Disfonía de larga evolución en un paciente de 40 años con

Sessió d’Hospitals
Barcelona, 21 de juny de 2012
Disfonía de larga evolución en un paciente
de 40 años con infección por HIV
Dra. Elena León
Hospital Sant Joan Despí Moisès Broggi-Hospital General de l’Hospitalet
ELS NOSTRES VALORS: Qualitat professional, Equip, Desenvolupament i Compromís
Caso Clínico: Antecedentes patológicos (1)
Varón de 40 años
• Ex-fumador desde hace 10 años, historia de consumo de cocaína y cannabis.
Niega ADVP. Enolismo crónico en tratamiento con interdictores.
• Asma desde la infancia, en tratamiento broncodilatador. Infecciones
respiratorias de repetición.
• Infección por VIH estadio C-3, conocida desde 1990, de adquisición por via
sexual (hsx), en control en servicio de infecciosas de otro centro
– CD4 nadir: 30 /mm3; última CV: 425.647 copias/mL.
– Ha recibido múltiples TAR, con mal cumplimiento.
– Múltiples IOs:
• Digestivas: Muguet oral, Cryptosporidium (1996), Blastocystis hominis
(2000 y 2006), Shigella sonnei (2000), Tenia solium (cursó con
hipereosinofilia), úlceras esofágicas sugestivas de esofagitis
herpética….
• Respiratorias: NeumonÍa por P jiroveci (1997), Papilomatosis laringea
diagnosticada en 2006 a raíz de estudio de disfonía crónica.
Rinosinusitis múltiple diagnosticada incidentalmente en RM en el 2007.
Controles en CCEE de ORL de otro centro. Neumonía cavitada por
Staph. aureus (mayo 2011). En diciembre 2011: Ingreso en otro centro
por infiltrados pulmonares bilaterales, con ANCA +, rinosinusitis y
papilomatosis laríngea. Sin diagnostico de certeza al alta.
• Herpes zóster en territorio del trigémino (2007)
• Otras infecciones: Escabiosis. Gonococia.
Enfermedad actual
Acude a UCIAS por fiebre
termometrada de hasta 38,5ºC
de 15 días de evolución, junto
con tos no productiva, disnea
de esfuerzo y vómitos
alimentarios, sin deposiciones
diarreicas, ni otra
sintomatología acompañante.
Exploración física al ingreso:
•PA 119/93mmHg; Tª 36.1ºC. FC
109 lpm. Sat O2 95% (FiO2 21%).
Talla: 175cm; Peso 51 Kg; IMC:
16.6
•Lesiones orales, disfonía.
•No adenopatías.
•AC: Tonos cardíacos rítmicos, sin
soplos ni roces.
•AR: MVC con algún roncus.
•Abd: blando y depresible,
hepatoesplenomegalia, no
doloroso a la palpación, no ascitis.
•No edemas en EEII ni signos de
TVP.
•NRL: no signos meníngeos ni otra
focalidad.
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS (1)
Analítica general:
VSG 123 mm/h, Hb 7.1 g/l, Ht 23%, VCM
72 fl, HCM 22 pg, CHCM 309 g/l, Leuc
5.430 (88.1%S), Plaq. 74.000/mm3
Glu 8.6 mmol/l, Creat 82 mmol/l,
FG > 60ml/min/1.73m2,
Prot 83.5 g/l, Alb 21g/l;
hipergammaglobulinemia policlonal,
Fe 5.6 micmol/l;
Ferritina 1500 mcg/l;
B12 y acido fólico normal
CD4: 30/mm3; CV VIH 425.647 copias/mL
•ANCA 1/40. Patrón c-ANCA
•Ag neumococo y Legionella en orina
negativos
•PCR gripe A negativo
•Hemocultivos (x12) negativos
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS (2)
Múltiples bronquiectasias
con focos de neumonitis
distales. En segmento
posterior del LSI se observa
un área de mayor
consolidación
parenquimatosa de 14 mm
sin apreciar broncograma.
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS (3)
Ecografía abdominal:
Hepatomegalia
homogénea sin lesiones
focales.
Esplenomegalia (13,4
cm) con ecoestructura
normal.
Resto normal
Broncoscopia: Estenosis
concéntrica del bronquio
segmentario apical del LII
Ausencia de secreciones
bronquiales o de signos
inflamatorios de la mucosa.
