isopreno activo que se denomina

Síntesis de Colesterol
Precursor de Hormonas Esteroides
TEMARIO
1.
2.
3.
4.
DIGESTIÓN.
ABSORCIÓN
CATABOLISMO:
A. Metabolismo del glicerol.
Β. β-Oxidación de Ácidos Grasos:
i. Saturados.
ii. Insaturados cis y trans.
C. Cetogénesis.
ANABOLISMO:
A. Biosíntesis de Ácidos Grasos:
I. Saturados (síntesis de Novo)
II. Elongación de Ácidos Grasos.
III. Biosíntesis de Ácidos Grasos insaturados.
5. Biosíntesis de Eicosanoides.
6. Biosíntesis de Colesterol
2





El colesterol es un constituyente vital de las membranas
celulares y es el precursor de las hormonas esteroides y de los
ácidos biliares.
Es claramente esencial para la vida
En un organismo sano se mantiene un balance intrincado entre
la biosíntesis, empleo y transporte del colesterol, manteniendo
su depósito en un mínimo.
Todos los átomos de carbono del colesterol derivan del acetato
El acetato es convertido primero en unidades isoprenoides,
unidades C5 que poseen el esqueleto carbonado del isopreno.
COLESTEROL
Síntesis de Colesterol
1. Conversión de fragmentos 2C (Acetil-CoA) en un precursor isoprenoide 6C
(Mevalonato)
2. Conversión de Mevalonato en unidades de isopreno activados, 5C
3. Síntesis de Escualeno (30C) por la condensación de 6 unidades de isopreno activo
4. Ciclización del escualeno y modificaciones posteriores a Colesterol (27C)
BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL
La estructura de 27 C se obtiene a
partir de moléculas de acetil-CoA.
Se condensan moléculas de acetil-CoA
para obtener ISOPRENOS activados.
Los C negros derivan del grupo metilo
del acetato.
Los C rojos derivan del carboxilo del
acetato.
La condensación cabeza-cola de tres moléculas de isopreno activadas dan
lugar a una molécula de 15 átomos de carbono que se mantiene unida al
radical pirofosfato, el farnesil-pirofosfato
Dos moléculas de farnesil-pirofosfato se unen cabeza con cabeza (lo cual implica la
liberación de dos moléculas de pirofosfato) para originar el intermediario de 30
atomos de carbono, escualeno, que dará origen al colesterol.
El escualeno es posteriormente ciclizado para formar el colesterol
ETAPAS INICIALES
Formación de Mevalonato
Estatinas

Hasta la formación de 3-OH-3-metil-glutaril
CoA el proceso no está comprometido con la
síntesis de colesterol (similar a la cetogénesis)

La reducción para formar MEVALONATO es la
etapa crítica que compromete a la formación de
colesterol.

Como todas las biosíntesis, consume NADPH.
HMG-CoA reductasa
 La HMG-CoA reductasa es mediadora de la
etapa determinante de la velocidad de la
biosíntesis del colesterol y es la enzima regulada
de modo más elaborado de esta ruta.
 Se encuentra regulada por mecanismos de




competencia
Se encuentra regulada por mecanismos alostéricos
Se encuentra regulada por modificación covalente
mediante fosforilación / desfosforiladón
Se encuentra regulada por regulación a largo plazo.
El mismo colesterol es un importante retrorregulador
de la enzima.
FORMACIÓN DE
ISOPRENOIDES
ACTIVADOS


