Alcohol como Refuerzo Kathleen A. Grant, Ph.D. Department of Physiology and Pharmacology Wake Forest University School of Medicine Medical Center Boulevard Winston Salem, North Carolina 27157-1083 . 1 Oliver Reed, 61años, actor inglés bebedor excesivo, murió después de enfermarse en un bar. US$435 Cuenta de Reed la noche que murió. 10, 12, 2 Número de cervezas negras, ron y whiskeys, respectivamente, que Reed bebió esa noche. 18 Número de whiskeys consumidos por el poeta Dylan Thomas la noche que murió. TIME, Mayo 17, 1999 Está ampliamente demostrado que el alcohol es un reforzador. La industria de las bebidas alcohólicas tiene utilidades anuales de cientos de millones de dólares. En algunos individuos, los efectos reforzadores del alcohol llegan a controlar sus vidas en la mayor parte de sus aspectos. En último término, el consumo de alcohol con la frecuencia de un alcohólico es mortal, como se vio con la muerte de Oliver Reed. La tarea de los investigadores es comprender la magnitud del refuerzo que proviene del alcohol. 2 Refuerzo Cualquier estímulo cuya presentación aumente la probabilidad de la conducta que lo precedió R→S Un estímulo primario que produce inicialmente una conducta de aproximación S→R El refuerzo condicionado y el estímulo de incentivo se establecen a través de asociaciones aprendidas con el estímulo primario. La definición de un reforzador se basa en el aumento de una conducta. Así, sólo se puede caracterizar un reforzador en circunstancias en que pueda ocurrir una asociación aprendida. En la teoría del aprendizaje operante, si los efectos de beber alcohol aumentan la probabilidad de beber en el futuro, entonces estos efectos son reforzadores. En la teoría clásica del aprendizaje, el alcohol es un estímulo primario si, al parear sus efectos con la presentación de un estímulo neutro, resulta que el estímulo neutro produce los mismos efectos que el alcohol. Los reforzadores primarios que obtienen una respuesta de aproximación se denominan estímulos de incentivo (Seiden y Dykstra, 1977). 3 Refuerzo Pavloviano: La asociación de un estímulo neutro con un estímulo reforzador primario que refuerce la capacidad del estímulo neutro de provocar una conducta Operante: La asociación entre un estímulo y la emisión de una conducta, ya sea para obtener (refuerzo positivo) o evitar (refuerzo negativo) el estímulo en el futuro. El proceso de asociar una respuesta ya sea con la presentación o el retiro de un estímulo es refuerzo en la teoría operante. El proceso de asociar un estímulo neutro con un estímulo primario para producir una conducta de refuerzo es parte de la teoría clásica del condicionamiento. 4 Refuerzo Condicionado en el Abuso del Alcohol Incentivo positivo a la motivación (Stewart y cols., 1984) Ingesta de Alcohol Euforia Estímulo para Beber Beber Alcohol Búsqueda de Alcohol Hipótesis Reducción de Ingesta (Wikler y Pescor, 1967) Deprivación de Alcohol Disforia Beber Alcohol Estímulo para Beber Disforia Condicionada Búsqueda de Alcohol El refuerzo condicionado es central en muchas teorías concernientes al abuso de drogas, especialmente para explicar las recaídas. Una de las teorías se basa en una motivación positiva por incentivo, en que unos estímulos condicionados asociados con el alcohol, simulan los efectos del alcohol y sirven para aumentar el deseo de alcohol (Stewart y cols., Psych Rev 91:251-268, 1984). Otra teoría se basa en una hipótesis de reducción del impulso, en que el estímulo asociado con un consumo elevado de alcohol produce reacciones condicionadas de tipo abstinencia y aumenta el consumo de alcohol para evitar esta molestia (Wikler y Pescor, Psychopharm 10:255-284, 1967). 5 Procedimientos Conductuales que Miden el Efecto de Estímulo Reforzador del Alcohol z Autoadministración z Respuestas Fisiológicas Condicionadas z Preferencia de Lugar/Sabor z Autoestimuloción Intracraneana Hay varios procedimientos para medir los efectos reforzadores del alcohol en un ambiente de laboratorio. Son procedimientos de autoadministración que miden las respuestas necesarias para obtener alcohol; las respuestas fisiológicas producidas por el sitio, el olor o incluso el recuerdo del alcohol; y la capacidad de condicionar una preferencia por un lugar o un sabor asociado con el consumo de alcohol. Otro procedimiento, que sólo se ha aplicado en animales de laboratorio, es la capacidad de la administración de alcohol para acentuar estímulos eléctricos autoaplicados en zonas cerebrales asociadas con gratificación. 