Manifestaciones oftalmológicas de los errores innatos del

Acta Pediatr Mex. 2013;34:212-224
Artículo de revisión
Manifestaciones oftalmológicas de los errores innatos del metabolismo
Dra. Yamel Carolina Guevara-Márquez*, Dra. Marcela Vela-Amieva*, Dr. Juan Carlos Juárez Echenique**,
Dr. Juan Carlos Ordaz Favila**, Dra. Leticia Belmont-Martínez*
RESUMEN
En los errores innatos del metabolismo (EIM) la presencia de
hallazgos característicos en una evaluación oftalmológica son de
enorme utilidad para establecer un diagnóstico. La presencia de
cataratas, mancha rojo cereza, opacidades corneales, cristales
en la córnea, luxación de cristalino, atrofia girata, entre otros, son
algunos de los datos oftalmológicos que acompañan a estos padecimientos. La participación del oftalmólogo en la evaluación de
los pacientes con EIM es indispensable. En este escrito se señalan
los hallazgos oftalmológicos más frecuentes en los EIM que son de
ayuda diagnóstica para el oftalmólogo y para el pediatra.
Palabras clave: errores innatos del metabolismo, manifestaciones
oftalmológicas, enfermedades metabólicas hereditarias, genética,
enfermedades oculares raras.
L
os errores innatos del metabolismo (EIM) o
enfermedades metabólicas hereditarias, son
un grupo heterogéneo de trastornos genéticos.
Aunque son relativamente infrecuentes en
la población pediátrica, son colectivamente comunes y
*
Laboratorio de Errores Innatos del Metabolismo y Tamiz del
Instituto Nacional de Pediatría.
** Departamento de Oftalmología del Instituto Nacional de Pediatría.
Correspondencia: Dra. Leticia Belmont-Martínez. Laboratorio de
Errores Innatos del Metabolismo y Tamiz, Instituto Nacional de
Pediatría. Av. IMAN #1, Piso 9, Col. Insurgentes-Cuicuilco, Delegación Coyoacán, CP 04530, México, D.F. Tel. 56-06-32-31; mail:
[email protected]
ABSTRACT
In patient with inborn errors of metabolism (IEM), the presence of
characteristic findings in ophthalmic assessment are important for
the diagnosis. The presence of cataracts, cherry-red spot, corneal
opacities, corneal crystals, lens dislocation, gyrate atrophy, etc.,
are some of the ocular abnormalities present in certain IEM. The
role of the ophthalmologist in the evaluation of patients with IEM is
essential. We describe the most frequent ocular findings in patients
with different IEM, which are a diagnostic aid for ophthalmologists
and pediatricians.
Key words: Inborn errors of metabolism, metabolic hereditary diseases, genetic, rare ocular diseases, ophthalmologic manifestations.
pueden afectar hasta 1:2,000 nacidos vivos. Estos trastornos han adquirido importancia creciente debido a que
tienen una elevada morbi-mortalidad y son generadores
de discapacidad. 1 Los recientes avances en el diagnóstico
y tratamiento de los EIM han mejorado sustancialmente
el pronóstico de estos trastornos. 2
El diagnóstico y el tratamiento de pacientes con EIM
deben realizarse de manera interdisciplinaria por pediatras, bioquímicos, genetistas y neurólogos, entre otros; el
oftalmólogo también es parte fundamental del equipo de
atención de estos pacientes, pues muchas de estas patologías tienen manifestaciones oculares y el ojo es el cuarto
sistema más frecuentemente afectado por las enfermedades
genéticas metabólicas. 2 El objetivo del presente estudio es
mostrar los principales signos y síntomas de los EIM que
pueden encontrarse en un examen oftalmológico.
Recibido: noviembre, 2012.
Aceptado: mayo, 2013.
CLASIFICACIÓN GENERAL DE LOS EIM.
Este artículo debe citarse como: Guevara-Márquez YC, VelaAmieva M, Juárez-Echenique JC, Ordáz-Favila JC, BelmontMartínez L. Manifestaciones oftalmológicas de los errores innatos
del metabolismo. Acta Pediatr Mex 2013;34:212-224.
Los EIM se pueden agrupar de diferentes formas. El Cuadro 1 muestra una de las clasificaciones más utilizadas,
basada en el nivel celular del defecto metabólico.
212
Acta Pediátrica de México Volumen 34, Núm. 4, julio-agosto, 2013
Manifestaciones oftalmológicas de los errores innatos del metabolismo
Cuadro 1. Clasificación de Errores Innatos del Metabolismo según Saudubré1
Clasificación
Trastornos de moléculas pequeñas
Tipos
Ejemplos
Metabolismo de carbohidratos
Galactosemia, deficiencia de galactoquinasa, síndrome de Fanconi- Bickel, deficiencia de uridil difosfato galactosa 4-epimerasa,
intolerancia a la fructosa, glucogenosis.
Metabolismo de lípidos
Enfermedad de los ojos de pescado, síndrome de Zellweger,
enfermedad de Refsum.
Cistinosis, síndrome de Marfan, defectos del ciclo de la urea,
acidosis orgánicas, homocistinuria, fenilcetonuria, tirosinemia,
ocronosis.
Metabolismo de proteínas
Trastornos a nivel de organelos
Metabolismo de ácidos nucleicos Síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de inmunodeficiencia
grave, aciduria orótica.
Metabolismo de porfirinas
Porfirias.
Metabolismo de metales
Enfermedad de Wilson, enfermedad de Menkes, xantomatosis
cerebrotendinosa, Smith-Lemli-Opitz.
Trastornos lisosomales
Mucopolisacaridosis, enfermedad de Pompe, enfermedad de
Farber, GM1 gangliosidosis, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Fabry, enfermedad
Krabbe, enfermedad de Wolman, fucosidosis, enfermedad de
células- I, sialidosis.
