la bomba cardiaca

Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
CAPITULO 8
LA BOMBA CARDIACA: CONTRACTILIDAD Y FACTORES
METABÓLICOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA.
La función de la bomba cardíaca depende de[1] : 1) La Precarga; 2) La Poscarga, 3) El
estado contráctil que representa las características del desempeño del músculo independiente de
las distintas condiciones de cargas. 4) La frecuencia
cardíaca (FC).
contractilidad
En la determinación del volumen sistólico (VS)
intervienen la pre- y poscarga, y la contractilidad. El
PRECARGA
---STARLING
VOLUMEN
SISTÓLICO
POSCARGA
volumen sistólico es directamente proporcional a la
precarga e inversamente proporcional a la poscarga.
Figuras 8-1 y 8-2
Figura 8-1. Factores que determinan el VS
Precarga
Es la fuerza por unidad de superficie que va a
elongar en diástole al músculo cardíaco. Para calcular
su valor se han propuesto distintas variables que
podrían ser consideradas como representativas de
precarga, tales como presión de fin de diástole (PFD);
presión de llenado ventricular; estrés de fin de diástole
(EFD); diámetro de fin de diástole (DFD); o volumen
de fin de diástole (VFD). Cada uno de estas
estimaciones tiene importantes limitaciones. Para
Figura 8-2. Efecto de poscarga sobre acortamiento .
[43]
algunos la precarga es el grado de estiramiento del
sarcómero existente al final de la diástole (interviene la
dimensión o el volumen), mientras que para otros es la fuerza que determina tal estiramiento
(concepto de fuerza, tensión o estrés). Por ejemplo, en el caso de hipertrofia ventricular con
disminución de la complianza de cámara la precarga estaría reducida –dado a que hay menor
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dimensión - aunque la presión de llenado esté aumentada. De allí que la PFD y el EFD pueden
usarse como indicadores de precarga sólo si se conoce que la complianza no ha cambiado[2]. Nota1
Por ejemplo si la PFD aumenta de 15 a 20 mms de Hg es probable que la precarga haya
aumentado salvo que haya habido reducción de la complianza.
El VFD y el DFD dependen en parte del estiramiento del sarcómero: a medida que aumenta el
estiramiento también aumentará el VFD y el DFD. Pero en el caso de hipertrofia ventricular
excéntrica, un número mayor de sarcómeros estirados en un menor grado producen la misma
dimensión diastólica que un número inferior de sarcómeros estirados en mayor grado. O sea que el
VFD no es una medida exacta de la precarga, aunque puede ser usado como indicador. Si el DFD se
aumenta agudamente es seguro que la precarga ha aumentado. Si ha habido una sobrecarga de
volumen y se observa el DFD 3 meses después de la sobrecarga de volumen, la dimensión
aumentada puede deberse a precarga aumentada, hipertrofia excéntrica o a ambas.
Para Carabello[2] el estiramiento del sarcómero es probablemente la mejor definición de precarga
porque es un determinante clave de la función sistólica. De acuerdo con la Ley de Laplace, cuanto
mayor sea el radio de la cavidad mayor será la precarga. El volumen puede aumentar al doble de su
valor, pero eso implica sólo un aumento del 26% del radio y de la tensión de pared.
Kass[3] también considera que la dimensión de fin de diástole indica el grado de precarga (es decir
que influye mas el largo del sarcómero que la tensión requerida para obtener tal longitud) y por ello
señala que el VFD y no la PFD es la mejor medida de precarga. Es el estiramiento de la cámara o su
volumen el que determina primariamente el desempeño cardiaco.
Opie[4] estima que la precarga puede definirse como el estrés de pared al final de la diástole (y
entonces al máximo largo en reposo del sarcómero). Medidas estimativas de precarga serían la PFD
o DFD.
Para Katz[5] la precarga está determinada por el retorno venoso que llena el ventriculo al final de la
diástole y por las propiedades lusitropicas del ventrículo, coincidiendo entonces con Carabello y Kass.
En definitiva, el VFD es la más adecuada estimación de la precarga.
Poscarga
Es la carga que el músculo enfrenta en la sístole, que genera un estrés sobre la unidad de
superficie; la poscarga generalmente es medida al final de la sístole. Puede definirse poscarga como
la presión intraventricular suficiente para abrir la válvula aórtica permitiendo la eyección del contenido
ventricular; o la carga contra la que el ventrículo se contrae o dicho de otra forma el estrés de pared
durante la eyección ventricular[4]. Cuanto mayor la presión aórtica mayor la poscarga del VI.
El cálculo del estrés de pared se hace por la Ecuación de Laplace que establece:
σ = P.r / 2 h
1
.- Tensión es la fuerza ejercida a lo largo de una línea (dinas/cm); Estrés (σ) es la fuerza ejercida sobre un área (dinas/cm²);
Presión se estima tal como el estrés (dinas/cm²), pero es una fuerza de distensión ejercida en ángulos rectos a las paredes
ventriculares, mientras que estrés describe la fuerza dirigida alrededor de la circunferencia del vantrículo
190
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donde σ es estrés de pared, P es presión intraventricular, r radio de la cavidad ventricular y h el
espesor de la pared ventricular. Puede calcularse el estrés en cualquier instante de la eyección, pero
habitualmente se lo mide en el fín de sístole.
Como puede verse, al considerar poscarga equivalente a estrés sistólico, se pone de manifiesto
una interrelación e interdependencia entre precarga y poscarga.
En la Figura 8-2 y 8-3 se muestra gráficamente como el aumento de poscarga disminuye la
velocidad de acortamiento, en el corazón normal y en el insuficiente. A la inversa, la disminución de
la poscarga aumenta el VS a cualquier precarga dada.
Los cambios en la poscarga se trasladan a la precarga: el aumento de la poscarga obliga a
generación aumentada de presión por parte del ventrículo, y la velocidad de eyección se verá
disminuida
(disminución
de
velocidad
de
acortamiento) con lo cual menos cantidad de
sangre
es
eyectada,
incrementándose
el
volumen de fin de sístole (VFS). Este último,
unido al retorno venoso, ocasiona aumento del
VFD. Después de varios latidos se ve que el
aumento del VFS es mayor que el incremento del
VFD, de tal forma que la diferencia entre ambos,
Figura 8-3. A la izquierda IC moderada y a la derecha severa,
efectos de estrés presor. Cuando hay reserva de precarga
(izquierda) ante un estrés pasa de A a B sin disminuir
acortamiento, y solo disminuye este con mayor aumento de
estrés. En disfunción severa cualquier estrés presor disminuye el
acortamiento. (Tomado de Dell’Italia[43])
o sea el VS, disminuye. El aumento de precarga
secundario al incremento de la poscarga pone en
marcha al mecanismo de Frank-Starling, y el
aumento de inotropismo tiende a compensar la
reducción del VS consecutivo al aumento de la poscarga.
La impedancia aórtica podría ser considerada como
expresión
de
la
poscarga.
Pero
consta
de
dos
componentes que son la resistencia periférica y la
impedancia sistólica que es la relación instantánea entre la
presión y el flujo o caudal durante la eyección. En la
impedancia intervienen la elasticidad arterial, la inercia de
la sangre y la reflexión de ondas, que se calculan a partir
de un análisis de Fourier de sus componentes, separados
como armónicas. De los dos componentes mucho más
importante es la resistencia periférica, aunque el otro no
Figura 8-4. Ley de Starling (Relación entre
Tensión y Longitud) en el sarcómero
debe ser olvidado. La resistencia periférica es una
aproximación poco exacta de evaluación de la poscarga
del ventrículo izquierdo
[6]
.
El estado contráctil. Regulación de la contractilidad
Tres mecanismos intervienen para regular la fuerza contráctil cardíaca
[1,2,6]
: 1) El estiramiento
191
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muscular: la Ley de Frank-Starling establece que cuando más se estira el músculo mayor será la
fuerza contráctil; 2) La frecuencia cardiaca: cuando aumenta se incrementa la fuerza contráctil,
fenómeno denominado de la escalera o treppe, o de Bowditch y 3) las propiedades intrínsecas del
músculo cardíaco, que además está bajo control neurohumoral (incluyendo SNS, Ang II y endotelína).
1) Ley de Starling. Ernest H. Starling en 1918, basándose en estudios propios y de investigadores
anteriores, estableció que cuando más grande es el volumen del corazón, mayor es la energía de su
contracción y la cantidad de cambios químicos de cada contracción. Dadas las dificultades para
determinar el volumen cardíaco - aún usando ecocardiografía o cardiometría de impedancia – para
obtener la presión de llenado ventricular izquierdo se calcula la diferencia entre la presión auricular
izquierda y la presión diastólica de ventrículo izquierdo: cuando aumenta la presión de llenado
también lo hace la precarga y el desempeño del ventrículo. Otto Frank había establecido en 1895 un
principio parecido: cuando el corazón se llena con distintos volúmenes siendo cada uno mayor que el
anterior,
la
contracciones
estimulación
en
(isométricas
cada
contra
caso
generará
válvulas
cerradas
experimentalmente) que producen sendas curvas de
presión intraventricular creciente con un porción inicial
ascendente y luego una descendente. Es por esa razón
que algunos investigadores prefieren la denominación de
Ley de Frank-Starling.) Figura 8-4. Nota 2
Figura 8-5. Aumento de la fuerza contráctil tras
el aumento de la frecuencia, en nomal (círculos
abiertos) y en IC. (Tomado de Cingolani H,
Fisiología Humana, 7ª.Edición, con permiso)
2) La fuerza contráctil dependiente de la FC (fenómeno
de la escalera o treppe, o de Bowditch) . Un aumento de
la FC incrementa progresivamente la fuerza de la
contracción, mientras que la disminución produce efecto
inverso. Es el llamado Fenómeno de la Escalera (treppe,
en alemán) o de Bowditch. Probablemente se deba a una
+
++
mayor entrada de Na y Ca en las células que al rebasar
+
+
la capacidad de la bomba Na -K ATPasa, incentivan el
+
Figura 8-6. El aumento súbito de la frecuencia
cardiaca produce un latido de menor amplitud
(fuerza) y luego un aumento en escalera de la
misma (Tomado de Cingolani H, Fisiología
Humana, 7ª.Edición, con permiso)
intercambio reverso Na /Ca
++
provocando mayor cantidad
++
de Ca intracelular y mayor contractilidad. Figuras 8-5 y 86.
3) El estado contráctil. Depende de las condiciones del músculo en sí, sin la influencia de precarga
o poscarga. Si se aumenta la contractilidad manteniendo constante la precarga, la contracción
2
.- Las observaciones de Frank se publicaron en 1895 en un trabajo titulado Zur Dynamik des Herzmuskels. Frank
evaluó las curvas isométricas del ventículo graficando las presiones auricular y ventricular versus distintos niveles de
llenado ventricular, que le permitió concluir que “la máxima tensión de la contracción isométrica en un principio se
incrementa con el aumento de la longitud inicial o tensión inicial. Mas allá de cierto nivel de llenado, el pico de
contracción decae”. En el año 1914, Ernest Starling concluyó que la energía mecánica liberada en el paso de un estado
de reposo a uno activo es una función de la longitud de la fibra.
192
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isométrica se altera. Con las catecolaminas hay aumento muy importante de la derivada de la fuerza
desarrollada en función del tiempo (df/dt) y de la fuerza pico. Pasa lo mismo agregando Ca
++
al líquido
[1]
de perfusión .
El estiramiento va a provocar una reacción de dos fases: En el músculo aislado primero induce un
aumento inmediato de la fuerza y velocidad contráctil, por intervención del mecanismo de FrankStarling, seguida luego un fase de desarrollo lento de aumento de la fuerza de respuesta. La primera
fase es consecuencia de un aumento de la sensibilidad al Ca2+ de los miofilamentos, que se supone
estaría vinculada a un incremento de la
superposición entre actina y miosina asi como a una
reducción de la distancia entre ellas (donde podría jugar un papel importante la titina). A continuación
se presenta una segunda fase de aumento lento de la fuerza que está vinculada al aumento del
tráfico de Ca2+ (Ca2+ transient) y de carga de Ca2+ del Retículo Sarcoplásmico. La primera fase
(Frank-Starling) es independiente del intercambio de Na+, mientras que la segunda es dependiente de
ese ión, tanto en corazones con insuficiencia como en corazones sin insuficiencia.. von Lewinski y
col.[7] han demostrado que ambas fases existen en el miocardio humano con y sin insuficiencia y
además que la primera fase no se altera mientras que la segunda se ve reducida en el corazón
insuficiente. Estos efectos son independientes del óxido nítrico (NO) o de la fosfatidilinositol-3 kinasa
(Pl3K) mientras que el intercambio Na+/Ca2+ (reverso) contribuye a la segunda fase, siendo éste
último estimulado por el intercambio Na+/H+ (NHE). La concentración intracelular de Na+ [Na+]i asi
como un aumento de la misma en respuesta al estiramiento es significativamente mayor en el
corazón insuficiente, pero el aumento de [Na+]i no implica aumento de la contractilidad.