6 Procedimientos Conductuales que Miden el Efecto de Estímulo Reforzador del Alcohol z Autoadministration Interfase al Computador Palanca Receptáculo de Líquidos Tomado de Roberts y Koob, 1997 Los procedimientos de autoadministración son las técnicas que más se utilizan para estudiar los efectos reforzadores del alcohol; el aparato más común es una cámara operante equipada con dispositivos para grabar respuestas asociadas con la presentación del alcohol. 7 5404 Experimento1 8/7/97 164 mls, 1,48 g/kg BEC = 187 mg/dl, 104 min Ingesta Mono ioc= -0,26 0 600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 4800 5400 Tiempo i de Sesión (seg) Ingesta 9/6/97 162 ml, 1,51 g/kg BEC = 135 mg/dl, 50 min ioc= -0,13 0 600 1200 Tiempo de Sesión (seg) La descripción más común de los datos de autoadministración en una sola sesión es el registro acumulativo. Corresponde al registro de respuestas en el tiempo, en que el tiempo se encuentra en el eje horizontal y las respuestas se suman (de manera acumulativa) y se grafican en el eje vertical. El registro acumulativo se usa principalmente para examinar patrones de conducta. Esta figura señala cómo el patrón de consumo de alcohol puede variar en 30 días de beber alcohol. La parte superior muestra el patrón de ingesta de alcohol el primer día que un mono tuvo acceso a 1,5 gr/kg de alcohol (aproximadamente 6 a 8 tragos). Nótese que hay largos periodos entre los episodios de beber y que tardó más de 90 minutos en beber la dosis completa. La parte inferior muestra el patrón de ingesta del mismo mono 30 días después, cuando el mono terminó la misma dosis de 1,5 gr/kg de alcohol en 23 minutos y en tres episodios prolongados (Vivian y cols., 2001). 8 CONTROL REGULADOR DE LA INGESTA DE ALCOHOL PRECOZ / TARDÍO / SACIEDAD PROCESO APETITIVO (Búsqueda de Etanol) PROCESO DE CONSUMO (Autoadministración de Etanol) Samson y cols, 2000 Se puede estudiar la autoadministración de alcohol en un marco de conductas de regulación. Dentro de este análisis hay una fase de apetencia y una de consumo; se ha propuesto que cada una de ellas está regulada por procesos neurofarmacológicos separados (Samson y cols., 2000). 9 Dualidad del Alcohol en la Función del Estímulo Efectos del incentivo o refuerzo positivo: Aumento de la conducta asociada con los efectos del alcohol • euforigénico, ansiolítico, lubricante social, más poder • mantiene la autoadministración, establece preferencia por lugar/sabor Efectos aversivos o de castigo positivo: Disminución de la conducta asociada con los efectos del alcohol • náusea, ataxia, ruborización, resaca, amnesia • disminuye la autoadministración, establece repulsión por lugar/sabor El alcohol no sólo produce efectos que acrecientan la conducta asociada con su administración. En dosis lo bastante altas o en dosis más bajas en individuos susceptibles, o en circunstancias determinadas, los efectos del alcohol pueden ser de aversión. 10 Procedimiento de Preferencia de Lugar Condicionado Tomado de Roberts y Koob, 1997 Un método de medir los efectos hedónicos positivos o negativos del alcohol es el procedimiento de preferencia de lugar. En este procedimiento, se da a los animales una dosis de alcohol y se les restringe a uno entre dos ambientes separados, habitualmente uno de los lados de un cajón dividido en dos compartimientos, por el tiempo que dura la presencia de los efectos del alcohol. En días separados, los animales quedan restringidos al otro lado del cajón, luego de una inyección de solución de suero fisiológico. Generalmente, hay tres a cinco “pareos” entre los efectos del alcohol y del agua con sus respectivos ambientes. Luego, en una sesión de prueba, los dos lados del cajón