Trastornos mitocondriales
Enfermedad de Leigh, enfermedad de Alper, síndrome de
Pearson, síndrome de Kearns- Sayre.
Trastornos peroximales
Enfermedad de Zellweger, enfermedad de Refsum, condrodisplasia rizomélica punctata.
CUADRO CLÍNICO
Debido a que el ojo es un órgano muy complejo, cuando
existe un EIM, uno o más de sus componentes estructurales funcionales puede estar afectado. La mayoría de estas
enfermedades hereditarias y metabólicas se acompañan
de manifestación ocular bilateral y simétrica; la edad en
que aparece es muy variable. Se puede encontrar una discapacidad visual grave por lo general en torno a los dos
meses de edad, cuando el contacto visual se desarrolla en
la mayoría de los niños, aunque la visión defectuosa puede
existir desde las primeras semanas de vida. 1,3
Algunas manifestaciones oculares de los EIM se reconocen con facilidad; por ejemplo, las cataratas en la
galactosemia (Figura 1). 4,5 En cambio, en otras patologías
como las enfermedades peroxisomales, las manifestaciones son variables, pues el examen de fondo de ojo puede
ser normal en el periodo neonatal a pesar de que ya existan
alteraciones en el electrorretinograma y en las respuestas
visuales provocadas. 3
En la consulta oftalmológica, si hay un EIM, el médico
se puede encontrar dos situaciones distintas: puede tratarse
de un paciente con un EIM ya conocido en quien el defecto
ocular aparece como una manifestación de la enfermedad
Acta Pediátrica de México Volumen 34, Núm. 4, julio-agosto, 2013
Figura 1. Cristalino con catarata e imagen en gota de aceite.
o puede tratarse de un paciente que acude por primera vez
a la consulta por tener algunas anomalías oculares por lo
cual se sospecha un EIM. Debido a esto, es primordial
que los médicos conozcan las principales manifestaciones
oculares en pacientes con EIM, tanto para el diagnóstico
como para el seguimiento de la enfermedad.
213
Guevara-Márquez YC y cols.
La córnea puede afectarse en algunos EIM por acumulación de sustancias causadas por bloqueos de sus
vías metabólicas, lo que compromete la transparencia,
la función óptica y su integridad estructural. 3 Algunos
ejemplos de este problema se ve en las enfermedades
de almacenamiento lisosomal, que pueden causar opacidad como ocurre en pacientes con mucopolisacaridosis,
gangliosidosis GM-1, deficiencia de β-glucuronidasa,
enfermedad de células I, y sialidosis. La presencia de
cristales de cistina es característica de la cistinosis (Figura
2); 1,3,6 la córnea verticillata se observa en pacientes con
enfermedad de Fabry. 7,8
Debido a que el cristalino es un tejido avascular que
recibe sus nutrientes del humor acuoso, está expuesto a
la acumulación de diferentes sustancias como polioles
y colesterol, que pueden causar cataratas, dislocaciones
(Figura 3) o ectopia. 1,3 Las cataratas se acompañan de trastornos de los hidratos de carbono, como la galactosemia,
trastornos de almacenamiento lisosomal, u otros síndromes
como el de Lowe (síndrome oculocerebrorrenal), defectos
peroxisomales (síndrome de Zellweger), y defectos de la
cadena respiratoria (síndrome de Barth). 1,3-5,9
La luxación del cristalino generalmente se observa
en pacientes con homocistinuria o deficiencia de sulfito
oxidasa y en el síndrome de Marfan. 1,3,10
Algunos de los EIM afectan el desarrollo y funcionalidad de la retina; la mancha rojo-cereza (Figura 4) es la
más frecuente de las anomalías retinianas y es causada por
el depósito de ciertas sustancias en las células ganglionares de la retina macular, que es el sitio anatómico con
Figura 2. Córnea con depósitos de cistina en todas las capas en
un paciente con cistinosis.
214
Figura 3. Subluxación del cristalino.
Figura 4. Mancha rojo cereza por enfermedad de Tay-Sachs.
mayor número de dichas células, lo cual contrasta con el
tono rojo de la fóvea relativamente libre de neuronas por
transparencia de la vascularización coriocapilar. 3
La mancha rojo-cereza se ha encontrado en las enfermedades de Niemann Pick, Farber, galactosialidosis,
gangliosidosis GM1, Tay-Sachs y sialidosis. 1,3,11,12
También se observa en casos de traumatismos oculares
contusos, o como consecuencia de la reducción del flujo
sanguíneo por oclusión de la arteria central de la retina. 3
La retinitis pigmentosa es una enfermedad degenerativa de la retina caracterizada por depósitos de pigmento;
predominan en la retina periférica, con una preservación
relativa de la retina central. En la mayoría de los casos
hay una degeneración primaria de los fotorreceptores,
con deterioro secundario de los conos; se identifica por
Acta Pediátrica de México Volumen 34, Núm. 4, julio-agosto, 2013
Manifestaciones oftalmológicas de los errores innatos del metabolismo
la pérdida progresiva del campo visual, ceguera nocturna
y un electrorretinograma normal. Algunos de los EIM
pueden manifestarse como una retinitis pigmentosa, por
ejemplo la enfermedad de Batten y el síndrome de BassenKornzweig. 3,13
La deficiencia de ornitina-delta-aminotransferasa puede
causar atrofia girata, que se presenta como ceguera nocturna en la infancia tardía (Figura 5).14 Los trastornos de
la pigmentación como el albinismo cursan con falta de
pigmento en el cristalino y ausencia de epitelio pigmentario de la retina (Figura 6), que son característicos de la
variedad oculocutánea.