Se realiza BAS y BAL
•Negativo para células malignas
+ A. Pat Negativo para células
malignas
+ Micro No BAAR. Cultivos
aerobio/anaerobio negativo. Cultivo
hongos negativo.
Immunofluorescencia directa
Pneumocystis jiroveci: Negativo
ORIENTACION DIAGNOSTICA
• Nueva infección respiratoria que responde a
tratamiento antibiótico empírico de amplio
espectro (ceftazidima + aminoglucósidos)
A PESAR DE LA BUENA EVOLUCIÓN
RESPIRATORIA…
• Llama la atención disfonía y lesiones
ulceradas en mucosa oral
EXPLORACION ORL
OROFARINGOSCOPIA:
aftas en mucosa yugal
izquierda y en mucosa
labial.
VIDEOFIBROSCOPIA: No
se observaron aftas en el
resto de la mucosa
faríngea ni en laringe,
cuerdas vocales algo
eritematosas
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA DISFONIA
• Causas “funcionales” (laringe hipotónica/hipertónica,
nódulo del repliegue, edema fusiforme, edema crónico = Reinke,
pólipo,…)
• Causas orgánicas
– Laringitis (agudas/procesos crónicos tipo
granulomatoso Æ TBC, Leishmania,
histoplasmosis)
– Tumores laríngeos
• Benignos (fibromas, lipomas, cordomas, mixomas,
adenomas)
• Malignos Æ Sarcoma de Kaposi
• Traumatismos/cuerpos extraños
• Psicógenas
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LESIONES ULCERADAS EN MUCOSA ORAL
•
•
•
•
•
•
Físicas (mordedura / RT)
Químicas (AAS, QT, estomatitis medicamentosa,
hipersensibilidad a fármacos)
Enfermedades sistémicas (Behçet, LES, Vasculitis, Crohn,
celiaquía)
Déficit nutricional
Neoplasias: sarcoma de Kaposi, procesos linfoproliferativos
Infecciones
–
–
–
–
–
–
–
Gingivitis necrotizante (bacteriana flora mixta/saprófita)
VEB (leucoplasia oral vellosa)
Herpes simple; Varicela-Zoster; CMV; Coxsackie; VIH
TBC
Sífilis
Candidiasis
Leishmaniasis mucosa
ANCA y HIV
We conclude that in view of the
increasing screening application of
ANCA, one should be aware of falsepositive results in all clinical
presentations
History taking in ANCA-positive patients
should include data on sexual
promiscuity and other risk factors of HIV
infection.
A careful work-up is mandatory in
patients in whom Wegener’s
granulomatosis is suspected, even
when c-ANCA is suggested or even
found positive.
This report may serve again as a
warning for the pitfall of positive ANCA
in HIV-infected patients.
…..
…..
• Biopsia de úlcera oral: Estudio parásitos;
Leishmania (PCR) técnicas amplificación
genética: Positivo.
• Aspirado de médula ósea: Diagnóstico
citológico tras revisar todas les extensiones
remitidas (No se observa grumo) NO se
observa Leishmanias ni parásitos intra o
extra celulares.
• Cultivo de Leishmania en MO negativo
• Serología Leishmania (IFI) negativa
COINFECCION
LEISHMANIA-VIH
COINFECCIÓN LEISHMANIA-VIH. Epidemiología
World map highlighting areas where cutaneous, visceral, and mucocutaneous
leishmaniasis is endemic.
Handman E Clin. Microbiol. Rev. 2001;14:229-243
Leishmaniasis. Epidemiología
500.000 casos nuevos / año (90% en
Asia, Sudan, Etiopía y Brasil)
50.000 Muertes /año
Incremento de la resistencia al tto.
El VIH ha modificado la historia natural de
la leishmaniasis
– Riesgo incrementado de desarrollar
leishmaniasis visceral
– Reducción de la respuesta terapéutica
– Incrementa la posibilidad de recidiva
COINFECCIÓN LEISHMANIA-VIH. Patogenia
Coinfección de ambos patógenos en la
misma célula (macrófago/cél.
dendrítica)
La interacción Leishmania/HIV induce
activación crónica de sistema inmune
– Eleva la carga viral HIV
– Acelera la progresión de SIDA
– Favorece la multiplicación del parásito
Alvar J et al. The relationship between Leismaniasis and AIDS: the Second 10 years.
