Anatomía patológica .. Patogenia
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Anatomía patológica.. Patogenia .:¡ J. C. Pastor Jimeno* Aunque resulta dificil separar los hallazgos histopatológicos de las teorías patogénicas de la retinopatía, intentaremos describir en primer lugar las lesiones histológicamente comprobadas, p ara introducirnos des pués en la patogenia. La alteración de los vasos retinianos constituye una de las manifestaciones más importantes de la microangiopatía diabética. Los trabajos de mayor relevancia en este capítulo se deben a Ashton 1 , Cagan y Kuwabara 4 y Toussaint 13 . Las técnicas de examen habitualmente utilizadas son el examen con el microscopio óptico de las preparaciones de retina plana tras digestión tripsínica 4, o las inyecciones intravasculares 1 • Además, la reciente aplicación de microscopía electrónica al estudio de estas alteraciones está rellenando algunas . ·de las lagunas existentes. Las lesiones de la retinopatía diabética pueden dividirse en dos apartados: lesiones vasculares y lesiones extra vasculares. LESIONES VASCULARES • Degeneración y desaparición de los pericitos. • Engrosami ento y va cuo!ización de la m embrana basal. • Sobre estos capilares se desarrollan los microaneurismas. Pericito Lesiones vasculares En los vasos de grueso calibre, no se observan alteraciones peculiares de la diabetes, siendo las lesiones • como las encontradas en la hipertensión arterial y la arteriosclerosis. Las primeras lesiones específicas son puramente vasculares y sólo afectan a los capilares, fundamentalmente del polo posterior (fig . 1 ). Las lesiones capilares se traducen por una degeneración de los pericitos (células murales) que continúa hasta su desaparición. Esta degeneración está considerada como una lesión patognomónica de la retinopatía diabética. En el transcurso de estas modificaciones, la membrana basal de los capilares se engruesa, pierde sus afinidades tintori ales para el PAS, se vacuoliza y acumula material mucopolisacárido y lipídico, al que se unen los residuos de los núcleos de los pericitos. ' Esta lesión de la membrana ·basal ocurre en todos los capilares del organismo, salvo en los del tejido adiposo, sin que se sepa el motivo de esta excepción. Sobre estos capilares alterados se desarrollan los microaneurismas, por dilatación sacular de la pared, que ha perdido su resistencia habitual (tono). • Profe sor agre gado de Oftalmología. Universid ad de San tiag o de Compos tela. - t CAPILAR RETINIANO Fig. !. - Esquema de la s principales alteraciones producidas en los capilares retinianos por la microangiopatía diabética. Los microaneurismas se acompañan de una mayor desaparición de las células murales de los capilares (pericitos) a ese nivel y de-un aumento de las células endoteliales (mayor densidad de núcleos), ya sea por prolifeREVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 21 ración "in situ" o por emigración desde otras zonas. Al lado de estos capilares, con microaneurismas y alteraciones de la membrana basal, coexisten áreas de capilares obstruidos, no funcionantes, vacíos, totalmente acelulares que sólo se reconocen por la presencia de la membrana basal y de donde es posible que emigren las células endoteliales. Los microaneurismas, ectasias parietales, se sitúan tanto en el lado venoso como en el arterial de los capilares retinianos. Tienen forma esférica y están relativamente bien aislados los unos de los otros. Al principio són permeables, pero posteriormente sus paredes sufren alteraciones depositándose capas concéntricas de material FAS positivo (glicoproteínas, lípidos o material hialino), que pueden determinar la obstrucción y trombosis de los mismos. Lesiones extravasculares Hemorragias Se encuentran cerca de las zonas con las alteraciones vasculares descritas. Ocurren en todas las capas, aunque las más características están situadas en la capa nuclear interna o en la plexiforme externa. La hemorragia nace del plexo capilar situado en la plexiforme externa y adoptan una forma redondeada. A pesar de que estas hemorragias están en contacto con uno o más capilares, generalmente, no se encuentra ninguna imagen de ruptura parietal a nivel de los vasos de donde parecen nacer. No obstante, las paredes de los microaneurismas son muy permeables a los hematíes, hecho demostrado por microscopía electrónica, y además porque, al reabsorberse, dejan un depósito de hemosiderina alrededor de ellos. cuerpos de Cajal), que en el fondo no son sino células ganglionares degeneradas. Además de estas lesiones, existen otras alteraciones degenerativas generalizadas del tejido nervioso, con disminución de las células ganglionares e incluso gliosis en los estadías finales. Alteraciones en la circulación Independientemente de estas lesiones estáticas, la dinámica circulatoria retiniana presenta también tres modificaciones características (fig. 2): 1. Existe un enlentecimiento de la corriente sanguínea, hecho comprobado por cinematografía fluoresceínica. 