológicos: Estímulos fisiológicos: hiperosmolaridad plasmática, hipovolemia, dolor y ejercicio. Factores farmacológicos: nicotina, antagonistas β-adrenérgicos, barbitúricos. Diferentes factores farmacológicos inhiben la secreción de la ADH, como los opioides (κ), alcohol, agonistas α-adrenérgicos y fenitoina. La ADH actúa sobre dos tipos de receptores: V1 y V2. Los receptores V1 se encuentran en los vasos, y provocan hipotensión; los receptores V2 se encuentran a nivel renal, en los túbulos distales, y ejercen efecto antidiurético incrementando la reabsorción de agua. La ADH tiene efecto más fuerte sobre los receptores V2 que los V1. ADH. Vía subcutánea o intravenosa. Desmopresina. Se administra vía nasal – buena biodisponibilidad por esta vía. Tiene mucha afinidad para los receptores V2 – muy selectivos. utilizado para el tratamiento de diabetes insípida. Felipresina. Desarrollado con mucha afinidad para los receptores V1 – utilizado como vasoconstrictor local; a veces se combina con anestésicos locales. Oxitocina La oxitocina induce contracciones uterinas y eyección de leche; se utiliza para la inducción de partos y abortos. Se puede administrar por diferentes vías parenterales, pero se suele utilizar la vía intravenosa. A elevadas dosis se inducen contracciones de poca amplitud y mucha fuerza, que estresa el feto; es muy importante dosificar bien la oxitocina administrada para no provocar distocia durante el parto. La oxitocina tiene cierto efecto antidiurético (similitud estructural con ADH) pero a diferencia de la vasopresina, puede provocar vasodilatación. 126 Farmacología II Farmacología Endocrina Eje Hipotalámico-Hipofisario Hormonas Tiroideas Las hormonas tiroideas son derivados yodados de aminoácidos (tirosina). La captación de yoduro es muy importante para la síntesis de estas hormonas. La captación de yoduro requiere un transportador activo, que capta el yodo a contra gradiente. El yodo, en presencia de peróxido de hidrógeno y la enzima TPO, se incorpora a los residuos tirosina de la tiroglobulina. La tiroglobulina debe hidrolizarse para liberar las hormonas tiroideas. Se libera mucho más T4 que T3,; la T4 tiene papel más importante en la regulación de la secreción de las hormonas tiroideas, a pesar de que es menos potente. La hormona activa es la T3; la T4 se transforma en T3 por la acción de la enzima 5’-desyodasa, que se encuentra en la glándula y en tejidos periféricos. Ambas se unen mayoritariamente a una proteína plasmática específica; también se unen a la albúmina, pero en baja proporción. La vida media de la T3 (1 día) es más corta que la T4 (7 días). Efectos Incrementan el metabolismo de carbohidratos Incrementan el consumo de oxígeno y producción de calor o Incrementan la actividad cardiovascular Estimulan el crecimiento y desarrollo Alteraciones Las alteraciones más frecuentes del funcionamiento tiroideo son el hipertiroidismo y el hipotiroidismo. Hipotiroidismo. Terapia sustitutiva. Hipertiroidismo. El tratamiento depende de las características del paciente: o Terapia antitiroidea o Extirpación de la glándula y terapia sustitutiva 127 Farmacología Endocrina Eje Hipotalámico-Hipofisario Farmacología II Factores que modifican la concentración plasmática Factores que inhiben la secreción: o Malnutrición o Diabetes mellitus o Determinadas alteraciones renales y hepáticas o Glucocorticoides. Disminuyen la actividad 5’-desyodasa, tanto a nivel periférico como en la glándula. o Factores farmacológicos: Difenilhidantoina y fenobarbital – incrementan la tasa metabólica y excreción biliar. Factores que incrementan la concentración plasmática: o Salicilatos y furosemida. Interaccionan con proteínas plasmáticas desplazando las hormonas tiroideas. Preparados Extracto crudo. Origen bovino, ovino y porcino. Levotiroxina (L-T4) sintética. Es lo más utilizado, ya que la T4 es el principal producto secretado por la glándula, y hay buena correlación entre TSH y T4. Consigue concentraciones adecuadas de ambas hormonas. L-T3 sintética. Es de segunda elección, ya que su semivida es más corta. Se utiliza cunado hay problemas de biodisponibilidad de T4 y en casos de tratamientos con glucocorticoides, que bloquean el paso de T4 a hormona activa. Combinaciones sintéticas mixtas de T3 y T4. Poco recomendables porque