Hepatectomía del 70% y anastomosis porto-cava término

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BIBLIOTECA
Apdo. 69-::.48080 -BILBAO
Re¡'. Esp. Enl
Ap. Dlgest., 64, 5 (389-394), 1983
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afta
Departamentos
de Cirugía y Medicína.
Clínica Puerta de Hierro.
Madrid
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Hepatectomía del 70% y anastomosis porto-cava términolateral como modelo experimental de insuficiencia hepática
fulminante
Por V. CUERVAS-MONS.
P. MAGANTO.
No existe ningún modelo experimental de insuficiencia hepática fulminante (IHF), que sea fiable y reprodUClble,lo que dificulta el ~
compat&tivo de nuev~ tipos de tratamientos en esta entidad. En este
trabajo ensayam~ 6 model~ diferentes de llfF (1) Intoxicación con
tioacetamina i/p a diferente ~
(2). Intoxicación con DGa11ct~
i/p a diferentes ~
(3) ligadura de la arteria hepática
(4) !igsdura de la arteria hepitica asociada a hepatectomia dd 70% (5)
anastom~ porto-<:ava-lateral (6) porto-<:avatérmino-lateral asociadaa
hepatectomia del 70%. En nuestra experiencia el mejor modelo de IHF
es el collStituido por anastom~ porto-cava término-lateral y hepatectemía Jd 7~ Sr: ~
:k -Dxk:io
reprodUClble, seI~vamente
lesivo contra d ~
4IM:(%1gÍDa
¡¡na mortalidad muy elevada y con
It doesn't exist any experimental model of fulminating bepatic insufficience which might be trustworthy and reproductible, which mak~ difficult the comparative study of new types of treatment in ~ entity. In ~
work we try sU different models of IHF (1) intoxication with tioacetamina i/p with different ~
4"5. Intoxication with ~ina
i/ p with different ~
(3) Ligature of the hepatic artery (4) ligature of
!he hepatic artery ~tcd
to bepactectomy in !he 7~ (5) ¡x>rto-cava
termino-lateral (6) ¡x>rto-cavatermino-lateral ~tcd
to bepatectomy
in the 7~. In our experience the ~t model of IHF is that one constitutcd by termino-lateral ¡x>rto-cava anasto~
and bepatectomy in the
7~. It's a reproductlble model. selectively lesive for ¡he liver. which
origins a very high mortality and with a relatively constant latent periad.
~te.
La ;n.suficienciahepática aguda fulminante (IHF), tambi~!1 .::::nominadafallo o fracaso hepático agudo, constituye hIla de las situacionesmás dramáticas ante \as que se
puede encontrar un médico. Su pronóstico es infausto,
oscil!l1'1dosu mortalidad entre el 60 y el 100%de los casos
(1). La evaluación de cada caso en particular esimpredecible. Existen una serie de parámetros (grado de coma,
edad, tiemJX>de protrombina, fracción de volumen de
hepatocitos y niveles de alfa-fetoproteína) que permiten,
en líneas generales, establecer un pronóstico (2, 3). Un
protocolo válido para estudiarla eficacia de un nuevo tiJX>
de tratamiento debe incluir todos estos factores
-
pronósti~.
Los resultados obtenidos por diversos grupos de inves.'-'"
J. A. CIENFUEGOS.
SUMMARY
RESUMEN
un tier.'1fK)
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A. GOLlTSIN.
G. EROLES y J. L. CASTILLO-OUVARES
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tigadoresal ensayarnuev~ tipos de tratamiento en la IHF
no son comparablesentre si, ya que están realizados en
grupos heterogén~ en cuanto a edad, etiología y grado
de afectación hepática.Además, la valoración de la utilidad de un nuevo tipo de tratamiento de la lliF en human~ es dificil debido a lo impredeclDle del curso de la
enfermedad, el desconocimientode l~ mecanism~ responsablesdel coma, y a la ausenciade da~ bioquúnicos
que se relacionende un modo fiable con la severidad del
dado hepático. Todas estasdificultades se evitarían con la
utilización de un modelo experimental satisfactorio de
IHF.
En este trabajo se estudian diferentes model~ experimentales de IHF.
..
390
V. Cuervas-Mons
y colabs.
MATERIAL
Rey Esp.Enl Ap. Digest
Noviembre /983
Y METO DOS
Animales. -Se
utilizaron ratas macho SpragueDawley de peso comprendido entre 200 Y-250 gramos.
Los animales tuvieron libre accesoal agua y a la comida.
Modelos estudiad~. -Los animales se distnouyeron
en grupos de acuerdo con los model~ experimentales
ensayad~. Se realizaron 2 modelos farmacol6gi~ y 4
quirúrgi~.
l.
males se dividieron en 3 grupos,sacrificándosea las 6, 24
y 48 horas de inducida la lesión. En todos los animales se
determinaron los valores de GOT, GPT, LOH, bilirrubina. proteínastotales,nitrógeno ureico, fosfatasaalcalina,
glucosa, colesterol,ácido úrico, calcio, fósfo{o inorgánico,
tiempo de protrombina y fibrinógeno. La GOT y GPT se
realizaron con Kits monotest GOT GPT (Boehringer). El
resto de las determinacionesserealizó por autoanali7.ador
SMA-12 (Technicom). El fibrinógeno sedeterminó según
técnica habitual.