quedan abiertos para el animal y se registra la cantidad de tiempo que éste pasa en cada uno. Si pasa un tiempo significativamente más largo en el lado asociado con los efectos del alcohol, entonces se estableció la preferencia por el lugar, reflejo de los efectos incentivadores del alcohol. En cambio, si el animal pasa un tiempo significativamente más corto en el lado asociado con los efectos del alcohol, se estableció una evitación de lugar, que refleja los efectos de aversión del alcohol. La investigación ha demostrado que este procedimiento es sensible a las especies, a la genética del individuo y a la dosis de alcohol. 11 Los efectos de una dosis “de cebo” de Alcohol en la Autoadministración de Alcohol Número de Sujetos Número de sujetos que eligen la bebida alcohólica después de precargas que contenían placebo, 0,25 g/kg de etanol y 0,5 g/kg de etanol. Dosis de precarga de etanol (g/kg) Adaptado de Chutuape y de Wit 1994 Con un procedimiento de “sensibilización”, la conducta de aproximación luego de una dosis no fortuita de alcohol, ilustrada en los procedimientos de preferencia de lugar, se puede traducir en procedimientos de autoadministración. En este estudio, los sujetos humanos no se enteraron del contenido alcohólico de una bebida que consumieron antes de encontrarse en situación de optar por consumir una bebida que ellos sabían que contenía alcohol. Los resultados demuestran que la ingesta de alcohol “sensibilizó” la nueva ingesta de alcohol de manera dosis-dependiente. 12 Escala Bifásica de Efectos del Alcohol Escala Estimulante Alborotado Energizado Excitado Estimulado Hablador Activo Vigoroso Escala Sedativa Inactivo Sedado Decaído Cabeza pesada Pensamientos lentos Perezoso Dificultad para concentrarse Concentración Sanguínea de Alcohol (md/dl) Concentraciones de alcohol sanguíneo en monos cynomolgus después de 1,0 g/kg de cebado con etanol Tiempo después del cebado con etanol (min) Se sabe que el alcohol tiene un efecto bifásico en muchos aspectos conductuales: actividad motora, aprendizaje y memoria, medidas de estrés y efectos subjetivos. Estos efectos se relacionan con las concentraciones de alcohol en la sangre y el sistema nervioso central, y también con el hecho de que la concentración de alcohol va aumentando o disminuyendo. Los efectos del alcohol, en dosis bajas que van en aumento, se asocian con efectos de tipo estimulantes; y, en dosis altas que van disminuyendo, con efectos de tipo sedantes. Por ejemplo, los efectos “sensibilizadores” del alcohol y sus propiedades motivacionales incentivadoras se encuentran, generalmente, en las dosis más bajas, no más altas, de alcohol. No obstante, en individuos susceptibles, el efecto sensibilizador puede resultar tan fuerte que inicie la ingesta de dosis mucho más altas, con el establecimiento de un conjunto de conductas de ingesta al que no se pone término fácilmente. 13 Homeostasis Mantenimiento de la “constancia del medio interno” Claude Bernard, 1859 Para la sobrevivencia del organismo, los mecanismos homeostáticos monitorean el ambiente interno y externo y coordinan las respuestas adaptativas, fsiológicas y conductuales. Neuroadaptación Alteraciones en el sistema nervioso que aumentan o atenúan los efectos iniciales del alcohol Cuando se consume alcohol repetidas veces, el sistema nervioso se adapta a sus efectos iniciales. Esta adaptación es producto del principio general conocido como homeostasis, que introdujo el fisiólogo francés Claude Bernard. La neuroadaptación no es una opción consciente sino que un ajuste de los parámetros fisiológicos y conductuales posibles, para contrarrestar los efectos de la droga. La ingesta de alcohol altera numerosos parámetros esenciales para sobrevivir, que son: frecuencia cardíaca, termorregulación, frecuencia respiratoria y glicemia, además de locomoción, alimentación, aprendizaje y memoria. 