Consumo miocárdico de oxígeno
Los cambios en el VS alteran el consumo de oxígeno miocárdico (MVO2). Cualquier cambio en la
actividad miocárdica que afecte la generación de fuerza por los miocitos o la frecuencia de
contracción altera el MVO2. Por otra parte, en el metabolismo energético se requiere oxígeno, p.ej:
resíntesis de ATP.
El MVO2 es igual al flujo coronario multiplicado por la cantidad de O2 extraído de la sangre o sea la
diferencia arterio-venosa de O2. El contenido de O2 de la sangre arterial es de 20 ml/100 ml de
sangre, o lo que es lo mismo, pero en unidades correctas, 0,2 ml.O2/ml sangre. Por ejemplo si el flujo
coronario es de 80 ml/min, y la concentración arterial (AO2) 0,2 ml/min y la concentración venosa
(VO2) 0,1 ml/min, MVO2 en el flujo coronario será = 8 ml O2/min/100 g de tejido. Durante ejercicio el
MVO2 puede llegar a 70 ml O2/min por 100 g de tejido. Si se detiene la actividad (paro cardiaco) el
MVO2 disminuye a aproximadamente 2 ml O2/min/100 g tejido, que es gasto de células no vinculadas
con la contracción.
El MVO2 se incrementa a consecuencia de aumento de la FC, de la precarga, de la poscarga y de
la contractilidad. Los aumentos en la generación de presión tienen mucha mayor influencia sobre el
consumo de O2 que el aumento de la precarga.
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El proceso de la contracción
Recordemos el papel de las catecolaminas y del mecanismo de transducción en el proceso
contráctil, que hemos analizado en el Capítulo 3: El neurotransmisor se liga al receptor adrenérgico y
luego se acopla a la adenilciclasa por medio de la proteína G estimulante (Gs), actuando sobre el
ATP y llevándolo a AMPc, quien a su vez activa a la proteínquinasa A (PKA), quien va a fosforilar: a)
canales de calcio; b) receptores ryanodínicos (RyR2) y proteínas que intervienen en el metabolismo
normal (PP1-PPA2, FKBP) ; c) proteínas contráctiles (troponina); d) fosfolambana; y e) enzimas
metabólicas. Figuras 8-7 y 8-8
Intervención de los receptores beta-adrenérgicos (GPCR)
En la IC se produce hiperactividad simpática como mecanismo compensador. Pero el exceso de
producción de catecolaminas implica daño miocárdico por toxicidad. El organismo adopta medidas
para evitar tal toxicidad, pero ellas producen alteraciones de las vías de señalamiento que van a
perturbar la capacidad contráctil. Aún no se sabe si las anormalidades del señalamiento adrenérgico
son un mecanismo de adaptación para prevenir el exceso de estimulación o son cambios que
implican una desadaptación que deprime la reserva contráctil e inician la descompensación y
contribuyen a la progresión[8].
La disfunción miocárdica se debe a alterado comportamiento de por lo menos uno de tres
sistemas: excitación-acoplamiento, mecanismos de reserva contráctil, y maquinaria contráctil
contenida en el sarcómero[9]. Dentro de las anormalidades de excitación-acoplamiento están cambios
en la duración del potencial de acción, alteración de la SERCA2a (Sarco Endoplasmic Reticular
Calcium bomb) por reducción de niveles de proteinas y de fosfolambana, regulación variable del
intercambiador Na+/Ca++, y alteraciones de los RyR2 y proteínas asociadas. Hay disminución de
reserva contráctil por alteración del señalamiento adrenérgico y apagamiento de la relación
fuerza/frecuencia.
Uno de los mecanismos usados en el intento de adaptación de los pacientes
con IC es la desensibilización de los receptores adrenérgicos, en el intento de evitar la toxicidad de
los excesos de catecolaminas. La estimulación del β1AR es proapoptótica, mientras que el β2AR
protege de la apoptosis. La desensibilización sea por disminución de la densidad de receptores o por
la internalización de los mismos limita el desgaste energético, la remodelación ventricular y la muerte
celular que se asocia a la hiperactividad catecolaminérgica. Intervienen para ello las kinasas de los
receptores acoplados a las proteínas G (GPCR) denominadas GRKs, de las cuales la más importante
es la βARK1, quien actuando concertadamente con la β-arrestina, fosforila a los receptores betaadrenérgicos (βAR), inactivándolos. El corazón insuficiente regula hacia arriba a la βARK1, con lo cual
se produce desensibilización de los receptores y reducción de la contractilidad. Como contrapartida la
expresión del inhibidor de la βARK1, el péptido βARKct (ct = carboxy-terminal), aumenta la
contractilidad al permitir la estimulación del βAR[10].
Otros mecanismos puestos en juego son la
regulación hacia arriba de la proteína Gαi, y el aumento de la relación β2/β1, que llevan a un menor
acoplamiento con la adenilciclasa y por ende menor formación de AMPc.
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Aparte de las diferencias funcionales entre los receptores β1 y β2 (Capítulo 3) cuando se usan
técnicas de transferencia de genes de cada subtipo y se provoca su sobreexpresión en el corazón de
rata se producen fenotipos diferentes. Con una sobreexpresión del receptor β2 de 60 veces más de lo
normal se observa aumento de la contractilidad sin consecuencias perjudiciales, necesitando llegar a
350 veces más para producir modificaciones patológicas, mientras que una sobrexpresión del β1 de 530 veces más produce patología significativa[11-13]. Estos datos marcan las importantes diferencias
funcionales entre los dos subtipos. Más aún podría decirse que aumentando la contractilidad por
moderada sobreexpresión del β2 puede mejorarse alguna forma experimental de miocardiopatía en el
ratón – con disfunción e hipertrofia - vinculada a una sobreexpresión de Gαq[13]. Una de las formas de
aumentar la contractilidad previniendo la disfunción es precisamente administrar el ya mencionado
βARKct en dos formas de miocardiopatías experimentales: en la por disrupción de la proteína lim
(MLP), o en la por sobreexpresion de calsecuestrín., lográndose en ambos casos mejoría estructural
y funcional[13-15].
Los agonistas simpáticos se ligan a los receptores β y llevan finalmente a la activación de la
Protein kinasa A quien va a fosforilar proteínas específicas, provocando así un aumento de la
contractilidad y aceleración de la relajación. Las proteínas involucradas son los canales L de Ca2+, la
fosfolambana y la troponina.. La fosforilación de los canales L aumenta la probabilidad de que se
presenten abiertos con lo cual es mayor la entrada de Ca2+, que a su vez gatilla la liberación del ión
del Retículo Sarcoplásmico (RS) quien se vuelca al citosol por medio de los canales manejados por
RyR2 y de alli va activar a las proteinas
extracelular
intracelular
contráctiles.
βARK
β1
βAR
γ
Proteina G
ATP
fosforilación
de
la
fosfolambana aumenta la captación del
AdenilAdenilciclasa
α
β
La
AMPc
Ca2+
por
la
SERCA2a,
causando
aceleración de la relajación y aumento
de la carga de Ca2+ del RS, con lo cual
se incrementa la magnitud del “transient”
de Ca2+ y acorta su duración. La
fosforilación de la troponina acelera la
relajación. Los tres complejos proteicos
Figura 8-6. Estímulo β-1, proteína G y adenilciclasa. AMPc y PKA
mencionados; canales L, fosfolambana y
troponina
principales que intervienen en la regulación simpática de la contractilidad
son
[16]
los
responsables
.
Papel de los bloqueantes beta-adrenérgicos
Los bloqueantes beta-adrenérgicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, nebivolol) reducen la
conducción simpática y de allí la contractilidad, pero el efecto inotrópico negativo es en el corto plazo
mientras que a la larga mejoran la función ventricular y la remodelación. Se supone que estas drogas
revierten parcialmente la desensibilización y mejoran la contractilidad al aumentar la respuesta de los
βAR dentro de ciertos definidos parámetros. Pero también puede suponerse que el tratamiento en sus
195
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momentos iniciales descarga al miocardio por un cierto tiempo, promoviendo la reversión de la
remodelación y mejorando el desempeño sistólico, tal como se ve con los implementos de asistencia
ventricular mecánica o con los IECA[13].
Ciclo y canales de calcio.
Los canales de Ca++ fosforilados se abren una vez que la corriente despolarizante alcanza el
voltaje umbral debido, penetrando Ca++ en la célula en función de un gradiente de concentración. Las
concentraciones respectivas de Ca++ son :10-3 mol/lt extracelular; 10-6 mol/lt en la sístole; 10-7 mol/lt en
diástole; 10-3 mol/lt en el Retículo Sarcoplásmico.
Según Opie y Bers[17] cada canal de Ca++ tiene un muy breve período de apertura que dura ~ 0,2
milisegundos, y entre la apertura de esos canales y el inicio del incremento del Ca++ cistosólico
transcurren ~ 4 milisegundos; la concentración pico de Ca++ citosólico se alcanza ~ a los 40-100
mseg con una FC de 60 latidos por minuto, y la contracción pico se produce 200 mseg después; 200
mseg más tarde la relajación es casi completa, y la recuperación del Ca++ citosólico y del ciclo
contráctil toma ~ 300 mseg. En total, la mitad del intervalo entre latidos es ocupado por el ciclo
contracción-relajación.
Los canales de Ca2+ tipo L o canales dihidropiridínicos dependientes del voltaje se abren en la
despolarización permitiendo la entrada de una pequeña cantidad de Ca2+ (corriente de entrada de
calcio, ICa), que es insuficiente como para iniciar una contracción, pero que provoca la descarga
masiva del Ca2+ contenido en el Retículo Sarcoplásmico (RS). Esta descarga del Ca2+ es posibilitada
por la apertura de los receptores ryanodínicos (RyRs), que son miembros de una familia de canales
de liberación de Ca2+ que se encuentran en el RS, que tienen 3 isoformas, siendo la cardiaca la RyR2.
El proceso de liberación del Ca2+ del RS por el estímulo producido por el mismo ión al penetrar a
través de los canales L ha sido denominado Calcium Induced Calcium Release (CICR). El calcio que
penetra en la célula por los canales L de los túbulos T lo hace en forma de “sparks” (chispazos) que
van a ser sensadas por los RyR2, que se encuentran en una formación especial del RS. (que
establece una relación estrecha con el túbulo T y canales L), llamada pie.
En la IC sistólica se han
encontrado numerosos defectos en el acoplamiento éxcito-contráctil y la regulación del Ca2+, aunque
existe una cantidad de otras anormalidades mayores que llevan a pérdida de desarrollo de fuerza
tales como fibrosis, metabolismo energético alterado, cambios del pH, conducción heterogénea por
los semicanales de conexinas y defectos de las proteínas sarcoméricas[18,19].
Dos genes distintos codifican a los RyR2 cardiacos y a los del músculo esquelético (RyR1)[17].
Estos canales son aproximadamente 10 veces más grandes que los canales de Na+ y de Ca++, y su
apertura aumenta el contenido de Ca++ del citosol de aproximadamente 100 nmol/lt a 1µmol/lt[18]. El
RyR es un complejo macromolecular que incluye a la PKA, a las fosfatasas PP1 y PP2A, la sorcina, el
calmodulín y la proteína FKBP12[20-24] , también conocida como castalbín-2.
Las FKBPs son
miembros de una familia que ligan a las drogas inmunosupresoras FK506 y rapamicina, y que consta
de más de 20 miembros (8 de ellos en los mamíferos). FKBP12 es importante para sincronizar la
coordinada apertura de los canales ryanodínicos, que son múltiples y poseen portones o puertas que
deben abrirse simultáneamente (apertura acoplada de portones), debiendo ser fosforilada por la
196
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
PP1/PPA2. Los RyR2 son fosforilados por la ProteínKinasa A para su apertura. La hiperfosforilación como puede suceder en la IC por la hiperactividad simpática con exceso de PKA - disocia a la
FKBP12, reduce la ganancia de la excitación/contracción y promueve filtraciones diastólicas de Ca++
y puede ser la causa de pospotenciales tardíos y arritmias fatales[19]. Figura 8-7.
AMPc
Ca++
Ca++
CITOSOL
4.967 aa, codificada por el gen RyR2 del
Fosfolamb.
PKA
CANALES DHP
ryanodínico es una proteína de 565 kDa con
ATP
Gs Æ AC
β1
CICR
Ca++
cromosma l(lq42-q43)[25]. Es un tetrámero o sea
compuesto por 4 monómeros, compuesto cada
SERCA
uno por la terminal carboxilo, que es la porción
S100A1
Ca++
FKBP12.6
RS
RyR2
troponina
ACTINA
MIOSINA
ext
El receptor
PP1-PPA2
int
Figura 8-7. PKA. “Ciclo” de Ca++. CICR. Receptores
ryanodínicos. FKBP12.6 SERCA2. Fosfolamban. Flechas que
salen de PKA indican fosforilación. S100A1, modula SERCA2a.
