2.- deterioro cognit..

Trastornos
por deterioro cognitivo
Verónica Marcos de la Iglesia
QIR 3 ANÁLISIS CLÍNICOS
más de 80 causas
diferentes
Cerebro
“Deterioro global,
generalmente progresivo,
de las funciones cognitivas
superiores en un individuo
que había adquirido
previamente”
DEMENCIA
Prevalencia media de demencia en diferentes estudios
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
85-90
90+
Trastorno por deterioro cognitivo
DSM IV
Clasifica
Delirium, demencia , trastorno amnésico y otros
Trastornos mentales debidos a una enfermedad médica
Trastorno por consumo de sustancias
DEMENCIA
DEFINICIÓN:
Alteración significativa de las
funciones cognitivas o la memoria que
representan un cambio del nivel previo
de actividad .
DEMENCIA
Un síndrome adquirido (puede deberse a múltiples causas)
Predomina la alteración cognitiva
-memoria.
-pensamiento abstracto
-razonamiento.
Conlleva a un deterioro progresivo del funcionamiento
social y ocupacional del paciente
DEMENCIA
Factores predisponentes:
Edad, enf. Alzheimer, factor genético, hipertensión arterial,
diabetes, obesidad, arritmias.
Factores causales (Etiología):
Corea de Huntington, enf. Alzheimer, Parkinson, Tumores
cerebrales, anoxia, enf. Hepática, enf. Neurológica, trastornos
inmunológicos, sifílis, defícit de vitamina B12.
Demencias degenerativas
primarias
CLASIFICACIÓN
Demencias Vasculares
Demencias Secundarias
Demencias degenerativas primarias
Se desconoce la causa/afectación encefálica primaria
-Alzheimer : + frecuente (50%).
-Demencia degenerativa lóbulo frontal
-Enfermedad de Pick.
-Parkinson.
-Corea de Huntington.
CARACTERISTICAS
* De inicio precoz : < 65 años.
* De inicio tardío : > 65 años.
• Afectación precoz de la memoria.
• Deterioro múltiple y progresivo de las funciones superiores.
• Aparición de síntomas psiquiátricos /conducta.
• Evolución progresiva hacia la pérdida de la independencia
personal
Demencias Vasculares
- Lesiones cerebrales causadas por alteraciones vasculares.
- Su inicio se puede precisar con más exactitud.
- Los síntomas dependen de la región afectada del encéfalo.
Son provocadas por condiciones que disminuyen el aporte de
sangre / oxígeno al tejido cerebral de forma más o menos
permanente
Tipos:
-Corticales.
-Subcorticales.
Demencias Secundarias
Etiología muy diversa Tratables
El cuadro puede ser reversible
-HIV.
-Enf priónicas ( C.Jackob)
Por infecciones
Por hidrocefalia
Metabólicas/endocrinas
CLASES
Carenciales
-Hipo/hiper tiroidismo.
-Enf. Wilson
- Déficit de B12, ac. Fólico
Traumáticas (TCE)
Esclerosis múltiple
Por tóxicos
- Alcohol , monóxido de carbono
Nivel de consciencia
Normal
Alterado
Mini examen cognitivo
Delirio
-Hepatopatía
Con alt.
memoria
Sin alt.
memoria
- Hipoxia
- Tóxicos y drogas
- Alt. suprarrenales
-Alt. tiroideas
-Infecciones
-Fármacos
-Etilismo
-Privación o
sobrecarga sensorial
Defectos
selectivos
corticales
(afasias,
apraxias,
agnosias)
Esquizofrenia
Olvidos
benignos
Pseudodemencia
depresiva
Demencia
ENFERMEDAD DE ALZHEMER
(EA)
ENFERMEDAD DE ALZHEMER
(EA)
• DEFINICIÓN:
Enfermedad cerebral
irreversible y progresiva
que lentamente destruye la
memoria y las habilidades
intelectuales.
EA: Un poco de historia……
En una reunión de psiquiatras alemanes celebrada en 1906. Alois Alzheimer describió el caso de una mujer de 51
años con pérdida severa de memoria, desorientación, alteraciones de lenguaje e ideas paranoides, que murió
cuatro años después en un estado de severa demencia. En su autopsia se encontraron lesiones cerebrales
consistentes, con atrofia cerebral y presencia de cuerpos denominados seniles.