En pacientes con trastornos congénitos de la glicosilación (CDG), defectos peroxisomales, enfermedades
de la cadena respiratoria y en algunos defectos de la
oxidación mitocondrial de los ácidos grasos de cadena
larga (deficiencia LCHAD por sus siglas en inglés Long
chain L-3 hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase), se pueden
encontrar depósitos anormales en la capa de pigmento
retinal epitelial. 3
Existen EIM que pueden afectar al nervio óptico y causar atrofia; por ejemplo en la neuropatía óptica hereditaria
de Leber que causa degeneración mitocondrial de las células ganglionares de la retina y sus axones, lo que conduce
a la pérdida aguda o subaguda de la visión central. 1
El síndrome de atrofia óptica de Costeff o aciduria
3-metilglutacónica tipo III es otro EIM que cursa con
aparición temprana de atrofia óptica bilateral, disfunción
extrapiramidal y déficit cognitivo. 15
Figura 6. Fondo de ojo que muestra ausencia del epitelio pigmentario.
Las manifestaciones oftalmológicas de los EIM pueden presentarse en distintas etapas de la vida. El Cuadro
2 señala dichas manifestaciones según su edad de aparición, desde el periodo prenatal hasta el adulto joven.
Las aminoacidopatías como la tirosinemia, alcaptonuria, albinismo, homocistinuria y cistinosis tienen datos
oftalmológicos característicos cuya presencia es casi
confirmatoria.
Las acidemias orgánicas como la acidemia propiónica,
metilmalónica y la deficiencia de ornitina-delta-aminotransferasa (atrofia girata) son las más representativas de este
grupo de enfermedades aunque sus manifestaciones oculares
son de aparición tardía (Cuadro 3). 1,3,6,7,10,14,15,17-20,29,31
En el grupo de alteraciones del metabolismo por hidratos de carbono (Cuadro 4), la presencia de catarata y
opacificación del cristalino son altamente sugestivas de
la galactosemia; las opacidades periféricas y nubosas en
la córnea se observan en la glucogenosis de von Gierke.
1,3-5,21,22,29,31
Figura 5. Atrofia girata. Se observa la perdida del epitelio pigmentario en toda la retina periférica y del ecuador dejando sólo la zona
de polo posterior normal. Hay pérdida del campo visual.
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La córnea verticillata con vasos retinianos tortuosos
(imagen en salchicha) es característica de la enfermedad de
Fabry. El xantelasma y el arco senil en la xantomatosis cerebrotendinosa, la degeneración retiniana en la enfermedad
de Refsum y la distrofia corneal con mancha rojo-cereza y
mácula grisácea se ven en la enfermedad de Farber como
ejemplos de EIM con alteración en el metabolismo de los
lípidos (Cuadro 5). 1,3,7,8,22-24,29-31
Entre las enfermedades por depósito lisosomal, las
mucopolisacaridosis cursan con opacidad corneal difusa,
grisácea secundaria al acúmulo crónico de glucosaminglicanos (GAG) también conocidos como mucopolisacáridos,
215
Guevara-Márquez YC y cols.
Cuadro 2. Principales manifestaciones oftalmológicas en EIM, según la edad de aparición16
Catarata
Aparición prenatal (congénita)
Síndrome de Lowe
Defectos de la biogénesis peroxisomal
Deficiencia de fosfoglicerato deshidrogenasa
Condroplasia rizomélica punctata
Deficiencia de sorbitol deshidrogenasa
Aparición durante periodo neonatal
Galactosemias
Deficiencia de galactocinasa materna marginal
Deficiencia de epimerasa periférica
Alfa-manosidosis
Acumulación de galactitol o sorbitol de origen desconocido
Deficiencia de galactocinasa
Hipoglicemia (diferentes causas)
Deficiencia de P5C sintasa
Desordenes en la cadena respiratoria
Sialidosis
Catarata dominante con ferritina sérica elevada
Intolerancia a proteína lisinúrica
Aciduria mevalónica
Enfermedad de Wilson
Portador de síndrome de Lowe
Aparición en lactante menor
Aparición de 1 a 15 años
Aparición en mayores de 15 años
Xantomatosis cerebrotendinosa
Enfermedad de Fabry
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Galactosemia y heterocigotos de GAL
Homocistinurias
Malabsorción de lactosa
Mevalonato cinasa
Citopatias mitocondriales
Deficiencia de ornitina aminotransferasa
PEX 7
Enfermedad de Refsum
Enfermedad de Tangier
Opacidad corneal
Aparición de 3 a 12 meses
Tirosinemia tipo II (signo inicial)
Cistinosis (signo inicial)
Mucopolisacaridosis I (Hurler, Hurler-Sheie, Sheie)
Mucopolisacaridosis II
Mucopolisacaridosis VI (Maroteaux-Lamy)
Deficiencia de esteroide sulfatasa
Aparición de 1 a 6 años
Mucolipidosis IV (signo inicial)
Alfa manosidosis (forma de inicio tardío)
Deficiencia de lecitin colesterol aciltransferasa
Aciduria piroglutámica (signo inicial)
Enfermedad de Tangier
Cistinosis (cristales de cistina en córnea)
Aparición mayor de 6 años
Enfermedad de Fabry
Galactosialidosis (forma juvenil)
Enfermedad de Wilson (anillo verde de Kaiser Fleischer)
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Acta Pediátrica de México Volumen 34, Núm. 4, julio-agosto, 2013
Manifestaciones oftalmológicas de los errores innatos del metabolismo
Cuadro 3. Principales manifestaciones oculares observadas en los EIM con alteración en el metabolismo de los aminoácidos y ácidos
orgánicos.1,3,6,7,10,14,15,17-20,29,31
EIM/MIM* fenotípo/Gen involu- Déficit enzimático
crado (MIM*)
Manifestaciones generales
Manifestaciones oculares
Tirosinemia Tipo II (Síndrome Tirosina aminotransferasa.
de Richner- Hanhart o
Tirosinemia oculocutánea)/
276600/gen TAT ubicado en
cromosoma 16q22.2 (613018)
Hiperqueratosis punteada palmoplantar dolorosa no pruriginosa
en yemas de los dedos y retraso
mental en el 50% de los pacientes
que oscila entre leve
y moderado.