PP1-PPA2 modula FKBP
más
importante,
dado
que
controla
la
localización del RyR2 y forma un canal
funcional de liberación de Ca++. La segunda
porción representa las 9 décimas de la proteina
total, y tiene funciones regulatorias.
[26]
col.
Yano y
han determinado que los bloqueantes
beta-adrenérgicos y un nuevo agente antioxidante llamado edaravone corrigen el defectuoso control
de los RyR2 realizado por la FKBP12.6, mejorando la función cardiaca durante el desarrollo de la
insuficiencia cardiaca. Se ha determinado
que la actividad de canal del RyR está regulada por
oxidación o nitrosilación.
La fosforilación de las proteínas regulatorias de los filamentos delgados se hace por medio de las
protein-kinasas A (PKA) y C (PKC), para modular el desempeño contráctil miocárdico: la PKA fosforila
a la troponina I (TnI), disminuyendo su sensibilidad tensional para el calcio, mientras que la PKC
deprime la ATPasa y la fuerza de la fibra muscular en la activación máxima del calcio a través de la
fosforilación de la TnI y troponina T (TnT). La reducción de la ATPasa miofibrilar en el miocardio
insuficiente está mediada por la fosforilación dependiente de la PKC de la TnI y la TnT. La función del
filamento delgado se restituye a casi lo normal después de asistencia ventricular mecánica.[27]
El Ca2+ que ha penetrado en el citosol proveniente del RS, va a activar a la troponina C que a su
vez desactiva la inhibición de la TnI, con lo cual la TnT se desacopla de la tropomiosina ubicada en la
actina, y la tropomiosina se desplaza dejando libres los puntos de enganche de las cabezas de
miosina. La fosforilación de la troponina por la PKA disminuye su sensibilidad al Ca2+.
El
comportamiento de la cabeza de miosina es regulado por una enzima que ha sido activada por el
complejo Ca2+-calmodulina (CaM). La mayor disponibilidad de Ca2+ para las proteínas contráctiles
aumenta la fuerza contráctil del miocito y también se facilita la relajación por fosforilación de la TnI y
de la fosfolambana.
La CaM es una proteína activada de 16.700 dalton, que produce la inactivación de la corriente de
entrada de Ca2+. También, a través de la proteín kinasa dependiente de la calmodulina llamada
calmodulina-kinasa II (CaMK II) fosforila al fosfolambán, aumentando la recaptación de Ca2+por el RS.
197
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
O sea que contribuye a la regulación del flujo del Ca2+ [16]. Nota al pie3
Después de 15 segundos de oclusión de una arteria coronaria aparece acidosis, determinante
mayor de pérdida de la contractilidad, y una de las causas de arritmias. La acidosis está causada por
la acumulación de ácido láctico (consecuencia de glucolisis anaeróbica) y de CO2 (aumenta hasta 4
veces después de 30 min de isquemia)[28]. El metabolismo del H+ está ligado a la actividad de los
intercambiadores Na+-H+ (NHE) y Na+-Ca2+ (NCX), que intervienen en el control de la contractilidad.
El aumento de Ca2+ intracelular disminuye el pH intracelular, y una disminución del pH puede elevar el
Ca2+.
En la acidosis hay precozmente disminución de la capacidad de respuesta de los
miofilamentos al Ca2+, que es seguida de una recuperación progresiva (aun en persistencia de la
acidosis). La recuperación se debe a mecanismos que aumentan los niveles diastólicos de Ca2+y a la
amplitud del “transient” de Ca++. Parece ser que la activación de la CaMK II juega un rol predominante
en la recuperación. La kinasa induce fosforilación de la proteína fosfolambana, con lo que aumenta la
recaptación de Ca++ por la SERCA2a.
La Proteín Kinasa IIδC dependiente del calcio/calmodulin (CaMKIIδc) y la sorcina regulan el
proceso excitación/contracción , mostrando interacción entre ambos.. Aparentemente la sorcina
interactúa con el CaMKIIδc en una forma dependiente de la concentración, en presencia de Ca2+ y en
presencia o ausencia de calmodulina[29]. La interacción sería recíproca. La sorcina –cuando
desfosforilada - inhibe la actividad de CaMKIIδc
La fosforilación de sorcina por CaMKIIδC hace
desaparecer el efecto inhibitorio de esta sobre la probabilidad de apertura del RyR2.
Durante el proceso de liberación de Ca2+ aumenta el ión en el citosol mientras disminuye en el RS.
Hay dos tipos de mecanismos ligados a la terminación de la liberación del ión: 1) La ligadura del Ca2+
a sitios de inhibición en los RyR2 reduce la activación de los canales a través de procesos referidos
como “inactivación dependiente del calcio” y 2) disociación del ión de sitios de activación luminal que
disminuye la probabilidad de RyR2 abiertos por un proceso que puede ser denominado
“desactivación luminal dependente del calcio”. O sea que la terminación del “spark” de Ca2+ está
gobernada por el Ca2+ luminal, más que por la pérdida del ión por el RS[23].
Otro mecanismo fisiológico es la aceleración de la relajación dependiente de la frecuencia (ARDF,
en inglés FDAR), por el cual el llenado diastólico es más rápido a frecuencias más altas. DeSantiago,
Maier y Bers han comprobado que el mecanismo es dependiente de la CaMKII, sin intervención de la
FLN[30].
3
.- Los estudios acerca de la relación fuerza-frecuencia
2+
han demostrado que la amplitud del "transient" sistólico de Ca está
elevada cuando la FC es más rápida, Se ha relacionado este mecanismo con la activación - dependiente de la frecuencia - de
2+
la serina/treonina kinasa dependiente de la Ca /calmodulina (CaMKIIδ) que es una enzima presente en el músculo cardiaco,
2+
2+
activada por Ca /calmodulina cuando los niveles de Ca son altos, y que una vez activada se autofosforila en la treonina 287
2+
haciendo que la enzima permanezca activa cuando la concentración de Ca haya bajado. Se ha hipotetizado que la CaMKIIδ
cicla entre un estado activo fosforilado sistólico y un estado desfosforilado de reposo durante la diástole. Cuando la FC es alta
la CaMKIIδ no tiene tiempo suficiente como para desfoforilarse y pasar a estado de reposo, lo cual lleva a un aumento
2+
progresivo en su estado activo, por lo cual va a fosforilar los canales L de Ca , la fosfolamban y los RyR2 favoreciendo la
posición abierta de los mismos y al mismo tiempo disminuyendo la acción negativa del fosfolamban sobre la SERCA2a. En la
IC hay una defectuosa regulación de los RyR2 mediada por la CaMKIIδ, con resultante alterada relación fuerza/frecuencia.
Kushnir A, Betzenhauser MJ, Reisken S, Marks AR.. Role of CaMKIIδ phosphorilation of the cardiac ryanodine receptor in the
force frequency relationship and heart failure. PNAS 2010;107:10274-10279
.
198
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
Luego de la contracción el Ca++ es recaptado por el RS, pero también una fracción significativa es
enviada al exterior celular por acción del intercambio Na+/Ca2+ . La cantidad de Ca2+ que sale por
acción del intercambiador es igual a la cantidad del catión que penetra por los canales de Ca2+ [32].
Cuatro transportadores sacan al calcio del citosol[33]: (1) SERCA2-ATPasa, (2) NCX del sarcolema, (3)
Ca2+-ATPasa, y (4) Uniportador de Ca2+ mitocondrial. La SERCA2 y el NCX son cuantitativamente los
más importantes.
Bomba de Ca++ (SERCA2a) del RS. Fosfolambana
La bomba de Ca2+ del RS, es la Ca2+-ATPasa, denominada SERCA (Sarco Endoplasmic
Reticulum Calcium) de la cual existen los genes 1, 2 y 3 quienes dan lugar a diversas isoformas. La
isoforma SERCA2a es la
que se expresa en el tejido
cardiaco. El RS forma las
cisternas,
que
son
dilataciones en relación de
estrecha vecindad con los
túbulos
T.
El
Ca2+
se
almacena en la cisterna,
interviniendo las proteínas
calreticulín, calsecuestrin, la
proteína ligadora rica en
Figura 8-8 Entrada/salida de calcio en la célula, por distintas vías: 1)En la membrana
celular, con la bomba de sodio, el intercambiador Na+/Ca++ y la Ca++ ATPasa.. 2) Los
canales de calcio de la membrana; 3) los canales del RS. También intercambio Na+/Ca++ en
la mitocondria. Como el Ca++ libre proveniente del RS va a actuar sobre la troponina y por su
intermedio con la actina/miosina. (Esquema tomado de Opie LH, The Heart. LippincottRaven.1998, modificado
histidina
y
una
proteína
denominada “junctate”, para
retenerlo[31]. En las células
cardiacas sólo hay RyR2,
mientras que en las musculares lisas vasculares además están presentes los receptores de los
canales de inositol-3-fosfato (IP3).
La SERCA2a desempeña un rol central en el control de la contractilidad regulando la cantidad de
Ca
2+
en el RS y en citosol, y de esta forma la contracción y la relajación miocárdicas. Dos pequeñas
proteínas regulan la actividad de bomba de la SERCA2a, la fosfolambana y el sarcolipin. Alteraciones
en la expresión de esas proteínas se observa en muchos procesos cardiacos; sus niveles están
significativamente descendidos en el corazón del anciano[3]. Se ha visto que la T4 (hormona tiroidea)
es potente regulador de la expresión de SERCA2a y de la contractilidad miocárdica. El hipotiroidismo
causa disminución de SERCA2a y aumento del FL.
El Ca2+ sale del RS y entra en el citosol para iniciar la contracción, pero luego debe ser retirado
para que se produzca la relajación[33]. El 70-80% del Ca2+ es retirado por la SERCA2a, mientras que
el resto es enviado al espacio extracelular principalmente por el intercambiador Na+/Ca2+ y
accesoriamente por sistemas lentos de transporte de Ca2+. La SERCA2a es modulada por la
fosfolambana o por fosforilación directa por medio de la PK II, dependiente de CaMK II[23,29-33]. La
fosfolambana cuando está desfosforilada inhibe a la SERCA2a; cuando la PKA la fosforila cesa la
199
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
inhibición. Según Koss[34], la proporción entre las cantidades de fosfolambana y SERCA2a es crítica
para la regulación de la contractilidad miocárdica, y alteraciones de esa relación pueden contribuir al
deterioro funcional observable en la IC. Figura 8-8
La fosfolambana es una fosfoproteína de 52 aminoácidos que cuando está desfosforilada
disminuye la aparente afinidad por el Ca2+ de la SERCA2a. La ablación de la fosfolambana produce
aumento de la contractilidad y de la relajación. La expresión en exceso de la fosfolambana genera
disminución de la afinidad aparente de la SERCA2a por el Ca2+ y depresión del desempeño contráctil
cardiaco[35].
Para Netticadan y col.[36,37], dado que el RS regula la concentración intracelular del Ca2+, se
pueden explicar los cambios en la contractilidad por cambios en la función del RS. La CaMKII y la
PKA (dependiente del AMPc) están involucradas en la regulación de la función contráctil a través de
la fosforilación de distintas proteínas, explicándose así que un defecto en estos mecanismos
regulatorios sea de importancia en el desarrollo de disfunción del RS. La fosforilación y
desfosforilación juegan un papel crítico en la regulación de variados procesos celulares. Un defecto
en la fosforilación de proteínas del SR por la CaMKII del RS puede ser parcialmente responsable de
la disfunción del RS en el caso de isquemia/reperfusión. Estos investigadores examinaron el estado
de la fosforilación - por medio de la CaMKII - de las proteínas del ciclado de Ca2+ del RS, asi como de
los RyR2, de la SERCA2a, y de la fosfolambana en corazones de un grupo control y de pacientes en
IC. Los resultados indicaron que la fosforilacion de la proteínas del ciclado por medio del CaMKII
endógeno está deprimida en la IC debida a IAM. La actividad de SERCA2a en relación a la de
CaMKII se encontró deprimida en casos de IC consecutiva a IAM.
Koss y col.[34] han intentado cambiar la cantidad relativa de fosfolambana en relación a SERCA2a
en IC experimental en ratas, con la hipótesis que cambios en su cantidad - en proporción a la de
SERCA2a - puedan ser responsables de las anormalidades de manejo del Ca2+ observables en el
miocardio insuficiente: administraron por medio de adenovirus gen de fosfolambana, buscando crear
[33]
una sobreexpresión de la misma . Obtuvieron resultados que sugieren que las alteraciones de la
relación entre fosfolambana y SERCA2a pueden considerarse responsables de las anormalidades del
manejo del Ca++ observable en la IC, y que la sobreexpresión de SERCA2a puede corregir
ampliamente esas anormalidades. La recaptación de Ca
++
por el RS está reducida en la IC. Esto se
[38]
ha visto en distintos modelos experimentales y en la miocardiopatía dilatada humana . Hasenfuss y
[39]
col.
encontraron que los niveles proteicos de la SERCA2a estaban reducidos en un 36% (p = 0,02)
en corazones en insuficiencia comparados con otros sin insuficiencia. Los niveles de SERCA2a se
++
correlacionaron con la captación de Ca .