2. Hay una respuesta anormal al exceso de 0 2 • En un sujeto normal, tras respirar cinco minutos en 0 2 se observa una constricción arteriolar retiniana que no ocurre en los diabéticos. 3. Por último, se ha comprobado un incremento de la fragilidad capilar. ALTERACIONES EN LA CIRCULACION • Enlentecimiento de la corriente sanguínea. • Respuesta anormal al exceso de 0 2 • e11 Incremento de la fragilidad capilar. 11 Incremento de la agregación plaquetaria espontánea. Exudados Se observan dos tipos fundamentalmente: l. Exudados amarillentos: son pequeños nódulos redondos y compactos, situados en las capas nuclear y plexiforme externa, o placas superficiales, compuestas por material menos denso, situadas en la capa de fibras nerviosas de las células ganglionares y en la plexiforme interna. Los primeros son ricos en glicoproteínas y lípidos y presentan abundantes macrófagos. Para algunos (Hagan y Zimmerman) representan sufusiones plasmáticas a través de la pared de los microaneurismas (no olvidemos que su permeabilidad está aumentada). Para otros (Wolter y Toussaint) se trata de restos de destrucciones neuronales. Los lípidos de los exudados pertenecen al grupo químico de las ceras. Su origen es sujeto de discusión. En un principio se pensó que eran depósitos de lípidos, de los cuales el diabético posee en exceso en el plasma. Sin embargo, últimamente se tiende a aceptar más la segunda teoría, ya que el hecho de que siempre se observen en zonas de degeneración neuronal, hace pensar que se trata de productos de desintegración del tejido nervioso. 2. Exudados blancos: son superficiales y corresponden a áreas de infartos capilares, con neuronas alteradas que producen los denominados cuerpos citoides (o 22 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA Fig. 2.-Alteraciones dinámicas en la circulación retiniana del diabético. Neovasos Como características generales, los vasos neoformados carecen de pericitos, constan de una membrana basal y células endoteliales, y su luz es algo menor que la de un capilar normal. Los cuatro tipos de retinitis proliferante (fig. 3) (intraretinianos puros, retinianos superficiales, retrohialoideos e intravítreos) pueden coexistir en un mismo ojo y hay que hacer notar que la aparición de los neovasos es un fenómeno totalmente independiente del grado de alteración de los vasos retinianos normales, e incluso de la presencia o no de lesiones extravasculares. Antes de entrar en la patogenia o, mejor dicho, en las teorías patogénicas, conviene recalcar el hecho de que ninguna de las lesiones de la retinopatía diabética es patognomónica de la misma. NEOVASOS " lntrarretinianos (A). 411 Retromembranosos (8). • Premembranosos (C). • lntravítreos (D). - Y por último, la disminución y desaparición de pericitos puede verse en otras retinopatías vasculares, aunque no tan frecuentemente como en la retinopatía diabética, estando considerado, como ya se ha dicho, el signo más específico en la actualidad. Patogenia Fig. 3.-Localización sobre un esquema histológico de los cuatro tipos de vasos neoformados. Así, por ejemplo, los microaneurismas pueden observarse al menos en las siguientes enfermedades que nada tienen que ver con un trastorno metabólico. - Retinopatía hipertensiva. - Oclusión venosa retiniana. - Uveitis crónica. - Macroglobulinemia. - Retinitis hipotensiva. - Retinoblastoma. - Alguno de los tipos de la enfermedad de Coats. Las áreas de cierre capilar, visibles por angiofluoresceingrafía aparecen en la esclerodermia, retinopatía hipertensiva, anemia perniciosa y oclusión venosa retiniana. Los shunts arteriovenosos, cuyo descubrimiento pertenece también al terreno de los estudios angiográficos, aparecen en las oclusiones venosas retinianas. Hasta las lesiones histopatológicas que acaban de comentarse carecen de especificidad sobre la retinopatía diabética. - La proliferación endotelial que aparece sobre todo en el lado venoso de algunos capilares, se encuentra en la policitemia, leucemia, mieloma, oclusiones venosas, macroglobulinemia y enfermedad de Eales. Y desde el punto de vista experimental, Patz ha mostrado en gatos que la hipoxia relativa provoca una multiplicación de las células endoteliales en los capilares retinianos superficiales. El incremento