Lagrimeo, queratoconjuntivitis
pseudodendrítica, dolor y fotofobia; conforme avanza la enfermedad y al aumentar los depósitos
de tirosina en córnea se producen
lesiones corneales herpetiformes
que se tiñen con fluoresceína
y a menudo son bilaterales y
recidivantes.
Alcaptonuria/203500/ gen
HGH ubicado en cromosoma
3q13.33 (607474)
Oxidasa del ácido
homogentísico.
Ocronosis en cartílago auricular,
artritis discapacitante sobre todo
en columna, cadera, rodilla; orina
oscura; en algunos pacientes se
pueden encontrar cardiopatías: valvulitis mitral y aórtica, calcificación
de las válvulas cardiacas e infarto
del miocardio.
Pigmentación bilateral ocre de la
esclera, en las inserciones musculares, limbo y conjuntiva debido
a la acumulación del polímero
negro del ácido homogentísico.
Albinismo oculo- cutáneo
(AOC)/ 30650/gen OASD
ubicado en Xp22.3
Errores en la biosíntesis y
distribución de la melanina.
AOC1/300500/gen GPR143
ubicado en Xp22.2 (300808)
Por déficit de tirosina.
AOC1A/203100/gen TYR
ubicado en 11q14.3 (606933)
Tirosinasa negativa. /actividad
residual de la enzima
tirosinasa.
Hipopigmentación de la piel. Pueden desarrollar cáncerde piel.
Estrabismo, fotofobia,disminución
Sensibles a fármacosototóxicos.
de la agudeza visual, reflejo rojo,
iris traslúcidos y rosados en la
Ausencia de pigmento en la piel, infancia y cambian a azulado
en el cabello y los ojos desde el o marrón con la edad; visión
nacimiento y toda la vida.
binocular ausente debido a la
decusación y el trayecto anormal
Nacen despigmentados peroson
de la fibras ópticas en el quiasma,
capaces de desarrollar algo de
potenciales provocados asimétripigmento con la edad.
cos y puede llegar hasta causar
ceguera.
AOC1B/606952/gen TYR
ubicado en 11q14.3 (606933)
Homocistinuria
clásica/236200/gen CBS ubicado en cromosoma 21q22.3
(613381)
Déficit de cistationina betasintetasa.
Pelo fino, eritema malar, retraso
mental, anormalidades congénitas, en algunos trombosis venosa.
Aumento en la homocisteína y
metionina urinaria.
Subluxación del cristalino inferior.
El 90% de los pacientes desarrollan progresivamente ectopia de
cristalino.
Cistinosis/606272/
gen de la cistinosina (CTNS)
ubicado en cromosoma
17p13.2
La cistina no proteica se acumula dentro de los lisosomas
debido a un defecto en el
transporte de cistina lisosomal.
Talla baja, polidipsia, poliuria,
vómito y náusea, insuficiencia
renal, síndrome de Fanconi, hipotiroidismo y raquitismo.
Depósitos de cristales de cistina
iridiscentes en la córnea.
Los síntomas oculares incluyen
fotofobia, ojo seco, disminución
de la sensibilidad corneal y disminución leve de la visión, a veces
neovascularización periférica,
queratopatía punteada filamentosa o erosiones recurrentes.
Acidemia Propiónica/ 606054/ Déficit de Propionil CoA
gen PCC en cromosoma
carboxilasa.
13q32.2- 3q22.3
Vómito, letargia, cetosis, pe- Se han descrito casos con atrofia
ríodos de trombocitopenia,hi óptica sobre todo en la adolescenpogammaglobulinemia, retra- cia o después.
so del desarrollo e intolerancia
aproteínas,hiperglicinemia e
hiperglicinuria.
Acta Pediátrica de México Volumen 34, Núm. 4, julio-agosto, 2013
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Guevara-Márquez YC y cols.
Cuadro 3. Principales manifestaciones oculares observadas en los EIM con alteración en el metabolismo de los aminoácidos y ácidos
orgánicos.1,3,6,7,10,14,15,17-20,29,31
EIM/MIM* fenotípo/Gen
involucrado (MIM*)
Déficit enzimático
A c i d e m i a M e t i l m a l ó n i c a / Déficit de la actividad de Metilma251000/Mutación en el gen MUT lonil-CoA mutasa o de coenzimas
con deficiencia parcial (mutˉ) de adenosilcobalamina.
o total (mut0) en cromosoma
6p12.3 (609058)
Deficiencia de Ornitina
aminotransferasa
(OAT)/613349/gen OAT ubicado en cromosoma 10q26.13
Manifestaciones generales
Irritabilidad, vómito,
rechazo al alimento,deshidratación,dificultad respiratoria,síntomas
neurológicos:letargia,
hipotonía,
crisis convulsivas,distonía,corea,
coma; retraso global del desarrollo, insuficiencia renal.
Manifestaciones oculares
Se han descrito pacientes con
cataratas, pérdida de la visión,
atrofia óptica mayormente en la
adolescencia o después y
neuropatía óptica severa.
Deficiencia de OAT.
Causa atrofia girata.
Degeneración de los fotorreceptores lentamente progresiva
asociada a defectos morfológicos
tempranos en el pigmento de la
retina.
Disminución de la visión en luz
tenue. Puede haber pérdida de
visión periférica.
Síndrome de Costeff o
Aumento de ácido3 metilglutárico Espasticidad de inicio tardío,
Aparición temprana de atrofia
aciduria 3- Metilglutarica tipo en orina.
ataxia, disfunción extrapiramidal, óptica bilateral.