Se ha sugerido que las anormalidades de los segundos mensajeros contribuyen a los cambios
celulares durante IC. Los segundos mensajeros más importantes son el AMPc, el IP3 y el DAG.
Marks
[23,40]
señala que en la IC terminal se observa regulación hacia abajo de los RyR2 del RS así
como regulación hacia arriba
de los canales de IP3. Quedaría demostrado entonces que en el
miocardio insuficiente está prolongado el ciclo de Ca2+ y disminuida su recaptación por el RS.
200
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
La proteína S100A1 es sensora del tipo EF (motivos ligantes al calcio) y reguladora inotrópica
positiva de la función miocárdica, o sea que desempeña un papel clave en la contracción cardiaca.
Está alta y preferencialmente expresada en el corazón sano, mientras que regulada hacia abajo en la
IC. En el ratón la falta de S100A1
produce incapacidad del corazón para adaptarse al estrés
hemodinámico crónico o agudo. El tratamiento génico aportando S100A1 puede ser de utilidad en la
IC humana[41]. Es más abundante en la HVI compensatoria y está significativamente regulada hacia
abajo en la IC terminal[42]. Aumenta la contractilidad al aumentar el flujo de Ca2+ por modulación de la
SERCA2a. Su regulación hacia abajo contribuye críticamente a la disfunción contráctil cardiaca. La
proteína previene el desarrollo de IC luego de IM, al inhibir remodelación. Tiene efectos
antiapoptóticos. Parece ser un regulador indispensable del corazón enfermo para adaptarse al estrés
fisiopatológico después de IM[43]
Excitación-contracción
En
la
regulación
de
excitación-contracción
y
de
repolarización-relajación
participan
fundamentalmente cuatro sitios o zonas celulares, que producen efectos sobre la disponibilidad del
Ca
2+
o la respuesta celular, cuales son : el sarcolema, el RS, el complejo regulador troponina[24]
tropomiosina y los filamentos de actina y miosina . Los dos procesos que regulan la contracción y la
2+
relajación de los miocitos son: a) los que alteran la disponibilidad del Ca citoplasmático libre y b) los
2+
que alteran la respuesta de los miofilamentos a la activación del Ca .
Se sabe, por ejemplo, que la fosforilación de la TnI por la PKA, el bajo pH, y la reducción de
longitud del sarcómero disminuyen la sensibilidad de los miofilamentos al Ca
2+
[44]
. La fuerza total
desarrollada, la tasa de desarrollo de la fuerza y su declinación durante la relajación dependen
primero de la cantidad de Ca2+ disponible para actuar sobre la troponina y luego de la forma por la
cual el Ca
2+
es retirado durante la relajación. Las anormalidades funcionales observables en IC
responden a una relación Fuerza/Frecuencia negativa secundaria a perturbaciones del manejo del
Ca2+, y están caracterizadas por aumento de la concentración intracelular de ese ión en diástole,
aumento de la duración y disminución de la amplitud de su “ciclo” y reducción de su contenido en el
RS[45,46]. Las evidencias disponibles indican que la regulación hacia abajo de SERCA2a subyace en
estas anormalidades posiblemente combinadas con aumento de la actividad del intercambio
Na+/Ca2+.
Diversas alteraciones celulares y moleculares se observan en el miocito hipertrofiado: a) reducción
de los almacenes de Ca2+ por una tasa disminuida de reabsorción del mismo por la SERCA2a; b)
reducción de la cantidad de SERCA2a; c) reducción de la fosforilación de la fosfolambana y d)
aumento de la filtración o escape de Ca2+ del RS por RyR2 hiperfosforilados[46].
Intercambiador Na+/Ca2+(NCX)
Studer y col.
[47]
han encontrado en corazones humanos en IC que la expresión del gen del
+
intercambiador Na /Ca2+ (NCX) está aumentada, compensando en parte la menor recaptación del
Ca2+ del RS.
201
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
El NCX es un mecanismo muy importante para el transporte transmembrana de los iones sodio y
calcio[24,47-49]. Su modo operacional es alternativo: 1) “hacia adelante” (forward), introduciendo Na+ en
el citosol y sacando Ca2+, y 2) “reverso”, o sea el movimiento de iones a la inversa. Se intercambian 3
iones de Na+ por cada ión de Ca2+. El modo “forward” sucede cuando la célula está polarizada.
El aumento de la entrada de Ca2+ por acción reversa del NCX es una fuente de Ca2+ intracellular
que colabora con el proveniente del RS para lograr la activación de las miofibrillas. Es un tema de
actual discusión e investigación en desarrollo. (Lectores interesados pueden consultar una amplia
revisión de Blaustein y Lederer[49])
Hasenfuss[39] encuentra función diastólica preservada cuando está aumentado el NCX, y alterada
a la inversa. En el corazón insuficiente se observa que durante la diástole la relajación está retardada
y permanece eventualmente incompleta y que durante la sístole la relación fuerza frecuencia está
disminuida.
El aporte de Ca2+ por el RS puede estar disminuido por[49]: a) Menor cantidad de RyR2; b) Menor
sensibilidad del RS al CICR; c) Disminución del contenido de Ca2+ del RS. El menor contenido de
Ca2+ del RS se explica por la disminución de SERCA2a (su expresión y/o su actividad) más el
aumento de actividad del NCX.
En general se piensa que el contenido del Ca2+ del RS está
disminuido en la IC. También puede ser que tal disminución se deba a un déficit de recaptación o del
mecanismo de intercambio Na+/Ca2+.
Algunos investigadores sugieren que alteraciones de las
proteínas encargadas del transporte de Ca2+, en especial los RyR2 y su proteína moduladora
FKBP12.6 son los principales protagonistas en la fisiopatología de la IC[50]. Jiang y col.[51] investigaron
las concentraciones y propiedades funcionales de los RyR2, SERCA2a y fosfolambana, en seres
humanos con IC y en perros con IC provocada por marcapaseo. Sus resultados señalaron que el RS
interviene en la fisiopatología de la IC, más por captación anormal del Ca2+ que por liberación del ión,
contribuyendo al ciclo de Ca2+ lento y deprimido.
Se ha dicho que la disminución de la contractilidad en los corazones insuficientes no sería
causada únicamente por una disminución de la concentración pico de Ca2+ intracelular sino también
por una disminución de la sensibilidad del miofilamento. Pero sin embargo la mayoría de los
2+
investigadores encuentran que la sensibilidad de las miofibrillas al Ca
y la exacerbación de la misma
ante el estiramiento permanecen sin cambios en la IC. D'Agnolo y col.
[52]
señalan que en la
miocardiopatía dilatada no hay alteraciones de las proteínas contráctiles y regulatorias, y que lo que
sí es anormal es el mecanismo de regulación de apertura de los “portones” de los RyR2 del RS,
estando así comprometido el acoplamiento éxcito-contráctil.
Se ha discutido acerca del papel de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje, con la idea que
cambios de su expresión pueden contribuir a la aparición de IC:
Chen y col.[53] estiman que
alteraciones como disminución de la densidad y regulación de los canales L contribuyen a la
contractilidad anormal y a la apagada respuesta adrenérgica en el corazón insuficiente. Sin embargo
[54]
Schröder y col.
encuentran que los canales L de Ca
2+
encuentran favorecida y aumentada su
apertura y biodisponibilidad en la IC, indicando un nivel mayor en el estado estable de fosforilación,
por alteración de la reacción de desfosforilación. Esta aparente contradicción con Chen y col. podría
202
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
explicarse porque la investigación se refiere a canales L de Ca
intentando compensar a deficiencias de los canales de Ca
2+
2+
superficiales, quienes podrían estar
de los túbulos T.
Mecanismos alterados en la IC
La potenciación de la contractilidad por medio del aumento de la frecuencia cardiaca (FC) o sea el
Fenómeno de Bowditch es un mecanismo importante de la función cardíaca, pero está atenuado o
ausente en el corazón insuficiente[55-63]. La estimulación del receptor beta-adrenérgico incrementa la
relación Fuerza/Frecuencia (F/Fr) de la contractilidad. Quiere decir que en condiciones normales al
aumentar la FC se incrementa la contractilidad cardiaca para cada nivel de estimulación adrenérgica
creciente. En la IC experimental se ve alteración de la amplificación adrenérgica de la relación F/Fr
durante estrés o ejercicio. Figuras 8-7 y 8-8. El aumento de la FC durante la distensión ventricular
tiene efectos perjudiciales en pacientes con miocardiopatía dilatada, como lo han observado Petretta
y col.[56] en 8 pacientes. En experimentos con ratones se ha visto que la FC tiene un efecto modesto
pero significativo en los índices de contractilidad obtenidos por medio de las curvas de
Presión/Volumen [57].
Una explicación de la relación F/Fr alterada es que se debe al manejo inadecuado del Ca2+, con
disminución en vez de aumento del ciclo de Ca2+ cuando la FC aumenta, debido a disminución de
SERCA2a o a menor captación de Ca2+ por el RS . Como consecuencia de la alta FC hay
disminución del tiempo para el ciclo de Ca2+ resultando en menor acumulación del ión en el RS y
disponibilidad de éste para la activación sistólica de las proteínas contráctiles. El deterioro de la
captación de Ca2+ dependiente de la frecuencia causa acumulación diastólica del catión con
perturbación de la función diastólica. Es importante señalar que la presencia de una relación F/Fr
negativa se debe a una alteración celular, local, y que no es un fenómeno ligado a una perturbación
global del corazón
[58]
. Maier, Bers y Pieske[59] han demostrado que el aumento de carga de Ca2+ del
RS contribuye a la relación F/Fr positiva en conejos y a la inversa su disminución da una relación
negativa. En ratas la carga disminuida de Ca2+ del RS tiene una importancia menor en la relación F/Fr
negativa, pero si la tiene la refractariedad de los canales de liberación del Ca++ del RS.
La falta del fenómeno de Bowditch en la IC se explica por una disminución de la sensibilidad al
Ca
2+
de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de acción o por mal manejo del ión. Se pone de
manifiesto la importancia del manejo del Ca2+ por el RS cuando se ve el efecto de agentes que
incrementan el AMPc y de allí aumentan la fosforilación del FLN, permitiendo la recaptación del catión
por el RS; estos agentes, a bajas dosis, revierten la presencia de un fenómeno de la escalera
negativo y mejoran las anormalidades diastólicas.
La sobre-expresión de calsecuestrín provoca disminución de la contractilidad y de los ciclos de
Ca
++
intracelulares, y por ende una disminución de la relación F/Fr, aunque habría una tendencia a
normalización del estrés de pared y de la función ventricular[60].
En la relación F/Fr interviene como
fundamental la función de la SERCA2a, y ésta depende a su vez de la fosforilación de la
fosfolambana[61] (ver más arriba). De acuerdo con ello Bluhm y col.[62] han comprobado que la
fosfolambana es un determinante mayor de la relación F/Fr. Kaprielian, del Monte y Hajjar[63]
203
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
consideran que las alteraciones de la contractilidad de la IC, acompañadas de ausencia o inversión
del Fenómeno de Bowditch se deben a disminución de la carga de Ca2+ del RS por disminución de la
función de SERCA2.
Bhargava y col.[55] han encontrado pérdida del control adrenérgico de la relación F/Fr en la IC
provocada por miocardiopatía (isquémica o dilatada). Un aumento de la FC provoca mayor entrada de
+
+
Na en la célula (parcialmente compensada por la bomba Na -K+ATPasa), y a través del intercambio
+
Na /Ca
Ca
2+
2+
2+
se retiene Ca , incrementándose la contractilidad. Pero también hay una mayor entrada de
por los canales L (modulados por el AMPc-PKA). Es decir que la relación F/Fr tiene dependencia
de la activación del receptor beta-adrenérgico. En el estudio de Bhargava se observó la respuesta a
incrementos progresivos de la FC a 150-160 latidos/m con marcapaseo de aurícula derecha en tres
controles normales y en 5 pacientes con miocardiopatía dilatada severa. Se midieron la presión
intraventricular con el dP/dt (max) y la relajación por tau (τ). Las pendientes de la relación entre
frecuencia y dP/dt (max) en controles fueron positivas en estado basal, pero la pendiente media se
incrementó en forma sustancial y significativa durante la infusión de dobutamina. En los gráficos de
pacientes con IC la relación mencionada estuvo deprimida y aplanada y careció de una rama
descendente, y la infusión de dobutamina desplazó ligeramente la relación hacia arriba pero sin
modificar la pendiente. Es decir que en pacientes con IC no se observó aumento de la contractilidad
con la estimulación beta-adrenérgica. Esto adquiere importancia en la interpretación de la disminución
de la capacidad para ejercicio de los pacientes.