14 EFECTO RELATIVO Cambios en una curva dosis-respuesta con la tolerancia y sensibilización Sensibilización Tolerancia DOSIS Adaptado de Wikler, 1973 Se considera la neuroadaptación como una regulación de actividad en sentido opuesto a la respuesta inicial a la droga, y esto se denomina tolerancia. Sin embargo, están bien documentados los efectos de las drogas de abuso que se traducen en una sensibilización o exacerbación del efecto inicial. La sensibilización se ha observado principalmente en la zona del cerebro que se comunica por medio de un neurotransmisor denominado dopamina, y se sabe que las consecuencias conductuales de esta sensibilización afectan el desempeño motor; pero aún no se ha demostrado claramente una sensibilización a los efectos reforzadores del alcohol. 15 Efecto de Abstinencia del Alcohol Ingesta de Etanol (g/kg) Ingesta Total de Etanol Ingesta total media de etanol en gramos por kilogramo durante la sesión operante de acceso limitado de 30 minutos. Número de Días sin Etanol Adaptado de Heyser y cols., 1997 Otra manifestación de la exposición crónica al alcohol es un fenómeno llamado efecto de privación alcohólica. Es un aumento de la autoadministración de alcohol el día siguiente a un período de abstinencia alcohólica. Las condiciones necesarias para demostrar un efecto de privación óptimo son la autoadministración diaria de alcohol durante semanas o meses antes del período de privación. Los resultados del segundo día posterior a la abstinencia demuestran la naturaleza transitoria de la privación del alcohol en los efectos reforzadores de este último; pero investigaciones recientes demuestran que los aumentos sostenidos de alcohol luego de la privación pueden relacionarse con el número de ciclos de autoadministración-privación. 16 Vulnerabilidad a los Efectos de Refuerzo del Alcohol z Exposición Adolescente z Metabolismo z Género z Antecedentes Familiares de Alcoholismo z Efectos Subjetivos z Estrés Son diversas las variables orgánicas que influyen en los efectos reforzadores del alcohol. Esta es una lista de efectos documentados en la población humana. 17 Los antecedentes familiares de alcoholismo y la edad de inicio del consumo de alcohol se relacionan con la prevalencia de la dependencia de alcohol 70 60 50 40 FHN FHP 30 20 10 0 ≤13 14 15 16 17 18 19 20 ≥21 Edad al Primer Consumo de Alcohol (años) [Grant, AHRW, 1998] La exposición a la ingesta de alcohol a edades tempranas de la vida predice un aumento en el abuso de drogas y alcohol en el transcurso de la vida. Los niños que comienzan a beber alcohol a los 13 años tienen cuatro veces más probabilidades de ser diagnosticado como bebedor excesivo o alcohólico. La base biológica de esta vulnerabilidad aún no se conoce. 18 Vulnerabilidad a los Efectos de Refuerzo del Alcohol Metabolismo Tomado de Wall y Ehlers, 1995 El alcohol se metaboliza principalmente en el hígado por la vía que se muestra en la parte superior. La primera enzima convierte el alcohol en acetaldehído, y la segunda enzima convierte el acetaldehído en acetato. Esta segunda enzima se denomina aldehído deshidrogenasa (ALDH). Una variante de esta enzima es no funcional (ALDH22); este gen está presente, en un gran porcentaje (>30%), en poblaciones asiáticas. Los individuos portadores de una copia (ALDH21/22) o ambas copias (ALDH22/22) del gen para esta enzima defectuosa tienen niveles mayores de acetaldehído, después de la ingesta de alcohol, comparados con los individuos con dos genes funcionales de ALDH2 (ALDH21/21). El acetaldehído es una sustancia tóxica que se asocia con náuseas, ruborización y disforia. Los individuos con las dos copias del gen defectuoso, si beben alcohol, se sienten muy mal, por lo que optan por no consumir alcohol, pero algunos individuos que tienen sólo una copia del gen defectuoso (ALDH21/22) sí optan por beber alcohol. En la parte inferior se ve que estos individuos presentan efectos subjetivos mucho más intensos asociados con el consumo de alcohol. No todos estos efectos subjetivos son de aversión y no todos son gratos. De hecho, los efectos subjetivos de aversión no fueron significativamente diferentes de los sujetos control que bebieron la misma cantidad de alcohol. 