Clin Microbiol Rev 2008; 21: 334-359
Modelo de patogenia de la coinfección Leishmania/HIV
INTERACCION LEISHMANIA ÆVIH
Leishmania puede regular la expresión viral en
monocitos latentes infectados por VIH
Los promastigotes de Leishmania (LPG) promueven la
replicación viral en en las células T (traslocación de
factor de transcripción)
LPG interactúan con las céls. T infectadas por VIH
durante la presentación antigénica entre macrófagos
infectados por Leishmania y las células T
Leishmania eleva TNF alfa y IL-1a regula la expresión
genética del virus mediada a través de NF-kβ
El parásito eleva la producción de citoquinas y afecta la
producción viral en macrófagos y CD4
El parásito afecta a ciclo viral incrementando la
expresión de receptores específicos de T cel Æ
CCR5 + CD3+
Leishmaniasis recidivante en paciente con infección por VIH: un reto terapéutico.
Ruiz S, Pitarch MT, Delegido A, Pedrol E. EIMC 2011;
Son necesarios estudios para determinar la función del
antiretroviral maraviroc (antagonista de CCR5) en el
tratamiento de la leishmaniasis, debido a que hay
trabajos que demuestran que la infección por
leishmaniasis visceral aumenta la expresión de
receptores CCR5 en los linfocitos T CD4
Se ha hipotetizado que bloqueando estos receptores se
podría evitar la replicación viral del VIH, y por lo tanto
la progresión a sida y también la infección por
Leishmania, ya que el correceptor CCR5 es uno de
los portales de entrada de Leishmania en las células.
INTERACCION VIH Æ LEISHMANIA
VIH inhibe la respuesta inmune celular contra la
proliferación del parásito (ausencia de IFNγ
producido por Th2)
Coinfección disminuye IL-15, citoquina que
mejora la respuesta de Th2 contra patógenos
intracelulares
Tat secretada por células infectadas VIH 1 Æ
secreción de IL-1b, IL-4, IL-6, IL-8
transformando TNF-b , TNF alfa Æ
reemplaza efecto leishmanicida mejorando la
replicación del parásito
MANIFESTACIONES CLINICAS PLEOMÓRFICAS
Leishmania sp
Huésped
(immunodepresión)
Ambiente (vector/resistencia a fármacos,,,)
Cutánea:
Úlcera clásica
Verrugosa
Papulonodular
Necrosis
Eczematosa
Placa infiltrativa
Chancroide
Mucocutánea:
Metástasis de lesión
primaria
Visceral:
Fiebre. Pérdida de peso
Citopenias
Labios, paladar, boca,
faringe, laringe,
Hipergammaglobulinemia
Úlceras, granulomas
Linfadenopatías
Hepatoesplenomegalia
Bañuls A et al. Clinical pleiomorphism in human leishmaniases, with spacial mention of asymptomatic infection. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1451-1461
LEISMANIASIS MUCOSA POR LEISHMANIA INFANTUM
Faucher et al. Mucosal Leishmania infantum leishmaniasis: specific pattern in a multicentre
survey and historical cases. Journal of infection, 2011; 63: 76-82
Leishmaniosis
mucosa
Histórico
Prospectivo
Hombres y adultos
35/40
10/10
Inmunosupresión
18/40
5/10
Polimorfas
Sí
Sí
Falsos Negativos Histologia
2/40
1/10
Cultivo in vitro
14/23
4/8 (Zymodemo MON 1)
Laringe/nariz/boca
Immunoblot
8/8
ELISA
23/29
7/8
PCR de mucosa
1/1
5/5
Faucher et al. Mucosal Leishmania infantum leishmaniasis: specific pattern in a
multicentre survey and historical cases. Journal of infection, 2011; 63: 76-82
Disfonía y leishmaniasis
Diagnóstico
Examen directo/cultivo
– Alta especificidad
– Sensibilidad: Bazo 93-99%; MO 53-86%; Nod Linfáticos 5365%
Serológicos
– DAT (Sensibilidad 90-100%; Especificidad 95-100%)
– LAT
– ELISA / IMMUNOBLOT/ WESTERN BLOT
• K39 Sensibilidad 95-100%; Especificidad 89%. Correlación con
enfermedad activa
Moleculares
– PCR / Q-PCR / PCR-NASBA
• Elevada sensibilidad. Detección de parásito antes que la clínica
• Útil en diferentes muestras (sangre, piel, tej linfático, MO,
orina)
• Uso en material archivado (Giemsa, Formaldehido)
• Permite tipificar la especie
Srividya G et al. Diagnosis of visceral leishmaniasis: developments
over the last decade. Parasitol Res 2012; 110: 1065-1078
Srividya G et al. Diagnosis of visceral leishmaniasis: developments over the last decade.