En voluntarios normales se ve que con bajo nivel de ejercicio hay un incremento linear del VM por
aumento de la FC y el volumen sistólico (VS). Hay además mejor desempeño diastólico. O sea que
en las fases precoces el aumento del VS se produce fundamentalmente por un mayor VFD mientras
que el VFS no cambia mayormente, o sea que el mecanismo Frank-Starling contribuye
significativamente al aumento del VM. Cuando se llega a altos niveles de ejercicio el VM continúa
incrementándose linearmente a expensas de un aumento también linear de la FC, dado que ya a
esos niveles no hay aumento del VFD. En grados muy altos de ejercicio puede observarse
disminución del VFD mientras que crece la presión pulmonar de wedge (PW). Probablemente esto se
debe a dificultad de llenado ventricular por la menor duración de la diástole vinculada a la taquicardia.
En la relación F/Fr también tiene mucho que ver el intercambio de Na+ a través del NCX. Cuando
la concentración de Na+ intracelular está aumentada, el NCX funciona en “modo reverso”
introduciendo Ca2+ en la célula y sacando Na+. Ese Ca2+ contribuirá al llenado del RS y también,
juntamente con la entrada del ión por los canales L, modulará la liberación de Ca++ del RS. Según
Pieske y col.[64] en la IC aparecen trastornos de la bomba Na+/K+ ATPasa, consistentes en
disminución de expresión, cambios a isoformas, o función alterada, que producirán acumulación de
Na+ intracellular. En sus investigaciones concluyeron con que en la IC el Na+ intracelular está
significativamente elevado contribuyendo a mantener adecuadamente la función contráctil cuando la
frecuencia de estimulación es baja, pero cuando la frecuencia es alta se altera el comportamiento de
la relación F/Fr y la función diastólica.
204
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
Hay disminución de la complacencia indicando que son necesarios mayores estímulos y mayores
presiones de fin de diástole (PFD) para alcanzar la fuerza contráctil adecuada. Los estudios en
corazones intactos muestran que las presiones de fin de sístole (PFS) y PFD aumentan cuando los
volúmenes aumentan. Pero ambas PFS y PFD relacionadas a volumen se desplazan a valores
mucho mas altos en corazones miocardiopáticos que en normales, mostrando el alto grado de
remodelación existente, siendo el efecto del volumen mayor sobre la PFS, como lo revela el hecho de
que la presión desarrollada (Pd = PFS - PFD), también varía directamente con el volumen ventricular.
Estas son evidencias de la influencia de la precarga en el funcionamiento cardíaco.
Se ha discutido si la Ley de Frank-Starling se sigue cumpliendo en caso de IC severa. Para
Holubarsch y col.
[65]
el mecanismo Frank-Starling está preservado en esas condiciones. Esto implica
que en el manejo de esos pacientes debe mantenerse la presión de llenado lo suficiente como para
aumentar contractilidad, pero evitando la congestión circulatoria; probablemente el VI trabaja en el
límite de su reserva diastólica. Es opinión se opone a la de Schwinger y Böhm[66], quienes sostienen
que el corazón insuficiente es incapaz de usar la Ley de Starling; Holubarsch considera que hay
diferencias metodológicas que explican la discrepancia; señala, además, que la fuerza contráctil en la
IC es dependiente de la longitud de la fibra principalmente a través de cambios de la sensibilidad de
++
las miofibrillas al Ca , probablemente como resultado de una afinidad alterada de éste a la troponina.
También considera razonable asumir que el VI opera cerca o aún más allá de las longitudes óptimas
del sarcómero, indicando una reserva de precarga reducida o inexistente. Por otro lado se encuentra
que la
complacencia diastólica ventricular está reducida en preparados aislados de ventrículos
humanos en insuficiencia, indicando que la elevación del estrés y de la PFD son necesarios para
alcanzar una fuerza contráctil óptima en corazones desfallecientes . Para van der Velden y col.[67], el
mecanismo de Starling está preservado en la IC terminal. Vahl y col.[68] han estudiado el mecanismo
Frank-Starling en miocardio ventricular de corazones con miocardiopatía dilatada explantados y
corazones de donantes en ocasión de trasplantes, encontrando que el mecanismo aún está presente
en los ventrículos con enfermedad miocárdica.
Contracción y relajación
No forma parte de los objetivos de este libro ofrecer una descripción detallada de la interacción de
las proteínas contráctiles (actina, miosina, titina, etc.), que es explicitada en textos de fisiología
cardiaca. Hay una excelente revisión del tema de Mattiazzi[69], en el libro Fisiología Humana de
Houssay.
Interacción ventricular. Papel del pericardio. Interacción VI-Aorta.
Los ventrículos comparten el septum interventricular (Siv), y
cambios de volumen, presión o
complianza en un ventrículo generan cambios en la complianza del otro ventrículo. Este fenómeno se
denomina interacción ventricular diastólica (IVD), en el cual juega un importante papel la restricción
pericárdica[70]. También existe interacción ventricular durante la sístole. El pericardio aumenta
marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un aumento de la presión diastólica de un
205
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
ventrículo a medida que el volumen del otro ventrículo sea aumentado. La posición del Siv al final de
la diástole está determinada por el gradiente de presión transeptal de fin de diástole, siendo convexo
cuando es visto desde el ventrículo izquierdo. Este gradiente se revierte cuando se produce
sobrecarga de volumen de ventrículo derecho pero sobre todo con sobrecarga de presión de
ventrículo derecho. Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se hace cóncavo (en la cavidad
derecha). En los estadios iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de la FC y
del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero aumento de la Fr.Ey.. Pero en
aproximadamente 50% del VO2 máximo el aumento del VM se debe a incremento de la FC. En el
estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de Starling por la existencia de una restricción
externa del llenado.
En la interacción ventrículo izquierdo-aorta tiene fundamental importancia la distensibilidad (o su
recíproca, la rigidez) aórtica. Puede ser medida regionalmente o en la circulación sistémica a través
del estudio de las ondas de presión trasmitidas hacia delante o reflejadas, por tonometría,
transductores, ultrasonido o Resonancia Magnética Nuclear (RMN). Una medida simple de la rigidez
arterial es la Presión de Pulso (PP = presión arterial sistólica menos Presión arterial diastólica)
medida en la arteria braquial. La PP depende del VS y de la rigidez de las grandes arterias. La
medición de la onda de presión y volumen del pulso permite cuantificar la PP central y la cantidad de
reflexión de ondas el sistema arterial. La reflexión de ondas es consecuencia de que la onda de pulso
creada por la eyección ventricular va a chocar con estructuras vinculadas con las bifurcaciones
arteriales, con lo cual se produce cierto rebote de ondas reflejadas que retornan a su punto de origen,
o sea la raíz de la aorta. Cuanto mayor la velocidad de transmisión de la onda de pulso, mayor la
velocidad del retorno de ondas. La velocidad depende de la elasticidad arterial, siendo mayor cuanto
mayor sea la rigidez.. De allí que la medición de la velocidad de la onda de pulso sea el patrón áureo
de determinación de existencia de rigidez arterial. Generalmente se usa la relación entre pulso
carotídeo y femoral, para determinar la velocidad de pulso. La rigidez arterial depende en primer
término de la presión arterial media (cuando la presión arterial aumenta la arteria se vuelve menos
distensible), y en segundo término de las modificaciones histopatológicas de la arterias , vinculadas a
su tenor de colágeno, elastina, matriz extracelular y de cantidad y tono del músculo liso, a su vez
dependiente de influencias del SNS o de sustancias u hormonas vasoactivas. Pueden haber entonces
modificaciones estructurales progresivas, como puede verse en la arteriosclerosis y en la
aterosclerosis, o alteraciones funcionales vinculados a sistemas de señalamiento (p.ej. óxido nítrico,
ET-1), a estrés oxidativo o a procesos inflamatorios. A medida que aumenta la rigidez aórtica lo hace
la velocidad de las ondas reflejadas que retornan al corazón en sístole aumentando la presión
sistólica y la poscarga, con subsecuente aumento de la demanda de oxígeno. Esto se acompaña de
menor perfusión coronaria en diástole. La hipertrofia ventricular contribuye a aumentar la isquemia
subendocárdica, interfiriéndose la relajación miocárdica (disfunción diastólica)[71].
206
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
Estudios de Función ventricular (FV)
La función sistólica adecuada implica producir la presión suficiente intraventricular para eyectar la
sangre en la circulación sistémica, debiendo vencer una serie de impedimentos englobados en el
concepto de "impedancia" aórtica. La FV es cuantificada habitualmente a través de índices de
contractilidad, que Dell'Italia, Freeman y Gaasch[72] dividen en isovolúmicos y de la fase de eyección.
Indices isovolúmicos de contractilidad
Son el dP/dt o tasa máxima de incremento de presión en función del tiempo, la velocidad de
acortamiento del elemento contráctil (VEC) y la velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax). Los
cálculos de la VEC son de dificil realización e interpretación.
Para calcular dP/dt se requiere un catéter con un micromanómetro de alta fidelidad. La dP/dtmax es
sensible a la FC, a la precarga y a la masa ventricular izquierda y también a la presión arterial. Los
cambios que se producen en la dP/dt opuestos a los de la FC, la presión arterial y la precarga son
indicadores de cambios en el estado contráctil.
Pero hay circunstancias especiales - tales como cuando la FC, la PFD y la presión aórtica se
mantienen estables o aún disminuyen - en las que el aumento del dP/dtmax indica claramente un
aumento del estado contráctil del ventrículo[6].
El dP/dtmax está influenciado por el tamaño ventricular y
el espesor de su pared, por
anormalidades de la FV, por insuficiencia mitral funcional, por asincronía de la contracción y por la
precarga[70]. El índice dP/dt dividido por la presión ventricular instantánea (dP/dt/P) es menos influido
por la precarga pero no es muy sensible a cambios de la contractilidad. La velocidad de acortamiento
durante la contracción isovolúmica (VEC)
es estimada por mediciones de presión y requiere una
constante de rigidez K. Tiene las mismas limitaciones que el dP/dtmax .
Los estudios en músculo aislado sugirieron que la máxima velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax) era un
índice útil del desempeño contráctil cardiaco, probablemente relativamente independiente de la precarga, que
cambiaba de forma adecuada cuando se modificaba la contractilidad. Cuando se mide la velocidad de acortamiento y
el Vmax en el músculo aislado, se necesita además obtener velocidades de acortamiento con muy bajas cargas,
complicándose la determinación. Para el cálculo se requieren modelos mecánicos que toman en cuenta el período
[6]
isométrico sistólico para calcular la velocidad de acortamiento del elemento contráctil . Luego de las primeras
investigaciones se demostró que el Vmax es influenciado por la longitud del sarcómero y por fuerzas viscosas
[3]
internas . Es indicador de cambios del estado contráctil, pero tiene cierta dependencia de la precarga, y además
[2]
para su cálculo es necesario recurrir a la extrapolación de datos, razones por las cuales no es mayormente utilizado .
Indices de la fase eyectiva
La extensión de los movimientos de la pared ventricular son estudiados por los índices de la fase
eyectiva y comprenden la Fracción de Eyección (Fr.Ey.) y la velocidad de acortamiento circunferencial
(VAC), fácilmente determinables por ecocardiografía o por estudios con radionúclidos.
La Fr.Ey. o fracción expulsada es igual al volumen sistólico (VS) dividido por el volumen de fin
de diástole (VFD). El VFD es de 120-140 cm³, y el VS es igual a 70-70 cm³ por lo cual la Fr.Ey. es
aproximadamente igual a 0,60 (60%). Es uno de los índices más usados y uno de los de menor
sensibilidad, siendo influenciable por la poscarga. Al estar inversamente relacionado con el VFD este
índice está reducido en corazones dilatados. Por esta razón tiene mala correlación con los síntomas
porque la mayor causa de su disminución no es una merma del VS, sino un aumento del VFD.
207
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
En el casos de disfunción sistólica la Fr.Ey. es ≤40%. Como se verá en el capítulo sobre disfunción
diastólica, también llamada IC con función sistólica preservada, los valores de Fr.Ey están dentro de
límites normales, o muy cercanos a ellos. Según Carabello[2] la determinación de la Fr.Ey tiene las
siguientes ventajas: 1) Es un excelente indicador pronóstico y 2) Es fácil de realizar. La desventaja
(aparte de no determinar la generación de fuerza) es que es dependiente de la contractilidad pero
también de la pre y poscarga, así como del espesor de la pared ventricular y la FC. De allí que tiene
poco valor como índice de contractilidad, aunque es muy útil para apreciar el funcionamiento global
de la bomba, y para valorar – aunque sea algo groseramente - la gravedad de la IC, según el grado
de descenso que muestre. Por lo cual, y pese a sus limitaciones, es de uso constante en clínica. La
estimación de la Fr.Ey por ecocardiografistas experimentados correlaciona bien con la obtenida por
métodos computadorizados; es útil para la estratificación de riesgos y para la toma de decisiones, y
tratamientos intervencionistas. Sobreestima la FV cuando la poscarga está disminuida (insuficiencia
mitral aguda, hipotensión arterial) o cuando el espesor de la pared está aumentado como sucede en
la hipertrofia concéntrica; y subestima la FV cuando la poscarga está aumentada (estenosis aórtica),
o cuando ha disminuido la precarga (pericarditis constrictiva, pérdida de volumen[74]. En caso de
hipertrofia concéntrica los sarcómeros están ubicados en forma paralela aumentando asi el espesor
de la pared. Si la pared del VI fuera de una sola capa de sarcómeros la Fr.Ey. sería de ≥10%, pero si
hay varias capas en caso de pared engrosada, debería esperarse una mayor Fr.Ey. que en
condiciones normales; de esta forma una Fr.Ey del 55% en presencia de HVI concéntrica indicaría
disfunción ventricular (si la poscarga es normal). En conclusión una Fr.Ey. de 55% en una
insuficiencia mitral o en un paciente con un espesor de pared de 15 mms, casi siempres significa FV
deprimida. Por el otro lado una Fr. Ey. de 35% en un paciente con estenosis aórtica y un gradientes
transvalvular de 80 mms de Hg indica en general una adecuada FV.