A partir de MEVALONATO
se pueden obtener los
ISOPRENOS ACTIVADOS,
estos pasos implican gasto
de 3 moléculas de ATP.
Los ISOPRENOS se
obtienen por reacciones
CABEZA-COLA.
2-metil-1, 3-butadieno
Isopreno
Terpenos
 Los terpenos constituyen un grupo muy
abundante e importante de sustancias que se
encuentran universaImente distribuidos en la
naturaleza y que realmente derivan de una
simple unidad de 5C que se repite.
 Esta molécula es un hidrocarburo insaturado que
se denomina isopreno.
 El isopreno como tal no existe libre en la
naturaleza, su equivalente es el llamado isopreno
activo que se denomina isopentenil-pirofosfato o
su isómero, el dimetil- alil-pirofosfato, que
derivan de la acetil-CoA vía ácido mevalónico.
Es muy importante recordar que los
Isoprenoides activados son también
precursores de un importante grupo
de biomoléculas
CONDENSACIÓN DE LOS ISOPRENOS ACTIVADOS
 Los isoprenos activados
reaccionan entre sí para
formar ISOPRENOIDES
de
 10 C: GERANIL-PP
 15 C: FARNESIL-PP
Síntesis de Escualeno
 El escualeno se forma por condensación de 6 unidades de
isopreno
 Se condensan cuatro pirofosfatos de isopentenilo y dos
dimetilalil pirofosfatos a fin de formar el Escualeno C30
precursor del colesterol, en tres reacciones catalizadas por
dos enzimas:
 1. La prenil transferasa (pirofosfato de farnesilo sintasa) cataliza la
condensación cabeza-cola (1'-4) del dimetilalil pirofosfato y del
pirofosfato de isopentenilo para rendir pirofosfato de geranilo.
 2. La prenil transferasa cataliza otra condensación cabeza-cola del
pirofosfato de geranilo y del pirofosfato de isopentenilo para rendir
pirofosfato de farnesilo.
 3. La escualeno sintasa cataliza entonces la condensación cabezacabeza (1-1') de dos moléculas de pirofosfato de farnesilo para
formar escualeno. El pirofosfato de farnesilo es también un
precursor del dolicol y de la ubiquinona
Síntesis de Escualeno (30C)
OBTENCIÓN DE ESCUALENO
2 moléculas de
FARNESIL-PP se
condensan para
formar una de 30 C:
ESCUALENO que se
asimila a la estructura
abierta del
COLESTEROL.
Lanosterol
 El lanosterol se produce por ciclización del
escualeno.
 El escualeno, hidrocarburo C30 de cadena abierta, se
cicliza para formar el esqueleto esteroide tetracíclico
en dos etapas.
 La Escualeno epoxidasa cataliza la oxidación del escualeno
para formar 2,3-epóxidoescualeno
 La Escualeno oxidociclasa convierte este epóxido en
lanosterol, que es el esterol precursor del colesterol.
 La conversión de lanosterol en colesterol es un
complejo proceso en 19 etapas, que no se detallará.
 Los vegetales no sintetizan colesterol
Varias reacciones de la síntesis del
colesterol ocurren en el citoplasma,
pero la mayoría de las enzimas
necesarias se encuentran en la
membrana del RE:
1. HMG-CoA Reductasa
2. Escualeno Sintasa
3. Escualeno Monooxigenasa
4. 2, 3-Oxidoescualeno
Lanosterol Ciclasa
5. 5 enzimas que catalizan 20
reacciones separadas
Note que el Escualeno y el Lanosterol son
metabolizados por enzimas fijas a las
membranas del RE, pero se hallan fijos a
proteínas de transporte citoplásmicas.
Regulación de la Síntesis
del Colesterol
 La HMG-CoA reductasa es el punto más
importante enla regulación de la síntesis de
colesterol.
 La regulación hormonal se realiza mediante la
acción de la insulina y el glucagon
 La ingestión de colesterol inhibe el proceso de
síntesis endógena (este mecanismo de control se
ejerce tanto al nivel transcripcional como al nivel
traduccional)
 Los vertebrados poseen niveles adicionales de
regulación, más sofisticados
Control de la biosíntesis y
del transporte de colesterol
 La biosíntesis y el transporte del colesterol deben ser
regulados estrechamente. Existen tres vías por las
que se mantiene el suministro del colesterol celular:
 1. Por regulación de la actividad de la HMG-CoA reductasa,
la enzima que cataliza la etapa limitante de la velocidad en
la ruta de novo. Esto se consigue de dos maneras:
(i) Regulación a corto plazo de la actividad catalítica de la
enzima
(a) Por inhibición competitiva,
(b) Por efectos alostéricos y
(c) Por modificación covalente en la que interviene una
fosforilación reversible.
(ii) Regulación a largo plazo de la concentración de la enzima
por modulación de sus velocidades de síntesis y de
degradación.
Control de la biosíntesis y
del transporte de colesterol
2. Por regulación de la velocidad de síntesis del receptor
LDL. Las concentraciones de colesterol intracelulares
altas suprimen la síntesis del receptor LDL, mientras
que las concentraciones bajas de colesterol la estimulan.
3. Por regulación de la velocidad de esterificación y, por
tanto, la eliminación del colesterol libre. ACAT, la
enzima que cataliza la esterificación intracelular del
colesterol, se halla regulado por fosforilación reversible
y por control a largo plazo.
Colesterol.Destino
 El colesterol sintetizado en el hígado o bien se convierte en
ácidos biliares para su empleo en procesos digestivos, o se
esterifican por la Acil-CoA: colesterol acil transferasa (ACAT) a fin
de formar ésteres de colesterol los cuales son segregados a la
corriente sanguínea como parte de los complejos lipoproteicos
llamados Iipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
 A medida que circulan las lipoproteínas mencionadas sus
triacilgliceroles componentes y la mayor parte de los tipos de
apolipoproteínas se eliminan en los capilares del músculo y en
los tejidos adiposos, de un modo secuencial convirtiéndose las
VLDL en lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y después en
lipoproteínas de baja densidad (LDL).
 Los tejidos periféricos obtienen normalmente la mayor parte de
su colesterol exógeno a partir de las LDL, por endocitosis
mediada por un receptor.
Colesterol de la Dieta
 El colesterol de la dieta, los ésteres de colesterol y los
triacilgliceroles son transportados por la sangre por
complejos lipoproteicos que se sintetizan en el hígado,
llamados quilomicrones.
 Después de la eliminación de sus triacilgliceroles en los
tejidos periféricos los quilomicrones remanentes
resultantes se unen a receptores, específicos de la célula
hepática, llamados receptores para remanentes de
quilomicrones, y son captados por endocitosis mediada por
receptor, de modo semejante a lo ocurrido con LDL.
 Desde este momento los ésteres de colesterol son tratados
de la misma manera que el colesterol sintetizado de novo
por la célula hepática.
El Colesterol es el origen biosíntetico de todas las
hormonas esteroides

Hay 5 clases importantes de hormonas esteroides
 Progestinas (regulan los eventos que ocurren durante
el embarazo y son precursores de todas las demás
hormonas esteroides)
 Glucocorticoides (promueven la gluconeogénesis, y
en ciertas doses suprimen la reacción inflamatoria)
 Mineralocorticoides (regulan el balance iónico en el
riñón)
 Andrógenos (desarrollo y mantenimiento de las
características sexuales en el hombre)
 Estrógenos (desarrollo y mantenimiento de las
características sexuales en la mujer)