de la membrana basal se observa en cualquier enfermedad vascular en la que tenga lugar la ruptura de la barrera endotelial. La formación de microaneurismas es aún sujeto de grandes discusiones. Cagan y Kuwabara mantienen que al desaparecer los pericitos que son los encargados de mantener el tono de los capilares, éstos se dilatan, se vuelven tortuosos y captan la sangre de los capilares vecinos que, al no funcionar, se vuelven acelulares. Estos capilares dilatados se comportan como auténticos "shunts" y originan graves alteraciones hemodinámicas. Bloodworth y Moliter admiten esta hipótesis añadiendo que el trastorno metabólico de la diabetes afectaría a la célula mural (pericito) haciéndola desaparecer, con el consiguiente trastorno del tono, que ocasionaría una perturbación de la célula endotelial, de la que depende la formación de la membrana basal. Ashton cree que, en primer lugar, se produce una obstrucción capilar. Es decir, las áreas de vasos acelulares son lo primario. Como reacción a la anoxia creada, se producen las dilataciones y tortuosidades. Con .cualquiera de las dos hipótesis, se obtiene un resultado final idéntico: - Zonas de anoxia. - Zonas de "shunts" o cortocircuitos. Y sobre estas zonas, existencia de una permeabilidad anormal, tanto en los microaneurismas como en los capilares, capaz de constituir focos de "rezume" (leakage), exudación y eventualmente hemorragias. Las lesiones de retinopatía proliferativa se desarrollan, según Toussaint, como un modo habitual de reacción de los vasos retinianos a una disminución de la tensión de oxígeno en los tejidos, siendo pues su patogenia muy diferente a la de la retinopatía diabética simple. No es, pues, específica de la diabetes, encontrándose también en las trombosis venosas enfermedad de Eales, fibroplasia retrolental y enfermedad de Takayasu. Estos vasos neoformados carecen de pericitos y de microaneurismas y tienen las características de los vasos fetales, los cuales interrumpen su crecimiento por la aparición de las células murales, cosa que en el diabético no sucede ya que una de las primeras lesiones es precisamente la degeneración de los pr.opios pericitos. La isquemia juega un papel fundamental en la patogenia de las retinopatías proliferantes, entre las que se encuentran la diabética. Desde Michaelson (1943) se postula sobre la existencia de un factor vasoestimulante, producido por la retina hipóxica, y aunque aún no ha sido aislado, se acepta su presencia. Este factor podría ser, o un producto de la transformación en metabolismo anaerobio de los procesos normales retinianos, o un subproducto del metabolismo normal, que no se degrada sino en presencia de una concentración de oxígeno adecuada. La formación de este factor hipóxico tisular implica la persistencia de una actividad metabólica celular residual y no se realiza en casos de necrosis tisular. (Aquí se REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 23 apoya una de las hipótesis de actu a ción de la fotocoa gulación.) Mientras los territorios isquémicos son pequeños , la acción del factor tisular es únicamente focal; sin embargo si la hipoxia retiniana afecta al 2 5 % de la superficie retiniana o más, la acción se generaliza por todo el polo posterior e incluso el anterior . Existen numerosos hallazgos sobre la patogenia de la retinopatía diabética que, aunque no tienen gran conexión entre sí, pueden reunirse en los siguientes apartados: Retinopatía rliabética simple 1 l Desconocemos el "primum movens", que pone en marcha l.a secuencia de alteraciones bioquímicas y más tarde histopatológicas, aunque hay algunos datos desla bazados. · En los diabéticos, hay una desviación del metabolis mo de los hidratos de carbono a partir de procesos insulinodependientes a otros insulinoindependientes, con hipersíntesis de glicoproteínas que pueden acumularse en la membrana basal, aumentando su espesor . Enlazando con esto, podemos decir que se han encontrado en el diabético cantidades anormales de una serie de proteínas glucosiladas de diversa localización. Existe una similitud oftalmoscópica indudable entre la retinopatía diabética y los cuadros de oclusión venosa retiniana, y hay un suficiente número de datos, como para hablar de una diátesis trombógena de los diabéticos (figs . 