El acortamiento fraccional del VI se obtiene calculando el porciento de cambio del diámetro del VI
por medo de restar del Diámtro
La Velocidad de acortamiento circunferencial (VAC) es la fracción de acortamiento
(determinada por ecocardiografía) dividida por el tiempo de eyección, y depende menos de la
precarga que la Fr.Ey. pero es dependiente de la poscarga (el estrés sistólico la modifica[3]). En
pacientes con IC la VAC puede ser un índice adecuado de la contractilidad[75]. La medición por
ecocardiografía deja de dar datos seguros cuando hay variaciones regionales en la función o cuando
hay anormalidades en la motilidad septal. Las mismas consideraciones para la medición de la
Fracción de acortamiento de la pared media ventricular, que es útil para detectar disfunción sistólica
en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda[76]. Se obtiene restando del diámetro de fin de
diástole el diámetro de fin de sístole (medidos en el eje corto), y dividiendo el resultado por el
diámetro de fin de diástole multiplicado por 100.
Variaciones regionales de la función sistólica pueden ser detectadas por medio de la
ecocardiografía con estrés farmacológico o por ejercicio[76].
También por ecocardiografía se determina la presencia de aumento de la masa ventricular, para lo
cual es necesario usar ecocardiograma en Modo M para medir el diámtro de la cavidad de VI, la
pared posterior de VI, y el espesor del septum interventricular, todo ello al fin de la diástole.
208
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
Kass[3] considera que un método apropiado y más sencillo para estimar función ventricular, es
calcular la Potencia Ventricular Máxima (PWRmax) ajustada a la precarga. La potencia de cámara
surge de multiplicar la Presión por el flujo, mientras que la potencia muscular es el producto de fuerza
y velocidad de acortamiento. Potencia máxima ventricular es el producto pico instantáneo de Presión
y flujo y es altamente dependíente de la precarga de la cámara. Dividiendo PWRmax por el volumen de
fin de sístole (VFS) al cuadrado, o sea PWRmax/VFS² , se obtiene un parámetro mínimamente
influenciable por las cargas, que ha sido demostrado útil en IC, sobre todo para evaluar medicación
inotrópica.
Actualmente se realizan mediciones del strain (deformación) miocárdico usando Ecocardiografía
Doppler de alta exactitud espacial y temporal, con el inconveniente de ser dependiente de la calidad
de la imagen y de la señal, y del ángulo del transductor; por esa razón se ha buscado la tecnología
speckle tracking que crea un moteado o puntillado marcador de la imagen cardiaca que permanece
estable a través del ciclo cardiaco, permitiendo contruir gráficos de las modificaciones, con lo cual se
puede evaluar el strain radial y circunferencial además del longitudinal
Relaciones Presión-Volumen
Los parámetros derivados de la relaciones entre presión y volumen cardiacos han pasado a ser los
más aproximados para evaluar pre y poscarga, la FC y el remodelamiento[77]. La relación entre la
presión de fin de sístole
(PFS)
y
el
volumen
cardiaco (Volumen de Fin
de
Sístole
minus
Volumen 0) obtenida de
promediar una diversidad
de
contracciones
ventriculares
precargas
con
variables,
permite establecer
Relación
Volumen
la
Presiónde
Fin
de
Sístole en forma de una
Figura 8-10. Ver texto
recta,
cuya
pendiente
constituye la Elastancia de Fin de Sístole (Ees), que informa sobre la función contráctil y las
propiedades miocárdicas (rigidez de cámara), y aporta información de cómo la presión sanguínea y el
flujo responden a distintas cargas. La Ees se desplaza hacia arriba y a la izquierda cuando se
estimula la contractilidad y hacia abajo y a la derecha cuando la misma está deprimida. Emax es
sinónimo de Ees.
[1]
En la Figura 8-10 tomada de Cingolani se exponen 4 paneles con distintas circunstancias que
afectan la relación presión-volumen. En el panel A se esquematizan tres bucles con distintas
precargas, y no hay diferencias en la PFS.. Tomando las PFS de los distintos bucles, y uniéndo esos
209
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
puntos se dibuja la recta isométrica sistólica (Relación Presión Volumen Fin de Sistóle = RPVFS)
cuya pendiente (Ees ó Emax) es considerada medida de contractilidad. En el panel B hay tres bucles
,cada uno con presión aórtica distinta; al incrementar la presión aórtica se produce mayor poscarga
por lo que el ventrículo expulsará menor volumen (la precarga se mantiene constante).. El panel D
muestra latidos con estado inotrópico aumentado y la unión de los PFS de cada bucle dibuja una
recta de mayor pendiente, característica de una intervención inotrópica positiva. En el panel C hay un
desplazamiento hacia arriba y a la izquierda de la recta, pero sin cambiar mayormente la pendiente
indicando también mayor contractilidad. La Ees ha sido considerada como una efectiva medida de
contractilidad. Además, en la curva P-V puede medirse la Elastancia arterial efectiva (EA) , que es la
recta diagonal que conecta la Presión de fin de sístole al punto máximo del Volumen de Fin de
diástole. Figura 8-11
También con las curvas de presión-volumen se usa la relación entre trabajo sistólico y VFD,
observando la pendiente de la misma (relación TS-VFD o SW-EDV)[3].
El volumen
P
Elastancia
arterial
PA-2
sístole
A
d
PA-1
ventricular izquierda pero
no de la precarga, asi que
examinando la dimensión
de fin de sístole o el
volumen de fin de sístole
en vez de toda la fase de
c
V:Ey.
depende
poscarga y de la masa
Emax
---Ea
B
(VFS)
del estado contráctil, de la
Elastancia ventrícular
sistólica
e
de fin de
V
eyección, se elimina a la
precarga
Volumen telediastólico
de ventrículo izq
confundidor
como
en
factor
la
determinación del estado
Figura 8-11. Para un volumen eyectado nulo la presión aórtica es nula y la presión aórtica se
contráctil. El VFS es un
eleva proporcionalmente al volumen de eyección ventricular. A: es la elastancia ventricular
sistólic; B: es la elastancia arterial. Si el VFS es igual al VFD, la >Fr.Ey. es nula y la P.A
también es nula (punto c). Para un VFS bajo (punto d) la PA será baja (PA-1). Para un VFS más
elevado (punto e) la PA (PA-2) será la más elevada. La pendiente de la Ea es mas empinada que
la de la Emax (aunque no dibujada expresamente así en la figura). Emax = Ees
conocido índice usado en
casos
de
insuficiencia
mitral, como indicador del
momento oportuno de indicación quirúrgica de la valvulopatía. Carabello
[2]
ha propuesto una relación
entre presión sistólica pico y VFS como índice de contractilidad (PSP/VFS), resaltando su mayor valor
pronóstico con respecto al VFS considerado aisladamente.
También se ha estudiado la Rigidez de Fin de Sístole. Se define rigidez como la relación entre
las variaciones de estrés (σ) con las variaciones de strain (ε) o deformación: ∆σ/∆ε. Se obtiene una
constante k que relaciona ambas variables. Cuando hay aumento de rigidez implica aumento de
contractilidad. Pareciera ser de utilidad y no influenciable por otras variables confundidoras[2].
210
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
Factores metabólicos en la IC
El corazón puede ser considerado como un transductor, dada su habilidad de convertir la energía
química que recibe en energía mecánica. Además provee sustratos y oxígeno para el mismo y para el
resto del organismo. Necesita del aporte continuo de oxígeno y de nutrientes, sobre todo los
empleados para transformación en productos energéticos, como son los ácidos grasos (AG) y los
hidratos de carbono (HdC), considerados como combustibles por analogía con las máquinas.
El metabolismo energético cardiaco tiene tres componentes: 1) Captación celular de sustratos
(principalmente AG y glucosa) y su ruptura por oxidación beta y glocólisis que lleva a la formación de
Acetil Coenzima A (Acetil-CoA) que se introduce en el ciclo de Krebs produciendo Nicotinamida
Adenina Dinucleótido (NADH) y CO2. 2) Fosforilación oxidativa por medio de transferencia de
electrones desde NADH a O2 a través de la cadena respiratoria mitocondrial, creando un gradiente
electroquímico de protones con la membrana interna mitocondrial que transporta la F1.F0 ATP
sintasa para producir ATP al fosforilar el ADP. 3) Transferencia y utilización del ATP que involucra a la
transportadora creatina-cinasa[78].
El acoplamiento excitación/contracción consume importantes cantidades de energía, siendo los
principales consumidores la miosina-ATPasa de las proteínas contráctiles, la Na+/K+-ATPasa y la
SERCA2a-ATPasa. ~ el 2% del ATP celular es consumido en cada latido, o sea gran consumo de
energía en un minuto, con FC normal. Los sitios principales de producción de energía están ubicados
en cercana vecindad a donde mas se consume energía: los miofilamentos, el Retículo Sarcoplásmico
y los Túbulos-T[79]. En condiciones fisiológicas la glucosa se transforma en piruvato, el cual entra a la
mitocondria y se transforma en Acil-CoA (AG activo) por medio de la piruvato dehidrogenasa. Los AG
pasan a Acil-CoA en el citosol y son introducidos en la mitocondria por medio de la carnitinaaciltransferasa I y la aciltransferasa II y un cotransportador acilcarnitina/carnitina, formándose acilcarnitina, que cuando está en el interior de la mitocondria transfiere el acilo a la CoA-SH para
regenerar acil-CoA, el cual inicia en la matriz mitocondrial el proceso de oxidación b, llegándose por
pasos intermedios a los productos acetil-CoA y acil-CoA; los acetil-CoA ingresan al ciclo del ácido
cítrico para su oxidación final a CO2 y H2O[79].
La mayoría de la energía producida por el corazón se deriva de la oxidación de los AG, pero hay
una significativa contribución del metabolismo de los HdC, mientras que el metabolismo de los
aminoácidos (aa) contribuye escasamente. Los AG sólo pueden ser metabolizadas en el corazón
adecuadamente oxigenado, mientras que los HdC se metabolizan por glucolisis en condiciones
aeróbicas y anaeróbicas. La glucolisis anaeróbica tiene una reducida capacidad regenerativa del
ATP, por lo cual no puede atender las necesidades energéticas del corazón en actividad, hecho que
explica el porqué la interrupción del aporte de oxígeno lleva la cese de la contracción en menos de un
minuto. La glucolisis aeróbica produce igualmente sólo una fracción de la energía usada por el
corazón normal pero juega un papel clave en el aporte de sustratos para el metabolismo oxidativo.
El metabolismo de la glucosa y la glucólisis protegen al corazón cuando este está amenazado,
mientras que el metabolismo de los AG es dañoso para el órgano en condiciones de isquemia.
El adenosíntrifosfato (ATP) aporta la energía química disponible para la conversión en energía
211
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
mecánica; cada día el corazón usa entre 3,5 y 5 kg del mismo para mantenerse funcionando. El ATP
se desdobla por medio de ATPasas en adenosina-5-difosfato (ADP) y fosfato inorgánico (Pi),
liberando así energía química que interviene en el trabajo de la contracción, en los movimientos
iónicos y en la síntesis macromolecular[1,4,81-89].
ATP → ADP + Pi + energía mecánica
La hidrólisis del ATP a ADP y Pi libera 7,3 kcal/mol o sea que la célula puede disponer de esa
energía del ATP acoplando la hidrólisis de éste a
NADH
reacciones químicas que necesiten energía[1]. En
Mononucleótido de flavina (FMN)
y complejos SS-Fe
Coenzima Q
ADP + Pi
ADP + Pi
ATP
FADH2
Citocromo C -reductasa
ATP
condiciones normales 2/3 del ATP hidrolizado es
usado para el trabajo contráctil, y 1/3 para el
movimiento iónico[81]. La energía química que
puede ser usada para realizar trabajo se denomina
ADP + Pi
Citocromo CC-oxidasa
ATP
O2
Figura 8-12. La oxidación de NADH aporta 3 ATP. La de FADH2
aporta 2 ATP
energía libre.