III/ 258501/gen OPA3 en
en algunos pacientes déficit cogcromosoma 19q13.23 (606580)
noscitivo, retraso de crmiento.
Hiperornitinemia excesiva en
todos los fluidos corporales
(plasma, líquido cefalorraquídeo,
humor acuoso y orina).
*MIM por sus siglas en inglés: Mendelian Inheritance in Man( Herencia Mendeliana en el hombre)
los cuales causan papiledema, retinitis pigmentaria, neuropatía óptica, glaucoma e incluso ceguera. (Cuadro 6).
1,3,25,26,29,31
Los EIM con alteración del metabolismo de los metales,
específicamente del cobre, como la enfermedad de Wilson
que cursa con catarata en girasol y anillos de Kayser-
Fleischer. La degeneración retiniana en la enfermedad
de Menkes. Ambas son los ejemplos más representativos
(Cuadro 7). 1,3,27,31
Otros padecimientos como la lipofuscinosis ceroide y
síndrome de Bassen se acompañan de retinitis pigmentosa;
la mancha rojo-cereza también se observa en la leucodis-
Cuadro 4. Manifestaciones oculares observadas en los EIM con alteración del metabolismo de los hidratos de carbono.1,3-5,21,22,29,31
EIM/MIM* fenotípico/Gen involu- Déficit enzimático
crado (MIM* gen)
Manifestaciones generales
Manifestaciones oculares
Galactosemia/230400/
genes GALT ubicado en 9q13.3
(606999), GALE ubicado en
1P36.11 (606953), GLAK1
ubicado en 17Q25.1 (604314)
Diarrea, vómito, ictericia neonatal,
hepatomegalia, insuficiencia renal.
Puede causar retraso mental,
desordenes de lenguaje, hipogonadismo hipergonadotrópico, ataxia
y osteopenia.
Opacificación del cristalino debido al aumento de permeabilidad
al agua que altera su estructura.
Catarata nuclear y cortical bilateral precoz.
Galactosa- 1 fosfato
uridil transferasa (GALT),
galactoquinasa (GALK1),
galactosa epimerasa (GALE).
Glucogenosis de Von
Glucosa-6- fosfato.
Gierke/232200/gen G6PC
ubicado en cromosoma 17q21.31
(613742)
Retraso del crecimiento, hepa- Opacidades periféricas nubosas
tomegalia, hipoglucemias, poca en la córnea por glucógeno,
tolerancia a grasas, osteopenia.
depósitos retinianos amarillos.
paramaculares.
*MIM por sus siglas en inglés: Mendelian Inheritance in Man( Herencia Mendeliana en el hombre)
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Manifestaciones oftalmológicas de los errores innatos del metabolismo
trofia metacromática, la enfermedad de Krabbe, en los
síndromes de Leber, Niemann-Pick y Tay-Sachs. El síndrome de Ehler Danlos IV cursa con queratocono, fragilidad
ocular y microcórnea. El síndrome de Zellweger también
puede tener opacidad corneal, catarata y degeneración
retiniana. El síndrome de Marfan tiene como dato característico la subluxación bilateral del cristalino, hacia arriba y
simétrica; en ocasiones, puede cursar con desprendimiento
Cuadro 5. Descripción de las manifestaciones oculares observadas en EIM con alteración en el metabolismo de los lípidos1,3,7,8,22-24,29-31
EIM/MIM* fenotípico/Gen involu- Déficit enzimático
crado (MIM* gen)
Manifestaciones generales
Manifestaciones oculares
Enfermedad de Fabry/301500/ Déficit de la actividad de la
gen GLA ubicado en Xq22.1 α-galactosidasa lisosomal A,
(300644)
que causa acumulación de
glicolípidos, principalmente
globotriaosilceramida, GL-3.
Acroparesias, enfermedad renal
crónica, angioqueratomas, hipohidrosis o anhidrosis, disnea,
lipotimias, soplos precordiales,
insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, retraso del
crecimiento, pubertad tardía,
trastornos de conducta, dolor
abdominal, enfermedad vascular
cerebral.
Engrosamiento de vasos
conjuntivales, vasos retinales y
tortuosidades vasculares (imagen
en salchicha).
Opacidad corneal por depósitos de
Gb3 que no afecta la visión.
A veces opacidad del cristalino,
catarata de Fabry (catarata
posterior), catarata anterior,
edema periorbitario, nistagmo y
hasta atrofia óptica.
A la exploración con lámpara de
hendidura se observa el patrón radiado corneal (cornea verticillata).
Enfermedad de ojo de
pez/136120/Mutación del gen
LCAT limitado a su proteína alfa
específica para HDL, ubicada en
cromosoma 16q 22.1 (606967)
Deficiencia parcial de lecitina Estratificación normal de
carnitina acil-transferasa (LCAT) colesterol en plasma.
y bajos niveles de colesterol
HDL.
Xantomatosis
Esterol 27- hidroxilasa.
cerebrotendinosa/213700/gen
CYP27A1
ubicado en cromosoma 2q35
(606530)
Xantomas tendinosos, diarrea Cataratas precoces bilaterales.
crónica, retraso mental.
Xantelasmas.
Niveles elevados de colesterol y Arco senil.
alcoholes biliares a nivel plasmático y aumento de la excreción
urinaria de glucuronidasa de
alcoholes biliares. Síntomas
neurológicos progresivos, e insuficiencia pulmonar leve.