19 Vulnerabilidad a los Efectos de Refuerzo del Alcohol Género Estado de Consumo Definición Abstinente Nunca ha tomado 12 tragos en un año Bebedor Previo Ha tomado 12+ tragos en un año, pero no en el precedente a la entrevista Bebedor Ligero Hombre Mujer (%) (%) Consume < 0,22 oz de etanol diario (> 1 trago mensual, pero < 3 tragos semanales) Bebedor Moderado Consume 0,22-1,00 oz de etanol diarios (3-14 tragos semanales) Bebedor Excesivo Consume > 1,00 oz de etanol diarios (> 14 tragos semanales) FUENTE: Adaptado de Dawson y cols., 1995. El sexo sería un factor en la determinación de la vulnerabilidad a los efectos reforzadores del alcohol. Este cuadro señala que en los Estados Unidos los hombres beben cantidades mucho más grandes de alcohol, comparado con las mujeres, tendencia que está documentada en todos los países del mundo. 20 Vulnerabilidad a los Efectos de Refuerzo del Alcohol Efectos Subjetivos Índice de estimulación (BAES) después de 0,6 g/kg de etanol en bebedores sociales leves y excesivos (Holdstock, King y de Wit, 2000) Bebedores Leves 2-4 tragos/semana N=9 Bebedores Excesivos 12-24 tragos/semana N=9 Puntaje 30 20 10 0 Pre 25 50 75 Pre 25 50 75 Tiempo (mins) La vulnerabilidad a los efectos reforzadores del alcohol estaría relacionada con los efectos subjetivos asociados a la ingesta de alcohol. Esta diapositiva demuestra que las apreciaciones subjetivas asociadas con estimulación y euforia ocurren sólo en individuos que beben en cantidades elevadas, en comparación con personas que beben menos. Es difícil dar una interpretación causal a este hallazgo, porque las poblaciones son autoselectivas. Por ejemplo, es posible que solamente los bebedores elevados experimenten estos efectos reforzadores del alcohol y por esto consuman más alcohol. Por otra parte, es posible que, salvo que se beba más de 14 tragos alcohólicos por semana, no se desarrolle tolerancia a los efectos sedativos del alcohol y, por lo tanto, no se experimenten los efectos estimulantes. 21 Vulnerabilidad a los Efectos de Refuerzo del Alcohol Genética Schuckit, M.A. y cols., 1994 Otro factor que aumenta la vulnerabilidad a los efectos reforzadores es el genético. Esto se ha estudiado, en condiciones de laboratorio, con mayor frecuencia en individuos que tienen antecedentes familiares de alcoholismo (FHP) y, por lo tanto, una predisposición genética plausible. La base de datos más extensa, relativa a la reacción de individuos con FHP que encuentran que el alcohol es reforzador, se deriva de un estudio longitudinal, en el cual se siguió a estos individuos durante ocho años, para averiguar cuáles sujetos terminaban como alcohólicos (Schuckitt, 1995). Esta diapositiva muestra un compuesto de efectos derivados del alcohol, como sigue: efectos subjetivos de “achisparse”, tambaleo del cuerpo y mediciones de cortisol en individuos con FHP que llegaron ser alcohólicos frente a los que no. Los individuos que terminaron alcohólicos no tuvieron una reacción fuerte al alcohol en edades más tempranas. Esto puede representar un aspecto de tolerancia innata, que permitiría consumir niveles más altos de alcohol y mantener un estilo de vida con consumo más elevado de alcohol. 22 Líneas Seleccionadas para Preferencia de Alcohol P/NP HAD/LAD Universidad de Indiana Universidad de Cagliari AA/ANA ALKO, Helsinki UCHA/UCHB Universidad de Chile INGESTA DE ETANOL g/kg/día SP/SNP Respuesta de replicar líneas de ratas HAD y LAD a través de 10 generaciones de selección. Los modelos animales han demostrado claramente que existe una base genética para la propensión a beber alcohol. Se ha comprobado una participación genética clara si se logra criar selectivamente el fenotipo de bebedor elevado en una población. Es decir, si el apareamiento de bebedores elevados aumenta el nivel de consumo de alcohol en la población siguiente, con el ambiente constante, entonces tiene que haber una base genética para el consumo elevado de alcohol. El campo de investigación en alcohol ha desarrollado distintas líneas de ratas criadas selectivamente, para ser bebedores, ya sea livianos o elevados. En esta diapositiva se presenta un ejemplo de la respuesta a la selección de las líneas de alto consumo (HAD, high alcohol drinking) y de bajo consumo de alcohol (LAD, low alcohol drinking). 