El balance de ATP (producción y empleo) en el
corazón es mucho mayor que en otros órganos de
la economía. El corazón, entre producción y gasto,
muestra un balance de 37 kg diarios de ATP, cifra que hace valorar la enorme importancia de este
mecanismo energético[82]. El miocardio tiene 30-35 µmol/g de ATP, cantidad que permite mantener la
función de bomba sólo durante 50 latidos. Por esa razón la célula miocárdica sintetiza ATP
continuamente, sin interrupción[81].
El corazón en la IC es ineficiente desde el punto de vista energético. El trabajo externo realizado
por el ventrículo izquierdo (VI) está disminuido, mientras que el consumo de energía es normal[83].
Son frecuentes las alteraciones en el metabolismo cardiaco, y en la HVI se observa isquemia relativa
del subendocardio. Hay disminución de fosfocreatina y reducción de la actividad de la creatina
kinasa[84].
En la HVI la cinética del balance de ATP a través de la creatinakinasa es lo que distingue
al corazón que se hace insuficiente con respecto al que no lo hace. La deficiencia cinética no se
relaciona con la severidad de la HV pero si con la presencia de IC. De estas conclusiones surge la
hipótesis de que en la fisiopatología de la IC en caso de HV hay un déficit en el aporte de energía a
las miofibrillas[85].
La reducción de energía aportada por el ATP afecta el comportamiento de
SERCA2a e impide el correcto ciclo de formación de puentes cruzados en los miofilamentos, básico
para la contracción.
Se observa reducción de la actividad de la ATPasa de las miofibrillas y en la
velocidad de contracción por cambios en las isoformas de la miosina de cadena pesada. Hay
incremento del estrés oxidativo originado en sistemas citoplasmáticos y mitocondriales generadores
de radicales libres; entre ellos se destaca la xantino-oxidasa (XO) en su producción de anión
superóxido. Los radicales libres de oxígeno afectan a la NOs impidiendo la función regulatoria del NO
(atenuación del consumo de oxígeno miocárdico y aumento de la eficiencia mecánica). La falta de
eficiencia energética ha sido denominada “desacoplamiento mecanoenergético”[86].
Estos aspectos son tratados en profundidad por Opie[4], Ingwall[81], Taegtmeyer[82], Stanley[87],
Depre[88], a cuya lectura remitimos para una información más completa..
212
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
Mecanismos de producción de ATP
Cuanto mayor sea el trabajo cardiaco producido, mayor será el balance de ATP. Las reacciones
químicas que usan ATP son manejadas por relaciones proporcionales de ATP/ADP altas, mientras
que las reacciones para síntesis de ATP son inhibidas por esas mismas relaciones.
Uno de los
mecanismos para regenerar el ATP es la
fosforilación a nivel de sustrato y se
realiza transfiriendo el grupo fosfato de
compuestos fosforilados intermedios al
ADP
para
formar
fosforilaciones
ATP.
pueden
Estas
suceder
en
ausencia de oxígeno, denominándose
este
mecanismo
anaeróbico
[1,82]
metabolismo
.
El otro mecanismo existente es el de
la fosforilación oxidativa: esta se realiza
en
el
interior
organelas
distribuidas
que
en
de
las
están
los
mitocondrias,
profusamente
miocitos
y
que
contienen las enzimas necesarias para el
proceso. El 98% de la re-síntesis de ATP
se
hace
por
fosforilación
oxidativa,
mientras que sólo el 2% proviene de la
glucolisis. La fosforilación oxidativa y las
reacciones químicas que llevan a ella es
Figura 8-13. ATP producidos en el metabolismo de AG. (Tomado de
Cingolani[1]).
lo que se conoce como metabolismo
aeróbico.
La
síntesis
de
ATP
se
mantiene en estricta proporción con la tasa de utilización de ATP.
La energía originada en el catabolismo de distintas sustancias proviene de una serie de
reacciones de oxidorreducción: cuando una molécula pierde un electrón, se oxida, si otra molécula
gana ese electrón, se reduce. Es muy importante la participación de las coenzimas nicotinamida
adenina dinucleótido (NAD+) y flavina adenina dinucleótido (FAD+), que cuando aceptan electrones,
reduciéndose, se convierten en NADH y FADH2. Estas coenzimas pueden ser re-oxidadas a nivel
mitocondrial por reacciones en cadena que transportan electrones y que en presencia de oxígeno
forman agua. Los electrones necesitan de la intermediación de aceptadores de electrones, que dan
lugar a la liberación gradual de la energía libre, la que es almacenada en forma de ATP[1,90]. Se
denomina Potencial de reducción de un elemento, ión o compuesto a la tendencia de ganar
electrones frente a otro elemento, ión o compuesto[80].
Los aceptadores de electrones forman una cadena que está constituida por tres grandes
complejos enzimáticos: La NADH-Q-reductasa, la citocromo-reductasa y la citocromoxidasa. Estas
213
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
enzimas poseen grupos que aceptan electrones y que son flavinas, sulfuro-hierro (S-Fe), iones cobre
(Cu++) y heme. Cuando hay reacciones de transferencia desde el NADH o FADH2 se produce un flujo
de protones hacia fuera de la mitocondria, creándose un gradiente de pH y de potencial eléctrico
transmembrana. Cuando los protones regresan a la mitocondria se sintetiza el ATP, con intervención
fundamental de la ATPasa mitocondrial (ATP-sintetasa).
Como consecuencia de la oxidación de NADH a través de la cadena de electrones, la fosforilación
oxidativa forma 3 ATP. La FADH2 ingresa a la cadena a nivel de la coenzima Q, generando 2 ATP[90].
Fig. 8-12
ATP y sustratos en IC
Los combustibles del corazón, denominados genéricamente sustratos, pueden ser HdC, AG, aa o
cuerpos cetónicos. En condiciones de ayunas el corazón usa esencialmente a los AG para la
producción de energía oxidativa, pero influencias nutricionales, metabólicas u hormonales pueden
inducir una mayor contribución de los HdC. En ayunas el nivel de AG libres es alto, y su captación es
usada para el metabolismo oxidativo, resultando así la mayor fuente de energía[4]. Cuando se oxidan
los AG se inhibe la oxidación de glucosa y la glucosa captada es convertida en glucógeno. Cuando el
organismo ha sido alimentado con HdC los niveles de glucosa circulante y de insulina son altos,
estando suprimida la circulación de AG. En este caso disminuye la captación por el corazón de AG,
se libera la glucolisis y aumenta la oxidación de la glucosa. El metabolismo de la glucosa suprime la
oxidación de los AG.
Luego de comidas con alto contenido graso se produce hipertrigliceridemia posprandial, siendo los
triglicéridos convertidos en AG, quienes van a oxidación de AG. En esas circunstancias los
triglicéridos se convierten en el mayor combustible miocárdico.
En el caso de ejercicio intenso agudo, aumenta la cantidad de lactato sanguíneo, que es el
combustible para el miocardio en esa circunstancia. El lactato inhibe la oxidación de glucosa y la
captación de los AG , y estos aportan solamente el 15-20% de las necesidades orgánicas durante
ejercicio.
Cuando hay isquemia el patrón de captación de sustrato cambia: en vez de ser predominante a
partir de los AG, pasan los HdC a ser los principales sustratos..
Metabolismo de los AG
Los AG de la dieta llegan al corazón como triglicéridos o como AG libres. El corazón toma los AG
libres del plasma y luego los oxida (el 80%) o los lleva a almacenes de triglicéridos (el 20%). Como
se ha visto más atrás los AG forman por esterificación acil-CoA que es transformada en acilcarnitina
la que pasará la membrana mitocondrial, y luego beta-oxidada, produciéndose acetil-CoA, NADH y
FADH. En el ciclo de Krebs en cada vuelta de espiral, el acetil-CoA es oxidado, produciendo
aproximadamente 10 moléculas de ATP en cada giro del ciclo. El ciclo de Krebs muestra mayor
producción cuando hay aumento de trabajo cardiaco, mientras que se muestra deprimido cuando hay
hipoxia o isquemia[90]. La transferencia de AG a través del endotelio o de la membrana de las células
cardiacas se produce por difusión pasiva que es facilitada por proteínas ligantes de AG (FABP: Fatty
214
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
Acids Binding Proteins), que incluyen proteínas de transporte y translocasas, dentro de las cuales
están los PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptors)[70].
El Nuclear Receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α (PPARα) media la respuesta de
los AG al gen de la carnitina-palmitoil-transferasa.
La oxidación de los AG de cadena larga (Acido oleico y palmítico) está reducida en corazones
hipertrofiados, por disminución de las FABPs y de la translocasa de AG. También hay reducción de
carnitina, asi como perturbación de la cooperación entre la acil-CoA-sintetasa y la carnitina palmiltoiltransferasa. Se observa regulación hacia debajo de un contenido de importancia de proteínas
vinculadas con la oxidación de los AG – como las acil-CoA-deshidrogenasas - en aquellos corazones
con signos de descompensación y no en los simplemente hipertrofiados. Figura 8-13
La acetil-CoA es oxidada
en la mitocondria a través del
Acido láctico
Glucosa
ciclo del ácido cítrico (ciclo
del ácido tricarboxílico, ciclo
GLUT
LPC
HK
PH
GlGl-6-P
lactato
GS
Glucógeno
de Krebs). En la reacción ser
LDH
piruvato
DHAP
FruFru-1,61,6-P
FruFru-6-P
PKK1
Aldolasa
TPI
GluGlu-3-P 3 PG
GAPDA
PK
acetil-CoA
para
liberar
2
PEP
moles de CO2, genera 1 mol
enolasa
de ATP, 3 moles de NADH y
2 PG
PGM
rompe cada moléculad de
1 mol de FADH2. El NAD+ y el
NADH necesitan del ciclo
malato-aspartato para salir de
la mitocondria[70]. Este ciclo
Figura 8-14. Glucolisis. Ver texto
se completa cuando el αcetoglutarato mitocondrial es
intercambiado por malato por el transportador de membrana
Metabolismo de la glucosa
La captación de glucosa está controlada por cotransportadores activos Na+/glucosa (SGLT)
ubicados en la membrana celular de células epiteliales de intestino delgado y túbulos renales[80],
donde se
produce la entrada de glucosa libre. Complentan el transporte transportadores , que
pertenecen a la familia de los GLUT, con por lo menos 11 isoformas , de las cuales cuatro tienen
preferencia por la D-glucosa. La isoforma predominante en los miocitos, músculo esquelético y
adipocitos es el GLUT4, aunque también existiría GLUT11; también hay expresión de GLUT1, pero
este sobre todo en el miocardio fetal. En el cerebro predomina la GLUT3 y GLUT6.
El GLUT 4 es sensible a la insulina: cuando la glucosa penetra en el miocito, es utilizada para
glucolisis, síntesis de glucógeno, o el shunt de pentosa. Este último provee cadenas de carbonos
para la formación de nucleótidos de adenina, como AMP y GTP y regenera el cofactor NADP+. En la
vía glucolítica la glucosa es convertida en unidades de 3 carbonos, dando lugar no solamente a ATP
215
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
sino otros productos que pueden ser usados para ulterior producción de ATP en la mitocondria[80. La
glucosa es el sustrato mas digno de confianza para la producción de energía en el corazón. La
importancia del metabolismo de la glucosa via glucolisis se aprecia bien en el músculo hipertrofiado e
isquémico.
La glucosa para el corazón proviene de la circulación sanguínea o de almacenes intracelulares de
glucógeno. El transporte de glucosa hacia el interior del miocito es regulado por transportadores
específicosintracelular
La
es
glucosa
rápidamente
fosforilada y se convierte en un
sustrato para la vía glucolítica,
y
para
la
glucógeno,
Después
síntesis
y
de
de
entrar
de
ribosa.
en
el
camino glucolítico la glucosa
finalmente
es
desdoblada
hasta piruvato el cual es a su
vez un sustrato para otros
caminos metabólicos más. La
Figura 8-15. La formación de piruvato abre la vía para otros mecanismos metabólicos.