Enfermedad de Refsum/Infantil Deficiencia de oxidasa de ácido Niveles elevados de ácido
266510/genes PEX1 ubicado en fitánico.
fitánico. Polineuropatía
7q21.2 (602136), PXMP3 ubicaperiférica, sordera
do en 8q21.11 (170993), PEX26
neurosensorial.
ubicado en 22q11.21 (608666)
Adulto/266500/genes PEX7 ubicado en 6q23.3 (601757), PHYH
ubicado en 10p13 (602026))
Enfermedad de Farber/228000/ Ceraminidasa.
gen ASAH1 ubicada en 8p22
(613468)
Opacidad corneal extensa,
afección de la visión por depósitos
estromales de lípidos.
El ácido fitánico es un ácido graso
que se acumula en el epitelio de
pigmento retiniano, llevando a la
degeneración de células fotoreceptoras. Produce degeneración
retiniana y en casos extraordinarios, retinitis pigmentaria, cataratas
subcapsulares posteriores.
Irritabilidad, llanto ronco, ca- Distrofia corneal; la mácula
quexia y nódulos sobre articu- adquiere un color grisáceo.
laciones de las manos, pies y Mancha rojo- cereza.
laringe que son histológicamente
lipogranulomas; retraso mental
severo o moderado.
Síndrome de Smith- Lemli- Defecto en 3βDismorfias congénitas, defectos Opacidad corneal.
Opitz/270400/gen DHCR7
hidroxiesterol-∆(7) reductasa neurológicos, retraso mental
ubicada en 11q13.4 (602858)
(Dhcr7).
moderado.
*MIM por sus siglas en inglés: Mendelian Inheritance in Man( Herencia Mendeliana en el hombre)
Acta Pediátrica de México Volumen 34, Núm. 4, julio-agosto, 2013
219
Guevara-Márquez YC y cols.
Cuadro 6. Manifestaciones oculares en la mucopolisacaridosis1,3,25,26,29,31
EIM/MIM* fenotípico/Gen involu- Déficit enzimático
crado (MIM* gen)
Mucopolisacaridosis I
(Síndrome de Hurler,
Hurler-Sheie, Sheie)/607014/gen
IDUA ubicada en 4p16.3 (252800)
MPS II (Enfermedad de
Hunter)/309900/gen IDS ubicada
en Xp28 (300823)
MPS III (Enfermedad de San
Filipo)/252900 /gen SGSG ubicada en 17q25.3 (605270)
MPS IV (Enfermedad de
Morquio)/253000/gen GALNS
ubicada en 16q24.3 (612222)
MPS V (Enfermedad de
Scheie)/607016/gen IDUA ubicada en 4p16.3 (252800)
MPS VI (Enfermedad de
Maroteaux- Lamy)/253200/gen
ARSB ubicada en 5q14.1 (611542)
MPS VII (Enfermedad de
Sly)/253220/gen GUSB ubicada
en 7q11.21 (611499)
Manifestaciones generales
a-L-iduronidasa que causa
acumulación de
glucosaminoglica-nos sobre todo
de dermatán sulfato y heparán Rasgos faciales toscos, frente
sulfato. (6-12 meses).
prominente, puente nasal ancho
Iduronato- sulfatasa (2-3 años). y deprimido, macroglosia,
hipertrofia gingival,
oligodoncia, sialorrea, cuello
corto, tórax ancho y corto, talla
Herparitina- sulfamidasa (2- 6 baja desproporcionada,
años).
hipertrofia adenoamigdalina,
enfermedad cardiovascular,
miocardiopatías, hipertricosis,
N- acetil- hexosamina- 6
enanismo, cifosis dorsolumbar,
sulfatasa (4 años).
escoliosis, geno valgo, mano en
garra, sordera, engrosamiento
α – L- iduronidasa (5- 15 años).
de la piel,
hepatoesplenomegalia,
ronquido, respiración ruidosa,
N- acetil- galactosamina- 4
retraso mental menos en los
sulfatasa (4 años).
tipos IV, V y VI.
Aumento de glicosaminoglicanos
β – glucuronidasa (1 a 2 años). en orina.
Enfermedad de Durand/230000/ α- fuconidasa (1 a 2 años).
gen FUCA1 ubicada en 1p36.11
(612280)
Hipotonía muscular,
hepatoesplenomegalia, retraso
psicomotor.
Manifestaciones oculares
Opacidad difusa y grisácea o
lechosa puntiformes en epitelio
y estroma corneal debido a la
acumulación de
glucosaminoglicanos.
Pseudo- exoftalmos.
Hipertelorismo.
Miopía y estrabismo.
Hipertensión ocular / glaucoma.
Retinitis pigmentaria.
Neuropatía óptica de intensidad
variable según el déficit
enzimático.
Papiledema.
Ceguera.
Vasos conjuntivales y retinianos
sinuosos, mancha rojo- cereza,
opacidad corneal y del cristalino
posterior.
M a n o s i d o s i s / 2 4 8 5 0 0 / g e n α-L- manosidasa (adolescencia). Discapacidad cognitiva, motora y Opacidades corneales, catarata
MAN2B1 en cromosoma 19p13.2
auditiva; anormalidades faciales, “en radio de ruedas”, estrabismo,
(609458)
displasia esquelética, psicosis, hasta distrofia retinal.
inmunodeficiencias, organomegalias.
Mucolipidosis/genes GNPTAG Error del catabolismo de las Displasia esquelética, rigidez Opacidad corneal,
ubicado en 16P13.3 (252605), glicoproteínas.
articular.
astigmatismo, maculopatía,
GNPTAB ubicado en 12q23.2
mancha rojo-cereza.
(607840)
Sialidosis/256550/gen NEV1
ubicado en 6p21.33 (608272)
Sobrecarga de ácido siálico.
Galactosialidosis.
β-galactosidasa y
Síndrome de Goldberg/256540/ α-neuraminidasa.
gen CTSA ubicado en 20q13.12
(607042)
Hipotonía, hipotrofia, ataxia, con- Distrofia corneal precoz,
vulsiones, mioclonías, fascies hemeralopía, discromatopía,
tosca, tronco corto, pecho de mancha rojo- cereza.
barril, deformidad espinal, pérdida de audición, retraso mental.