23 Vulnerabilidad a los Efectos de Refuerzo del Alcohol Efectos del Estrés El eje hipotálamohipófisis-adrenal. Estrés ⊕ Hipotálamo = excita ½ = inhibe Pituitaria Anterior Glándulas Adrenales Riñones Efectos Metabólicos Adaptado de Spencer y Hutchinson, 1999 La experiencia de hechos que causan estrés se menciona a menudo como riesgo para aumentar los efectos reforzadores del alcohol. El eje hipotalámico-hipofisiario-suprarrenal es el principal sistema fisiológico que toma parte en las reacciones al estrés. Es, en primer lugar, un lazo de retroalimentación negativa; el estrés termina por producir una liberación de cortisol, el que actúa para disminuir la actividad a nivel hipotalámico. La hormona suprarrenal cortisol (corticonesterona en roedores) es la hormona que se mide con más frecuencia en respuesta al estrés, porque circula en la sangre. 24 Efectos de experiencias en etapa precoz de la vida y separación social sobre el consumo de alcohol en monos rhesus adolescentes (N=22). Adaptado de Higley y cols. 1991 Los episodios que causan estrés en la infancia y adolescencia podrían determinar aumentos vitalicios de la capacidad reforzadora del alcohol. El gráfico muestra el consumo de alcohol en monos a los que se separó de sus madres a edad temprana y vivieron sólo con otros monos jóvenes, o bien a los que sus madres criaron normalmente. Los monos criados normalmente respondieron a los cambios de estrés en el ambiente con un aumento en el consumo de alcohol, indicio de que el estrés (y, es de suponer, la respuesta del HPA) aumenta los efectos reforzadores del alcohol. En cambio, en los monos criados con sus pares, que presentaban un consumo de alcohol basal más alto, el estrés no incrementó más la ingesta, indicio tal vez de que la respuesta del HPA de estos monos está en su máximo en condiciones basales y no puede responder debidamente a episodios de estrés. 25 o Shock Palanca de Alcohol Palanca Inactiva Reinstalación o Preparación iAdministración de alcohol (~100 veces ↑ respuesta a alcohol) iEventos estresantes (~500 veces ↑ respuesta a alcohol) Adaptado de Le y cols. 1998 El estrés puede ser también un hecho “sensibilizador” para comenzar un episodio de ingesta de alcohol. Esta diapositiva muestra la magnitud relativa de una descarga eléctrica en la pata del animal, comparada con la administración de alcohol, en la sensibilización a la autoadministración de alcohol. 26 Representación esquemética de los principales sistemas dopaminérgicos (vistos desde la parte superior de la cabeza). Sistema Mesocortical Sistema Nigrostriatal Sistema Mesolímbico Adaptado de Di Chiara, G. 1997 Un sistema importante de neurotransmisores que participa en los efectos reforzadores del alcohol es el sistema dopaminérgico del mesencéfalo. Este sistema también tiene importancia en los mecanismos atencionales y en la respuesta al estrés. El consumo de alcohol puede aumentar la liberación dopaminérgica en el mesencéfalo y la autoadministración crónica de alcohol produce una regulación negativa de los receptores dopaminérgicos. Los datos de este tipo plantean que la ingesta elevada de alcohol puede alterar la función cerebral. La capacidad de recuperación del cerebro es un ámbito de investigación activa, pero algunas hipótesis plantean que los cambios en el sistema dopaminérgico se pueden ver alterados de manera permanente y reflejados en una incapacidad para controlar los episodios de ingesta etílica (Roberts y Koob, 1997). 27 Resumen: z Aprender la definición de un reforzador y un refuerzo.. z Entender algunos procedimientos usados para medir los efectos reforzadores del alcohol. z Entender la naturaleza bifásica del alcohol y la relación de ésta con los efectos reforzadores del alcohol. z Entender el concepto de neuroadaptación y cómo puede influenciar los efectos reforzadores del alcohol. z Aprender acerca de algunos factores de riesgo en el funcionamiento del alcohol como refuerzo. z Aprender acerca de algunas de las correlaciones neuroquímicas del refuerzo del alcohol. . 28