(Esquema tomado de Depre[50])
captación de glucosa, definida
como transporte y fosforilación
de glucosa, es medida como el producto de la extracción de glucosa por la concentración arterial de
glucosa multiplicada por el flujo. La medición de la captación de glucosa neta y la liberación de lactato
por la diferencia arteriovenosa ha sido extensamente usada en el humano para evaluar el
metabolismo de la glucosa pero las mediciones in vivo no son tan precisas como en corazones
aislados. La glucosa penetra en la célula transportada por GLUT 4, y en presencia de hexokinasa
(HK) forma glucosa-6-fosfato (Gl-6-P] la cual puede ir a los almacenes de glucógeno; el glucógeno
puede transformarse nuevamente en Gl-6-P por medio de la Glucógeno fosforilasa. El ciclo de
glucolisis sigue así: Gl-6-P→Fructosa-6-fosfato (Fru-6-P)→Fru-1,6-bifosfato y ésta en fosfato de
dihidroacetona y Gliceraldehido-3-fosfato→ 3-fosfoglicerato (3 PG)→ 2 PG → fosfoenolpiruvato
(PEP)→ Piruvato ←→ (en presencia de piruvato-deshidrogenasa): si es reducido va a Lactato (en
anaerobismo) y si es oxidado va a Acetil-CoA (corazón bien oxigenado)[8,90] . Ver figura 8-14
La mayor parte de la glucosa sigue el camino glucolítico descrito, aunque la glucosa-6-fosfato (GL6-P) es también sustrato para la síntesis de glucógeno. El glucógeno ocupa el 2% del volumen celular
en el adulto pero el 30% en el corazón fetal y el del recién nacido y se incrementa con el ayuno. El
depósito de glucógeno es aumentado por la insulina. También hay síntesis de glucógeno cuando el
principal combustible es el lactato. Es rápidamente desdoblado cuando la glucógeno fosforilasa es
estimulada por la adrenalina o el glucagon. La glucógeno fosforilasa es la principal enzima reguladora
de la glucógenolisis, siendo activada por la fosforilación (por la PKA o por la fosforilasa kinasa
activada por Ca2+). La ruptura del glucógeno es también rápidamente estimulada en los aumentos
súbitos de trabajo cardiaco. Los componentes glicosilados provenientes de la ruptura de glucógeno
216
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
son preferencialmente oxidados en vez de convertirse en lactato. En el caso de concentraciones
fisiológicas de AG, la administración de adrenalina provoca incrementos extras de necesidades
energéticas que son inicialmente atendidas por la glucógenolisis y luego por un aumento sostenido de
la oxidación de glucosa.
La diferencia entre la glucolisis aeróbica y anaeróbica consiste en que en caso de anaerobiosis el
piruvato es convertido en lactato en presencia de la deshidrogenasa láctica, mientras que en
aerobiosis entra en el ciclo del ácido tricarboxílico. En el primer caso hay restitución del cofactor NAD+
necesario para mantener la reacción de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, que permite
continuar con la glucolisis aun en ausencia de oxígeno. En el segundo caso el piruvato entra en el
ciclo del ácido tricarboxílico como acetil-coenzima A (CoA) y es oxidado (Fig. 8-10). Algún lactato es
producido, y la LDH permite que sea rápidamente oxidado siguiéndole reconversión a piruvato.
Entoces glucolisis no es solamente la ruptura aneróbica de glucosa sino que es la condición normal
en el corazón. Bajo condiciones aeróbicas los productos de la glucolisis, o sea piruvato y NADH son
utlizados para apoyar y sostener la producción oxidativa de ATP en la mitocondria]. Figura 8-15
La glucolisis se desarrolla en el citosol, mientras que el metabolismo oxidativo tiene lugar en la
mitocondria. La reducción de los
sustratos
Energía: > demanda, < aporte
de
cofactores FAD+ y NAD+. Los AG
rellenado
Inactivación ACCβ
ACCβ
↑ GLUT
↑ CAPTACION
GLUCOSA
compuestos
carbono es llevada a cabo por los
↓ P alta energía
↑ AMP/ATP y/o ↓ PCr/Cr
AMPK
de
↓ Malonil.Malonil.-CoA
↓ Inhibición CPT 1
↑ oxidación AG
Figura 8-16. Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase (AMPK)
inhiben más la glucolisis que la
captación de glucosa
Es claro entonces que para
obtener el aporte de energía
necesario el corazón recurre al
metabolismo de los AG y de la
glucosa. En el caso de isquemia
es predominante la oxidación de
AG,
desacoplándose
de
la
glucolisis y oxidación de la glucosa. El alto nivel de oxidación de AG va a generar aumento de
producción de protones perjudiciales, o sea que contribuye al daño isquémico al inhibir la oxidación
de glucosa.
La oxidación de los AG está controlada por un grupo de enzimas de las que las más importantes
son la AMP-activated protein kinase (AMPK), la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la malonil-CoAdescarboxilasa (MCD). La AMPK fosforila e inhibe a la ACC la que reduce la producción de MCD.
Además se supone que la AMPK fosforila y activa a la MCD, con disminución de los niveles de
malonil-CoA. Cuando hay isquemia se activa rápidamente la AMPK y ésta inhibe a la ACC,
provocando descenso de malonil-CoA y aumentando la tasa de oxidación de AG, y como
consecuencia disminución de las tasas de glucolisis. El AMPK disminuye los niveles de malonil-CoA,
y también incrementa las tasas de glucolisis, con desacople de ésta de la oxidación de la glucosa y
217
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
aumento de producción de protones y lactato. Esto disminuye la eficiencia cardiaca y contribuye a la
severidad del daño isquémico[80,89,90]. Figura 8-16
Tian y col.[89] han observado en ratas con HVI inducida por sobrecarga cardiaca de presión, una
Cuadro 8-1. Factores metabólicos probables en la IC,
según Scheuer[9]
1. Perfusión miocárdica limitada, respuesta a > demanda
Disminución de la capacidad vasodilatadora
Crecimiento capilar inadecuado
y
disminución
de
clave de la AMPK. O sea que hay la
posibilidad
que
la
utilización
de
glucosa en la HV sea regulada por el
metabolismo energético miocárdico,
Sector capilar sobredistendido
2. Insuficiente generación y transferencia de energía
siendo AMPK un intermediario clave
Alteraciones mitocondriales
de
Disminución de almacenes de creatina y
actuales sugieren que la AMPK regula
fosfocreatina
la oxidación de los AG y la captación
Alteración de la creatin-fosfo-kinasa
de glucosa en el corazón y músculo
Deficiencias de ATP
Disminución de producción de ATP por glucolisis
Factores de control de contracción y relajación
Factores que afectan a la concentración intracelular
señalamiento.
esquelético
Las
en
alteraciones
en
evidencias
respuesta
el
aporte
a
y
la
demanda.
En la HV y en la IC se ha
de calcio.
Alteraciones de receptores de membrana, canales
observado aumento de la captación y
iónicos y bombas,
utilización de glucosa. La captación
proteínas G, nucleótidos cíclicos.
aumentada
Función SERCA2, fosfolambana
2.
glucosa
fosfocreatina, que es un regulador
Transporte de energía, su liberación y almacenamiento
1.
estrecha relación entre captación de
de
glucosa
es
independiente de la insulina y está
++
Factores que afectan la respuesta al Ca
Isoenzimas de miosina
Actividad ATPasa miofibrilar
Troponina y tropomiosina
Fosforilación TnI o miosina cadena liviana.
asociada
a
transportador
un
GLUT
aumento
1
y
a
del
una
disminución de la expresión del GLUT
4 (sensible a la insulina).
No se
conoce el mecanismo involucrado en
el incremento de la captación de glucosa..
Hay en pacientes con IC experiencias clínicas con medicamentos que disminuyen la oxidación de
los AG y promueven la utilización de glucosa, mejoran la función cardiaca, y aumentan la capacidad
para ejercicio en pacientes con enfermedad isquémica crónica[91-94]. De ahí que se piensa que el
aumento de utilización de la glucosa representa un mecanismo adaptativo que hace que los
corazones hipertrofiados soporten mejor la sobrecarga hemodinámica. Efectivamente se comprueba
protección contra la progresión de la IC y mejoría de la sobrevida en ratones con sobrecarga de
presión crónica..
Las alteraciones del metabolismo de la glucosa tienen un impacto significativo sobre la función
contráctil, especialmente durante isquemia y reperfusión[94].
218
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
Liao y col.[95] demostraron, en corazones hipertrofiados por sobrecarga crónica de presión, que
aumentando la utilización de glucosa se protege de la disfunción contráctil y de la dilatación de
cámara. .
Anormalidades del metabolismo energético
Han habido opiniones discordantes sobre si la concentración de ATP se encuentra disminuida en
la IC, pero hay consenso sobre la presencia de disminución de la capacidad cardiaca de trasformar la
energía química en mecánica. Se supone que los miocitos del corazón insuficiente son incapaces de
sintetizar
adecuada
cantidad
de
adenina
o
e
prevenir
la
degradación
del
ATP
(ATP→ADP→AMP→adenosina→inosina→hipoxantina) y la pérdida de purinas[81].
La disminución de la actividad de la ATPasa de actomiosina corre paralela a la disminución de la
velocidad de acortamiento, mecanismo que puede ser protector. Con respecto a la fibrosis, hemos
visto en el Capítulo sobre Hipertrofia ventricular y Remodelado su muy importante intervención en la
fisiopatología del proceso, contituyendo una de las modificaciones que gobiernan el remodelado y la
disfunción diastólica.
En la IC hay además anormalidades del metabolismo energético, observándose una anormal
distribución de compuestos de fosfato de alta energía sugiriendo un discordancia entre demanda y
aporte de oxígeno (isquemia subendocárdica relativa).
Scheuer
[96]
ha estudiado una serie de factores metabólicos que probablemente intervienen en la
fisiopatología de la IC, o que pueden contribuir a la progresión de la enfermedad, proponiendo el
cuadro que acompañamos. Señala que hay muchas preguntas que aún no han sido contestadas
acerca de transporte, liberacíón y almacenamiento de energía en la IC. En modelos experimentales
de hipertrofia cardíaca se han señalado alteraciones de las mitocondrias cardíacas aunque su función
aparentemente permanece normal. Scheuer propone probables alteraciones metabólicas. Ver
Cuadro 8-1.
Según Stanley y Chandler[87] el corazón con insuficiencia crónica es metabólicamente anormal,
tanto en pacientes como en animales de experimentación. Consideran que no es posible sacar
conclusiones definitivas acerca de las preferencias por uno u otro sustrato en los varios estadios de
la enfermedad. Hay alguna indicación de que los pacientes de clase III de la NYHA, compensados,
tienen alterada la oxidación de los hidratos de carbono.
En estudios de IC experimental en perros provocada por marcapaseo, Shen y col[97] señalan que
hay disminución del contenido miocárdico de ATP, que no es fácilmente detectable salvo que la
disfunción sea severa. La disminución es del 20% aproximadamente, cantidad similar a la observada
en humanos. Destacaron además que la disminución del ATP se acompaña de disminución del “pool”
total de adenina.
Nascimben y col.[84] encontraron en sus pacientes que los niveles de creatina estuvieron reducidos
en un 51%, , mientras que Starling y col.[98] encontraron una reducción del ATP del 39%. Beer y col.[99]
midieron las concentraciones de fosfocreatina y de ATP en corazones normales, hipertróficos y en
insuficiencia. Los pacientes con hipertrofia padecían hipertensión arterial o estenosis aórtica, mientras
los con IC padecían miocardiopatía dilatada. En los casos con miocardiopatía dilatada con IC, las
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Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
concentraciones de tanto el ATP como la fosfocreatina estuvieron significativamente reducidas.
O'Donnell y col.[100] consideran que una fuerte disminución de fosfocreatina y de la creatina total
indican la transición de hipertrofia compensadora a descompensación e IC en la miocardiopatía
hipertrófica en la rata.
El ADP aumentado contribuye a la disfunción diastólica en la HVI posiblemente por un
enlentecimieto del ciclaje de los puentes de actina miosina. La disminuida capacidad de la reacción
de la creatina quinasa para re-fosforilar el ADP es un posible mecanismo contribuyente a la falla de
mantener un bajo ADP en la HVI[101]. La reacción de la creatina quinasa juega un importante papel en
el mantenimiento de la alta relación de ATP:ADP por la rápida transferencia de un grupo fosforilo
entre fosfocreatina y ATP. Los corazones hipertróficos tienen relajación prolongada y mayor
disfunción diastólica[101,102] que corazones normales con deprivación energética y se ha sugerido que
la relajación alterada se debe a sobrecarga de calcio.
Durante largo tiempo se ha discutido si existen anormalidades en el metabolismo energético
miocárdico que contribuyan a la disfunción cardíaca. Con respecto al sistema creatina-quinasa el
sistema creatina/fosfocreatina está directamente ligado a la fosforilación oxidativa a través de la
creatina quinasa mitocondrial. La reserva de energía está marcadamente reducida en la IC, aunque
en condiciones estables no contribuye a la misma; pero en condiciones de estrés el mecanismo se
pone de manifiesto por una reducción de la reserva contráctil, sin conocerse cual es la razón de
ello[103]. La reducida reserva energética en la IC puede ser que contribuya a la progresión de la
enfermedad, pero también puede ser un mecanismo que proteja al miocardio de la sobrecarga.
Ingwall[81] ha demostrado que la disminución de la relación fuerza-velocidad de acortamiento
(Vmax) y la disminución de contenido de fosfocreatina, separadamente o en combinación llevan a una
disminución de la actividad mitocondrial de la creatina-quinasa, por lo cual piensa que la disminución
de la reserva energética contribuye a la disminución de la reserva contráctil del corazón insuficiente.
La capacidad de resíntesis del ATP a través del sistema creatina quinasa está comprometido en el
miocardio insuficiente. La fosfocreatina está disminuida en la IC pero el ATP no está alterado. Los
almacenes de fosfatos de alta energía no parecen estar afectados en condiciones basales, pero
puede ser que existan limitaciones en la generación de energía necesarias para el mantenimiento de
la función y la estructura en el caso de hipertrofia y disfunción. Hay disminución entonces de la
reserva energética que limita la reserva contráctil del corazón.
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