Gargolismo, displasia
Opacidad corneal, mancha
esquelética, retraso psicomotor, rojo- cereza, rasgos retinianos.
rasgos neurológicos.
*MIM por sus siglas en inglés: Mendelian Inheritance in Man( Herencia Mendeliana en el hombre)
220
Acta Pediátrica de México Volumen 34, Núm. 4, julio-agosto, 2013
Manifestaciones oftalmológicas de los errores innatos del metabolismo
de retina. En cambio, la dislocación del cristalino, su ectopia o ambas, ocurre en la deficiencia de sulfito oxidasa y en
la deficiencia de cofactor de molibdeno. La acumulación
de cristales en la retina y en los tejidos vascularizados se
observa en las oxalosis. La opacidad corneal también se ve
en el síndrome de Conrandi-Hünermann y en la deficiencia
de mevalonato quinasa (Cuadro 8). 1,3,11,12,28,31
2.
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Cuadro 7. Manifestaciones oculares en los EIM con alteración en el metabolismo de los metales.1,3,27,31
EIM/MIM* fenotípico/Gen involu- Déficit enzimático
crado (MIM* gen)
Manifestaciones generales
Manifestaciones oculares
Enfermedad de Wilson/277900/ Proteína de membrana
gen ATP7B ubicado en
transportadora de cobre
cromosoma 13q14.3 (606882) dependiente de ATP.
Aumento de depósito de cobre Catarata en girasol y anillos cordebido a su mala excreción por neales pigmentados conocidos
vía biliar.
como anillos de Kayser-Fleischer,
debido a los depósitos de cobre
en el borde exterior de la córnea.
E n f e r m e d a d d e M e n k e s / Deficiencia de cobre.
309400/gen transportador de
cobre ATP7A ubicado en Xq21.1
(300011)
Bajos niveles de cobre, bajos Degeneración retiniana.
niveles de ceruloplasmina, retraso mental, hipopigmentación;
degeneración cerebral y cerebelosa, convulsiones, micrognatia,
retraso mental, cabello anormal.
*MIM por sus siglas en inglés: Mendelian Inheritance in Man( Herencia Mendeliana en el hombre)
Cuadro 8. Manifestaciones oculares en otros EIM1,3,11,12,28,31 (Continúa en la sigueinte página)
EIM/MIM* fenotípico/
Gen involucrado (MIM* gen)
Déficit enzimático
Manifestaciones generales
Manifestaciones oculares
Síndrome de Marfan / 154700
/ gen de fibrina 1 (FBN1)
ubicado en cromosoma
15q21.1 (134797)
Fibrina 1.
Talla alta, extremidades y dedos desproporcionados y largos, deformidad
del tórax anterior, leve o moderada
laxitud articular, escoliosis o lordosis
torácica, paladar estrecho, anormalidades en dientes, anormalidades
cardiacas (como prolapso de válvula
mitral, regurgitación mitral, insuficiencia
aórtica), vesículas pulmonares que
predisponen a neumtórax espontáneo.
Subluxación bilateral, simétrica del
cristalino y hacia arriba; puede ser
completa, con el cristalino flotando
libremente en el vítreo.
Iridodonesis (temblor del iris); puede
ocurrir por falta de soporte del
mismo al cristalino.
La longitud axial del globo ocular está
incrementada y causa miopía.
El desprendimiento de la retina es
común.
El glaucoma puede ser resultado de
anomalías del ángulo o debido a la
subluxación del cristalino.
Deficiencia de sulfito oxidasa
y deficiencia de cofactor
molibdenum/252150/ gen
MOCS
Lleva a sulfocisteinuria
mientras S-sulfo-Lcisteína se acumula en
el cristalino.
Retraso mental, convulsiones, recha- Dislocación del cristalino en la mayoría
zo al alimento, tono muscular anormal, de los casos a temprana edad. Ectopia
espasmos mioclónicos, dismorfia de cristalino.
facial.
Acta Pediátrica de México Volumen 34, Núm. 4, julio-agosto, 2013
221
Guevara-Márquez YC y cols.
Cuadro 8. Manifestaciones oculares en otros EIM1,3,11,12,28,31 (Continúa en la sigueinte página)
EIM/MIM* fenotípico/Gen involu- Déficit enzimático
crado (MIM* gen)
Manifestaciones generales
Oxalosis/259900, 260000/ge- Alteración del metabo- Insuficiencia renal progresiva.
nes AGXT ubicado en 2q37.3 lismo de glioxalato.
(604285), GRHPR ubicado en
9q13.2 (604296)
Manifestaciones oculares
Acumulación de cristales en la retina
y tejidos vascularizados, oclusiones
vasculares retinianas, retinopatía cristalina (retina moteada), maculopatía
negra geográfica, atrofia óptica.
Síndrome de
Mutación en EBP (proConradi-Hünermann/ 302960/ teína de unión emogen EBD ubicada en Xp11.23 paril).
(300205)
Placas eritematosas escamosas en Opacidad corneal.
piel, calcificación de huesos, cifoes- Cataratas sectoriales.
coliosis, asimetría de huesos largos,
puente nasal deprimido.
Deficiencia de Mevalonato Deficiencia de
quinasa /Mutación en MK/MVK mevalonato quinasa.
Retraso del desarrollo, anemia, hepa- Opacidad corneal.
toesplenomegalia, facies dismórficas;
defecto de la biosíntesis de colesterol.
Albinismo ocular AO1 o de tipo
cascadas de
Nettleship/300500/
gen GPR143 ubicado Xp22.2
(300808)
En varones homocigotos se presentan Todos los hallazgos oculares del
las manifestaciones completas.
albinismo.