4, 5, 6, 7) (Amalric 1967, Kornzweing 1972, Regnault 1972) constituida por: - Hip eradhesividad plaq uetaria . Existe un a a nomalía de la coagulación en el sentido de una exaltada formación del "tapón plaqu etar io" , que puede intervenir como apunta Regn a ult, provocando microtrombosis intracapilares con obliteración de la luz y formación de áreas avasculares, no per fundidas, apreciables como primer hallazgo por la angiofluoresceingrafia; este mismo autor ha observado una serie de alteraciones pla quetarias en el curso de diabetes, incluso recientes, encontrando: • Un aumento de la adhesividad plaquetaria espontánea. • Un aumento de la sensibilidad de las plaquetas a los agentes agregantes, como el ADP a bajas concentraciones. • Un aumento de la concentración de los factores plaquetarios 3 y 4. • Existe una reducción de la velocidad de desagregación . • Y por último, se ha comprobado la existencia de una reducción de la vida media plaquetaria. Estos fenómenos podrían atribuirse a la presencia de soluciones de continuidad en el endotelio capilar con exposición de las estructuras subendoteliales, sobre todo de la membrana basal, o por una anomalía de la funcionalidad plaquetaria (reducción de las fuerzas de repulsión frente a las células endoteliales), o por alteración de las membranas •que afectan tanto a fas plaque tas como a las células endoteliales. - Hipercoagulabilidad o hipofibrinolisis . En los dia béticos con retinopatía, se ha encontrado un aumento de los factores V, VII y del fibrinógeno La estructura glicoproteica de estos factores encuadraría su aumento en el fenómeno más general de la hiperactividad de los procesos de biosíntesis de las glucoproteínas . Pero, además de estos hallazgos en el sistema coagulativo, han aparecido otros en el fibrinolítico. En el sujeto sarro, el mecanismo que se opone a la hipercoagulabilidad, al objeto de mantener un equilibrio entre hemostasia y fibrinosis es la intervención de inhibidores de los factores de coagulación, el más Fig . 4.-En muchos cuadros de retinopatía diabética proliferante, puede obse1varse cómo los neovasos nacen de trombosis venosas, distinguibles inclu so desde el pu rito de vista oftalmoscópico. Las flecha s marcan los dos extremoé de una vénula interrumpida. - Existencia de una hiperviscosidad sanguínea. Aun. que resulta dificil establecer una correlación precisa entre las complicaciones vasculares y la viscosidad, se admite que en los diabéticos con microangiopatía puede encontrarse una marcada hiperviscosidad. 24 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA Fig. 5.- La retinopatía diab ética simple es la expresión de la afectación vascular retiniana en la microangiopatía diab ética . importante de los cuales es la antitrombina III. En los diabéticos y arteriosclerosos se ha demostrado una considerable reducción de las tasas de ese factor. En estos pacientes, los hallazgos se refieren al papel de la STH. Hansen y Johansen (1969), y más tarde Lundbaek ( 19 70), encontraron niveles más altos de STH en los diabéticos . Knoff (1972) registra valores más elevados en los diabéticos con retinopatía, y Sevin (1972), en enfermos con formas proliferantes, determina tasas más altas en los que sufrieron un deterioro más rápido del fondo . La STH puede ser considerada como un factor potencialmente capaz de influir en la síntesis de la membrana basal en condiciones de carencia insulínica, pues aun que no está aún probado su papel directo, se sabe que posee un efecto estimulador de la síntesis proteica. Y no olvidemos también que se ha comprobado que las elevaciones bruscas de la STH, por ejemplo en el curso de una crisis hipoglucémica, pueden provocar una hemorragia intravítrea en presencia de fenómenos neoformativos. Fig. 6.-Los exudados periflebíticos indican un trastorno muy grave de la pared de los vasos de mediano calibre y son asiento frecuente de fenómenos de trombosis que subsiguientemente dan origen a neoformaciones vasculares. Fig. 7 .-La retinopatía diabética proliferante del adulto supone el gra do más grave de afectación vascular y en ·su origen juegan un papel primordial los territorios de isquemia secundarios a la oclusión capilar. Retinopatía proliferante juvenil Aquí el problema de la patogenia es casi totalmente desconocido, y existe la fuerte impresión de que se trata de una entidad distinta. Habitualmente los fenómenos de neoformación no se acompañan de las otras lesiones llamadas elementales (figs. 8 y 9), e incluso desde el punto de vista angiográfico resulta difícil encontrar grandes áreas de isquemia . Figs. 8 y 9.- Retinografias de la mitad superior de/fondo de una diabética de 23 a., cuyo diagnóstico había sido realizado hacía 1 año, con motivo de una analítica rutinaria durante su primera gestación. Retinopatía proliferante con abundancia de neovasos y ausencia relativa de las otras lesiones propias de la retinopatía diabética. REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 25