pueden provocar intoxicación. Hay que ejercer un control muy estricto del paciente, ya que los tratamientos suelen ser crónicos. Los efectos indeseables son los que aparecen en tirotoxicosis. Fármacos antitiroideos Los fármacos antitiroideos se descubrieron por casualidad en conejos que presentaban síntomas de deficiencia tiroidea al consumir ciertos alimentos. Se han descrito casos de hipotiroidismo por ingestión de leche de vaca – sustancias que atraviesan la barrea placentaria y se filtran a la leche. Se han aislado diferentes compuestos con actividad antitiroidea; estos compuestos actúan sobre diferentes pasos en la síntesis de las hormonas tiroideas. 128 Farmacología II Farmacología Endocrina Eje Hipotalámico-Hipofisario Tiocinato. Inhibe la captación de yodo. Propiltiouracil y metimazol. Derivados del tiocinato que inhiben la peroxidación del yodo y por tanto su incorporación en los residuos tirosina. Ambos fármacos presentan buena biodisponibilidad oral. Se diferencian por los efectos adversos, que son más leves en el metimazol - vómitos, anemias, letargia y anorexia. o Propiltiouracil – también inhibe la desyodación, y por tanto inhibe la activación periférica y glandular de la T4 – más efectivo. Yodo radioactivo. Provoca la destrucción del tejido. Una única dosis puede destruir el tejido glandular por emitir radiación β, que es muy poco profunda y afecta sólo a su entorno – acción muy selectiva. Durante un periodo de tiempo se ha de controlar el animal, ya que las heces y la orina contendrán residuos radioactivos. Pocos efectos adversos, muy efectivo. Utilización de yoduros. Elevadas concentraciones de yoduro inhiben la secreción de las hormonas tiroideas. La eficacia de este tratamiento puede durar 10-15 días; después la eficacia desaparece. Se utiliza como tratamiento preoperatorio para reducir la concentración plasmática de hormonas tiroideas antes de extirpar la glándula. El efecto de todos estos tratamiento no es inmediato – la glándula tiene reservas y sigue secretando hormonas. Hormonas Pancreáticas La insulina es el principal factor de control del metabolismo basal, mediante el control de los niveles de glucosa y su metabolismo. Fue la primera hormona secuenciada. La insulina se secreta por las células β de los islotes de Langerhans. Su síntesis es en forma de preprohormona, que debe ser hidrolizada por una proteasa para transformarse en la prohormona; la prohormona a su vez debe ser hidrolizada también para dar la hormona activa. La secreción de insulina se caracteriza por dos picos de secreción: el primero corresponde a la secreción de la hormona preformada, y el segundo con la secreción de la hormona sintetizada de novo como consecuencia del estimulo de las células β. 129 Farmacología Endocrina Eje Hipotalámico-Hipofisario Farmacología II La liberación de insulina está modulada por diferentes factores fisiológicos y farmacológicos: Glucosa, aminoácidos y ácidos grasos en plasma. Estimulan su secreción. Glucagón. Estimula parcialmente la secreción de insulina. Estimulación de receptores muscarínicos incrementa la secreción. o Determinados agonistas muscarínicos pueden estimular la secreción de insulina. Somatostatina. Inhibe la secreción de insulina y glucagón. Estimulación de receptores α2-adrenérgicos inhiben la secreción. o Determinados agonistas α2 pueden inhibir la secreción de insulina. El receptor de la insulina es un receptor con actividad tirosina-kinasa que se localiza en la membrana plasmática. Cuando la insulina se une al receptor, se fosforilan las subunidades citoplasmáticas, que adquieren actividad tirosinakinasa y fosforilan proteínas; de esta forma favorecen la captación de glucosa. 130 Farmacología II Farmacología Endocrina Eje Hipotalámico-Hipofisario La insulina afecta todos los tejidos del organismo; su efecto sobre determinados tejidos es muy importante. Los efectos inmediatos de la insulina incluyen la reducción de glucosa circulante. Hígado. Incrementa la síntesis de glicógeno mediante la activación de enzimas sintéticas e inhibición de enzimas hidrolíticas. Adipocito. Incrementa la lipogénesis y disminuye la lipólisis. Músculo. Incrementa la síntesis de proteína y disminuye su catabolismo. La insulina también tiene efectos a largo término, como la estimulación del desarrollo fetal, de la síntesis y secreción de factores neurotróficos y de la proliferación celular. La insulina reduce la glicemia; otros factores que controlan la glicemia contrarrestan su efecto: Glucagón. Incrementan la degradación de glicógeno y estimula la gluconeogénesis. GH. Reduce la captación de glucosa por los tejidos. Corticosteroides. Incrementan la gluconeogénesis y disminuyen la captación y utilización de glucosa en los tejidos. 