Comenzaba en este momento una apasionante historia, la descripción y preocupación por una enfermedad que
ha dado lugar a la mayor investigación sobre el funcionamiento del sistema nervioso humano, y que fue
denominada con el nombre de su descubridor, la enfermedad de Alzheimer. Actualmente el diagnóstico de casos
de demencia es diez veces superior al detectado a principios de siglo.
Hasta hace pocos años se creía que la senilidad era la consecuencia natural e inevitable de la edad. Sin
embargo, desde 1977 a través de diversos estudios realizados, se ha visto que el 10% de las personas
mayores de 65 años sufren lesiones cerebrales orgánicas que se relacionan con la senilidad; de estas lesiones
el 75% se diagnosticaron como la enfermedad de Alzheimer y el 25% restante se corresponde con alteraciones
cerebrales producidas por infartos múltiples
La persona que padece una enfermedad de Alzheimer se encuentra totalmente indefensa dependiendo de los
medios familiares, sociales o médicos con los que cuenta la sociedad en que vive.
• EA: EPIDEMIOLOGÍA
Población general: 1- 2%
Mayores de 65 años: 5 – 10%
Mayores de 80 años: 20 – 30 %
Duración: 6 a 30 años.
Coste anual por familia: 11.000 €
EA: CARACTERÍSTICAS
- Demencia más frecuente
Pérdida de memoria con interferencia en actividades de vida
diaria (anosognosia)
- Alteraciones del lenguaje
- Apraxia y déficits visuespaciales
- Pérdida de juicio y capacidad de razonamiento
- Pérdida de inhibiciones y agresividad alternando
con pasividad y retraimiento
- Alteración patrón sueño-vigilia
- Etapa final: rigidez, mutismo, incontinencia
• EA: CARACTERÍSTICAS
-
Es un proceso neurodegenerativo.
Provoca deterioro de las habilidades cognitivas.
La evolución es individual para cada individuo.
Cuando aparecen los síntomas:
- Ya hay pérdida del 80% de las neuronas en esa
región.
- No hay degeneración física del enfermo.
• EA: CARACTERÍSTICAS
Estadística vital del cerebro:
• Peso en el adulto: + - 1.5 kg.
•Tamaño en adulto: coliflor.
•Número de neuronas:
100.000 millones.
•Número de sinapsis:
100.000.000.000.000
(100 trillones).
• EA: Áreas comprometidas
Los tres “principales protagonistas”
- Conecta la
médula espinal
con el cerebro.
Hemisferios
cerebrales
Cerebelo
-Recibe
y procesa
la información
delcorporal.
mundo exterior
-Se
encarga
del equilibrio
y balance
-Controla
movimientos
voluntarios.
Tallo
-Recibe lalos
información
decerebral
los
ojos, oídos, músculos y
articulaciones
acerca de consciente
los movimientos
y posición
del cuerpo.
-Regula el pensamiento
y al actividad
mental.
• EA: FISIOPATOLOGÍA
En el cerebro de las personas con EA encontramos:
- B amiloide
1. Abundancia de dos estructuras normales:
- Ovillos neurofibrilares
2. Alteración de una proteína:
- Proteína Tau.
Beta-amiloide y ovillos neurofibrilares
Normal
B-amiloide
Beta-amiloide y ovillos neurofibrilares
Beta-amiloide
- Son depósitos densos de proteínas material celular.
- Se depositan formando placas.
- Se acumulan en el espacio intersticial rodeando a
células y nervios.
Beta-amiloide
Con la edad se expresan las llamadas Proteínas Precursoras de
Amiloideas (APP).
Enzimas rompen la
APP en fragmentos
incluyendo el Bamiloide.
Las moléculas APP
atraviesan la
membrana de la
neurona.
Fragmentos el B-amiloide
se acumulan en forma de
palcas.
Ovillos Neurofibrilares
- Son fibras enrolladas sobres si mismas.
- Se acumulan dentro de la neurona.
- Bloquean las funciones nerviosas.