Parasitol Res 2012; 110: 1065-1078
Metanálisis coinfección
Sensibilidad
Especificidad
BLOT
84% (75%-91%)
82% (65%-94%)
DAT
81% (61%-95%)
90% (77%-98%)
ELISA
66% (40-88%)
90% (77%-98%)
PCR sangre perif
92% (83%-98%)
96% (80%-100%)
PCR de MO
98% (93%100%)
IFAT
93% (81%-99%)
Cota GF, de Sousa MR,Demarqui FN, Rabello A (2012) The Diagnostic Accuracy of
Serologic and Molecular Methods for Detecting Visceral Leishmaniasis in HIV Infected
Patients: Metha-Analysis. PLoS Negl Trop Dis 6 (5): e1665.
doi:10.1371/journal.pntd.0001665
Cota GF, de Sousa MR,Demarqui FN, Rabello A (2012). PLoS Negl Trop Dis 6 (5): e1665.
Examen directo y cultivo Gold Standard
Especificidad 100%; pero no detecta el
parásito en todos los casos
Mayor precisión de técnicas moleculares
en comparación con serológicas
DAT y BLOT mayor precisión dentro de
las técnicas serológicas (IFAT y ELISA)
DAT y BLOT mejores técnicas
serológicas en pacientes VIH
LEISHMANIOSIS. Tratamiento
Primera línea
– Antimoniales pentavalentes (antimoniato de
meglumina/Glucantime)
– Anfotericina B (convencional, formulaciones lipídicas)
– Pentamidina
Tratamiento alternativo
–
–
–
–
–
–
–
Miltefosine (Impavido) v. oral
Paromomicina
Alopurinol
Itraconazol/ Ketoconazol / Fluconazol
Azitromicina
Rifampicina
Dapsona
Combinaciones
– Miltefosina + paramomicina
– Anfotericina B + antimoniales pentavalentes
– Antimoniales + alopurinol
Kobets T et al. Leishmaniasis: prevention, Parasite detection and Treatment. Current Medicinal Chemistry 2012.
19: 1443-1474;
Tiuman T et al. Recent advances in leishmaniasis treatment. International Journal of Infectious Diseases 2011.
15:525-532
Volviendo al caso…
•Fiebre
•Hepatoesplenomegalia
•Pancitopenia
•Hipergammaglobulinemia
Leishmaniasis
mucosa +
visceral???
•PCR leishmania en
úlcera positiva
•AMO no concluyente
(no hay células!)
•PCR leishmania en
orina negativo (en
tratamiento con
AmBisome)
Evolución
Se inicia tratamiento con Amfotericina B
liposomal con buena evolución de la
anemia, de la hepatoesplenomegalia, del
recuento de CD4 y de las lesiones
mucosas.
A modo de conclusión
La coinfección Leishmania-HIV sigue siendo frecuente
en nuestro medio y es un problema de salud
emergente a nivel global
La interacción entre Leishmania i HIV altera la
patogenia de ambas infecciones
La afectación mucosa por L. Infantum está bien descrita
en países mediterráneos, por lo que deberemos
descartar leishmaniosis en casos de lesiones de
mucosas oral, faríngea y laringe
La PCR puede ser una técnica muy útil para el
diagnóstico de las leishmaniosis
Son necesarios más estudios para determinar el mejor
tratamiento de la coinfección Leishmania/HIV
Agraïments
Unitat de Malalties Infeccioses
(Servei de Medicina Interna)
Consorci Sanitari Integral CSI:
Hospitals Sant Joan Despí
Moisès Broggi i General de
l’Hospitalet:
Cristina Cortés, Isabel García, Elena
Güell, Luis Miguel Sarmiento, MªLuz
Villegas, Ana Coloma i Jordi Altés.
Servei de Microbiologia CSICLI: Carles Alonso, Amparo García,
Miguel Angel Benítez, Raquel Clivillé
Servei d’ORL CSI
Rosa Ramirez Ruiz i Marta Sandoval.
Departament de Parasitología
UB Farmacia (Prof. Montserrat
Portús)