131 Farmacología Endocrina Eje Hipotalámico-Hipofisario Farmacología II Alteraciones en la secreción de insulina La diabetes mellitus es la alteración más frecuente en la secreción de insulina. Se caracteriza por hiperglicemia y glucosuria (diuresis osmótica), incremento de la degradación proteica y de ácidos grasos. Tipos de diabetes Tipo I. Deficiencia de insulina – las células β no son capaces de sintetizar la hormona. La mayoría de los casos en pequeños animales. Terapia sustitutiva. Tipo II. Resistencia a insulina o secreción disminuida. Pocos casos descritos en pequeños animales. Se trata por control la dieta y combinado con hipoglucemiantes orales. Diabetes tipo I – insulina En terapias hormonales, es importante tener en cuenta que el estado basal es muy variable entre pacientes; es todavía más importante en el caso de la terapia sustitutiva de insulina, ya que el estado basal varía mucho en función de la dieta. Factores que modifican la absorción de la insulina pH. Se absorbe mejor en pH neutro. Concentración en el lugar de absorción. Cuanto más elevado, más absorción. El lugar de inyección. Se absorbe mejor en el abdomen que en las extremidades. Profundidad de la inyección. Se absorbe mejor en inyección profunda. Siempre hay que seguir la misma forma de administración para conseguir un efecto parecido. La insulina se degrada por proteasas, principalmente insulinasas, concentradas sobretodo en el hígado y riñón, pero existentes en otros tejidos también. Estas proteasas reducen la biodisponibilidad de la insulina. Pueden aparecer anticuerpos contra la insulina, sobretodo si el preparado es de otra especie, pero también si es de la misma. Preparados de insulina Hay mucha variabilidad entre preparados; no hay pautas establecidas de tratamiento, sino que cada clínico las establece en función de la situación del paciente y su experiencia clínica. La velocidad de acción es el criterio principal para determinar qué preparado utilizar. 132 Farmacología II Farmacología Endocrina Eje Hipotalámico-Hipofisario Origen: bovino, porcino, recombinante. Acción rápida. Se absorbe rápidamente manifestando efecto rápido y corto. Insulina soluble, regular o amorfa (no cristalina) Acción intermedia o prolongada. Preparado de insulina que contiene también protamina y zinc. La duración del efecto depende de la proporción de zinc y protamina en el preparado. o NPH. Preparado neutro con protamina del laboratorio H. o Insulina isofánica. Insulina de acción intermedia. o Suspensión. Acción prolongada que depende del tamaño del cristal y proporciones de zinc y protamina. Otras combinaciones. Combinar insulina de acción rápida y retardada para mantener el efecto. Análogos. Tienen 2-3 aminoácidos alterados, pero esta alteración no afecta su actividad. o Insulina lispro. Acción más rápida y corta que la insulina natural. o Insulina glargina. Absorción prolongada. La insulina se administra como terapia sustitutiva; en bóvidos puede utilizarse para tratamientos de cetoacidosis que no responden a otros tratamientos. Efectos indeseables Hipoglicemia. Tratamiento: o Dar alimentos ricos en glucosa o Glucosa vía intravenosa o Glucagón intramuscular Efecto de rebote – hiperglicemia inducida por las demás hormonas que regulan la glicemia. Alergia. Poco frecuente. Puede ser superficial o sistémica. Resistencia a la insulina debido a formación de anticuerpos. Diabetes tipo II – hipoglucemiantes orales La diabetes tipo II se controla mediante la dieta y la administración de hipoglucemiantes orales. Los hipoglucemiantes como las sulfonilureas (glipizida – la más utilizada en medicina veterinaria) actúan estimulando la secreción de insulina mediante el bloque de canales de potasio en las células β. Buena biodisponibilidad oral. Su metabolismo en animales no está descrito (humanos: hepático y eliminación vía orina). 133