• EA: FISIOPATOLOGÍA
En el cerebro de las personas con EA encontramos:
- B amiloide
1. Abundancia de dos estructuras normales:
- Ovillos neurofibrilares
2. Alteración de una proteína:
- Proteína Tau.
Proteína Tau
-Estabilización de los microtúbulos.
-Regula el equilibrio de las
interacciones entre células
nerviosas.
-En Alzheimer, tau experimenta
cambios que provocan que se
acumule anormalmente en
filamentos enredados en las
neuronas
-Los agregados de esta proteína
asociados a los microtúbulos con
varios grupos de fosfato son una
característica determinante de los
trastornos neurodegenerativos,
conocidos como taupatías.
El efecto tóxico se produce fundamentalmente por la liberación
de radicales libres en la unión con determinados receptores.
El aumento de homocisteína
está relacionado con un
mayor riesgo de EA.
RADICALES LIBRES
Daño oxidativo
Daño neuronal
Enf.de Alzheimer
Las neuronas saludables
deben:
- Comunicarse entre ellas.
- Realizar su metabolismo.
- Ser capaces de repararse.
Las alteraciones se inician en
su interior.
Se acumulan sustancias tóxicas:
radicales libres.
Sus tres principales funciones
ya no se cumplen.
La EA se podría explicar por la acumulación de radicales libres.
EA: Clasificación
- EA Genética (1 a 5 % de los casos)
- EA Esporádica (factores ambientales)
Son fenotípicamente indistinguibles.
EA: Clasificación
Familiar
Inicio precoz (<65 años)
(3-5%)
(1 familiar de primer grado)
Esporádica
Familiar
Inicio tardío (>65 años)
(95-97%)
(3 familiares de 1er grado en dos generaciones)
Esporádica
EA: Genética
- Edad de inicio: 20-25 años.
- Etiología: mutaciones en tres genes:
- APP: Gen precursor de la proteína B-amiloide.
- PSEN 1: Presenilina 1.
- PSEN 2: Presenilina 2.
- Existen otros genes que también se encuentran
mutados en la EA. Destaca el gen APO E:
tardía o esporádica
Proteína APP
Péptido
señal
Dominio
cisteínas
Inhibidor de
proteasas
N
Dominio
transmembrana
C
Dominio
Citoplásmico
Péptido  amiloide
KM DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT VIVITLVML
Funciones de la proteína APP
- Regulación de proteasas
- Reparación tisular cerebral
- Promoción de adhesión celular
- Receptor de la kinesina
- Transducción de señales
Generación de péptidos B-amiloide
Dominio extracelular
Dominio transmembrana
KMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNK GAIIGLMVGGVVIATVIVITLVML KKKQY
A40
Secretasa
A42
Secretasa
Mutaciones en la proteína APP
Péptido
señal
Dominio
cisteínas
Inhibidor de
proteasas
Dominio
transmembrana
N
C
Dominio
Citoplásmico
716
717
692
693
670
671
Péptido  amiloide
KM DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT VIVITLVML
VF
GQ
I
NL
G
Presenilina
Mutaciones de Presinilina 1
Presenilina
Presenilin 1 (PS1)
Presenilin 2 (PS2)
 Autosómica dominante
 Autosómica dominante
 Penetrancia completa
 Penetrancia incompleta
 Cromosoma 14
 30-60% de Alzheimer
familiar
 Comienzo en los 40s
 Cromosoma 1
 Pocas familias ~1%
Alzheimer familiar
(sobre todo germanos del
Volga)
 Comienzo variable (40 80s)
Mutación
Efecto en APP
Efecto en Aβ
• S. Down
Más cantidad de proteína
Más Aβ42 y Aβ40
• APP670
Potencia β-secretasa
Más Aβ42 y Aβ40
• APP716
Altera corte de γ-secretasa
Más Aβ42
• APP717
Altera corte de γ -secretasa
Más Aβ42
• PS-1
Altera procesamiento
Más Aβ42
• PS-2
Altera procesamiento
Más Aβ42
Genes Mutados en enfermedad de
Alzheimer de inicio precoz familiar
Cromosoma 21
APP (27 mutaciones)
Cromosoma 14
PSN1 (157 mutaciones)
Cromosoma 1
PSN2 (10 mutaciones)
Genes Asociados con enfermedad de
Alzheimer de inicio tardío
Cromosoma 14
PSN1
Cromosoma 19
APO E
Cromosoma 7
IL-1
Cromosoma 1
MTHRF
Asociación Alélica APO E
- Localización: 19q 13.2
- Cuatro exones y tres intrones, con un total
de 3597 pares de bases.