Las mujeres heterocigotas portadoras
tienen cierta pigmentación retiniana
anormal.
Síndrome de Waardenburg
(Albinismo localizado)/103470/
gen TYR 11q14.3
Puente nasal ancho, sordera neuro- Existe desplazamiento lateral de los
sensorial, mechón de pelo blanco.
ángulos internos de los ojos, heterocromía del iris (más frecuente en la
Hipoplasia y contracturas de extremi- mutación PAX3).
dades superiores.
Ángulos internos del ojo normales
(más frecuente en la mutación del
Mutación en EDN3, EDNRB o SOX10: gen MITF).
Asociado a Enfermedad de Hirschsprung.
Lipofuscinosis ceroide neu- Acumulación de lipopig- Crisis convulsivas, degeneración Retinitis pigmentaria.
ronal juvenil (Enfermedad de mentos (lipofuscina) en psicológica y muerte alrededor de los
Batten)/204200/ gen CLN3 en diversos tejidos
20 años.
cromosoma 16p11.2
Leucodistrofia Metacromática/ Arilsulfatasa A
250100/gen ARSA ubicado en
22q13.33 (607574)
Rigidez, deterioro mental; a veces Mácula grisácea.
convulsiones, hipotonía, espasticidad, Atrofia óptica.
dificultad locomotora.
Visión severamente dañada.
Mancha rojo-cereza.
Enfermedad de Krabbe/245200/ Galactosil ceramidasa
gen GALC ubicado en 14q31.3
(606890)
Grave pérdida de mielina y oligoden- Atrofia óptica y ceguera cortical.
droglia, deterioro neurológico.
Mancha rojo-cereza.
Ataxia espinocerebelosa tipo
7/164400/gen ATXN1 ubicado
en 6p22.3 (601556)
Degeneración progresiva del cerebelo, Degeneración retiniana que conduce
tronco cerebral y espinal, distrofia a ceguera.
muscular.
Síndrome de Leber/ 53500/ Deficiencia de mtDNA
mutación a nivel mitocondrial
de ADN
Se asocia a veces a problemas cardiacos como síndromes de preexcitación
(Wolff- Parkinson-White y Lown- Ganon-Levine), ataxia, neuropatía sensorial, anormalidades esqueléticas.
Pérdida de la visión central bilateral
con atrofia óptica final, causada por
degeneración de las células ganglionares de la retina y el nervio óptico.
Mancha rojo-cereza.
Síndrome de Ehler-Danlos Defecto de la síntesis Habito marfanoide, hiperextensibilidad Queratocono.
IV/130050/ gen COL3A1 ubicado de colágeno tipo I y III de la piel, fragilidad tisular, hipermo- Fragilidad ocular.
en 2q32.2 (120180)
vilidad.
Microcórnea.
222
Acta Pediátrica de México Volumen 34, Núm. 4, julio-agosto, 2013
Manifestaciones oftalmológicas de los errores innatos del metabolismo
Cuadro 8. Manifestaciones oculares en otros EIM1,3,11,12,28,31 (Continuación)
EIM/MIM* fenotípico/Gen involu- Déficit enzimático
crado (MIM* gen)
Manifestaciones generales
Manifestaciones oculares
Síndrome de Zellweger/214100/ Desórdenes en la
genes PEX1 (7q21), PEX2 biogénesis de
(8q21), PEX3 (6q23-q24), PEX5 peroxisomas
(12p13), PEX6 (6q21), PEX7
(6q22-q24), PEX10(1p36),
PEX12 (17), PEX13 (2p15)
Rasgos dismórficos, fontanela ampliamente abierta, la frente alta, puente
nasal ancho, paladar arqueado,
anormalidades del oído externo, deformidades de los pies y criptorquidia.
Hipotonía severa, reflejos tendinosos
ausentes, retraso psicomotor profundo.
La mayoría de los pacientes no se
desarrollan y mueren en el primer
año de vida.
Opacidad corneal.
Cataratas.
Atrofia óptica.
Pigmentación anormal de la retina.
Degeneración retiniana.
Síndrome de
Falta de transporte de
Bassen-Kornzweig/200100/ vitaminas liposolubles
gen MTP ubicado en 4q23 del intestino al plasma.
(157147)
Neuropatía atáxica progresiva, acan- Retinitis pigmentosa.
tosis, déficit de absorción intestinal de
lípidos, colesterol sérico muy elevado
y beta- proteína sérica ausente.
Enfermedad de
Gaucher/230800/gen GBA
ubicado en 1q22
Hepatomegalia, esplenomegalia,
anemia, pancitopenia, hematomas,
sangrados, dolores óseos, fracturas
patológicas, metáfisis ensanchadas.
Déficit de actividad de
la enzima
glucocerebrosidasa que
causa almacenamiento
de glucocerebrósido
en los lisosomas de los
macrófagos (células de
Gaucher)
Infiltración de la retina, conjuntiva, y la
úvea, con pérdida visual y trastornos
de movimiento del ojo.
Mancha rojo-cereza en la enfermedad
de Gaucher tipo 2.
Niemann-Pick/ 257200/gen Déficit de ácido
SMDD1 en cromosoma 11p15.4 esfingomielinasa
(607608)
Hepatoesplenomegalia, retraso del Mancha rojo-cereza, atrófia óptica.
desarrollo, abdomen prominente,
hipotonía.
Enfermedad de
Mutación del gen de
Tay-Sachs/272800/gen HEXA la subunidad alfa de
en
hexosaminidasa – A
cromosoma 15q23 (606869)
Retraso del desarrollo seguido de
parálisis, demencia y ceguera, con
muerte en el segundo y tercer año
de vida.
Área grisácea- blanca alrededor de
la fóvea debido a una acumulación
de lípidos en las células ganglionares
que dejan posteriormente una mancha
rojo-cereza.
Atrofia óptica.
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