- El gen es pleomórfico, con tres alelos
principales, ApoE2, ApoE3 y ApoE4, que
traducen tres isoformas de la proteína:
- E2 se asocia con hiperlipoproteinemia tipo III, así
como con un aumento o una disminución del riesgo
de ateroesclerosis.
- E4 está implicada con ateroesclerosis, EA y
desarrollo cognitivo inadecuado
Codon 112
21
16
CYS
Codon 158
91
18
81
CYS
E2
21
16
E3
21
E4
16
CTGC
CTGC
CYS
ARG
91
18
48
CTGC
CCGC
ARG
ARG
19
CCGC
72
18
48
CCGC
35
35
Genotipo
Riesgo
•
•
•
•
(x9) Edad temprana
(x3)
Normal
Protector
ApoE 4,4
ApoE 3,4
ApoE 3,3 ApoE 2,4
ApoE 2,3
En la mayoría de los pacientes con mutación en el gen APOE,
el alelo ε4 disminuye la edad de inicio mientras que el ε2 la
aumenta, sin embargo mutaciones en las presinilinas no
parecen influir en la edad de aparción de EA.
Temprano Alzheimer
(20 años)
Etapas
tempranas o
moderadas de
EA (2-10 años)
Etapa severa o
tardía (1-5años)
Presenilina
Gen APOE
Enfermedad
de Alzheimer
Marcadores Bioquímicos
LCR
• Se asocian a DTA o a DCL con progresión a
DTA:
–
–
–
–
–
–
 Proteína Tau Total (T)
 Proteína Tau hiperfosforilada (P)(varios epítotos)
A42
 Proteína Tau + A 42
 Isoprostano
 Neprelisina
Marcadores Bioquímicos
LCR Tau
•  Proteína Tau Total (T) [ELISA]
– No específica. Elevada en otras enfermedades
neurodegenerativas e ictus agudo.
– Discrimina bien EA de individuos normales u otras
causas de deterioro sin daño neuronal-axonal
(depresión, alcoholismo, E Park). E: 90%; S: 80%
•  Proteína Tau hiperfosforilada (P) [ELISA]
– Treonina 231; Más específica que la Tau para la EA
– La P normal en otras causas de demencias y en
otras NeuroDeg (DFT, DCLewy). E: 92%; S: 80%
Marcadores Bioquímicos
LCR A
• A42 [innogenetics ELISA]
– la A 40 menos estudiada
– Diferencia bien EA de Normalidad, Depresión,
E. Park y PSP
– Diferencia mal EA de DCLewy, DFT
– E: 90%; S: 85% (para diferenciar DCL-DTA de
Normalidad)
•  Proteina Tau + A  42
Mayor especificidad
Marcadores Bioquímicos
LCR: Otros
•  Isoprostano (en EA inicial y DCL)
– Producto de la peroxidación lipídica
– No hay estudios longitudinales
•  Neprelisina
– Endopeptidasa neuronal implicada en el catabolismo de la
A.
• Otros:
– Interleukina 6
– Agentes proinflamatorios
– Moléculas promotoras de stress oxidativo
– BDNF (Brain Derivatives Neurotrophic Factor)
– Proteínas implicadas en la plasticidad sináptica
(sinapsinas)
Marcadores Bioquímicos
LCR: Progresión de DCL a DTA
• El  de Tau en LCR en pacientes con DCL
predice con E 90% y S 100% la transición a
EA.
• Tau + 42 en 90% de DCL Progresores
y 10% de DCL estables
Marcadores Bioquímicos
LCR: Conclusiones
• Los niveles de P-Tau y AB42:
– Baja especificidd para diferenciar tipos de
Demencia
– Deben interpretarse en el seno de otra
información disponible del paciente (en el
sentido de “información acumulativa”)
¡¡¡MUCHAS GRACIAS!!!