Modelasfarmacológicos
RESULTADOS
a) Tioacetamia (TAA).-Se
utilizaron 40 ratas,
divididas en cuatro grupos de 10 animales cada uno,
inyectándose dosis de 200, 400, 500 y 600 mg/kg., de
peso por vía intraperitoneal, respectivamente a cada
grupo.
b) D-Galactosamina (D-GI). -Se utiliZBron 40 ratas
divididas en 4 grupos,de 10 animales cada uno, inyectándose dosisde 2; 2,5; 2,6; y 3 g/kg. de peso por vía intraperitoneal, respectivamentea cada grupo.
l.
Tioacetamida(T .A.A.)
La intoxicación intraperitoneal con T AA, originó diferente mortalidad, dependiendo de la dosis utilizada. Los
resultadosquedan resumidos en la figura l. Unicamente
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2. .\{<XkJ~ qwlúrgicas
Se usaron 40 ratas, divididas en cuatro grupos, de 10
ani1nalcscada uno. En cada grupo se ensayó un modelo
diferente, según se especificaa continuación:
a) lig1ldura de la arteria hepática.
b) Ligadura de la arteria hepática y hepatectomía del
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d)
Anastomosis porto-cava ténnino-Iateral.
Anastomosis porto-cava ténnino lateral y hepatectoDlÍa del 70%.
La anastomosis porto-cava término lateral se realizó
segúntécnica de LEEy cols. (4). La hepatectomía del 70%
se realizó segúntécnica de HIGGINS
y ANDERSON
(5).
La mortalidad se valoró diariamente. Los animales
supervivientes se sacrificaron a los 15 días de inducida la
lesión. A tod~ los animales seles realizó estudio necrópsico, con objeto de comprobar la selectividad hepática de
la lesión inducida.
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y bepatecto-
INTOXICACION INTRAPERITONEALCON
TIOACETAMIDA
nús (P.C-H)
En un grupo adicional de 40 ratas se estudiaronlas
alteracionesanaliticasinducidaspor la P .C-H. ~ ani:c
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Estudias realizadas en ratas con porto-cava
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Flo l.-Supervivencia de las ratasintoxicadasintraperitonealmente
COI!úoacetaD\ida,
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Insuficiencia hepática fuJmina.nte
Volumen 64
Número5
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tosis en grados variables,siendo tanto másintensascuanto
mayor era la dosisadministrada. En el ~o
histológico
se observaron lesionesen el túbulo renal.
2.
O-GaIactosamina(D-G 1 )
~-
-30-
La mortalidad provocada por la D-GI varió con la
dosis utilizada (6g. 2). No seobservaronlesionesextrahepáticas. Existía necrosis bepatocitaria y esteatosis,en
grado variable dependiendode la dosis utilizada (6g. 3).
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3. Model~quirúrgi~
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INTRAPERITONEAL
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4.-Supervivencia
de las ratas con diferentes modeI~
de faDo~tico
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392
v: Cuervas-Mons y cola~.
Rey. Esp.En[ Ap. Di&r:sL
Noviemár. 1983
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significativade los valoresde GOT y GYf (p < 0.01) a
las 6, 24 y 48 horasde inducidala lesión).Asimismo~
produjo un descenso
en los nivelesde colesterol(31,4:f:
8,3 mg/l00 mi a las 48 horasV.s.50 :t 11,8mgil00 mi
basales;p < 0.01)albúmina(2,5 :t 0,2 g/ 100 ml a las
48 horasv.s. 3,7:t 0,2 g/IOO mi. basales;P < 0.001).
Los nivelesde fibrinógenofueronindetectables
a las 48
horasde inducidala lesión.El tiempode protrombinase
prolongódesdeunosvaloresbasalesde 11,2:t 0,2 seg
hasta32 :t 20,8 seg.a las 48 horas(p < 0.001).
Los animalesdespuésde rea1izadala anastomosis
porto-cavay la hepatectomía,
permanecieron
somnolientos,inactivosy con disminucióndel nivel de vigilia. En
casitodosellos existíahipertoníamuscular.
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FIG S.-Zonas
dispe~
de necr~is bepatocitaria. Ratas CQQpo¡t()-
cava.H & E 25 x.
persaspor el parénquimahepático,más intensasen los
animalesa los que seles realizóanastomosis
porto-cava
(fig. 5).
Parámetros estudIados en ratas con anastomosis portocava térmÚJo-Iatera/ y hepatectomía del 70%
~1.
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Las alteracionesanalíticas más significativas originArlA~
por estemodelo quedanresumidasen la tabla l. En todas
las determinaciones re.!!cliz~das
se observó una elevación
~
t
DISCUSION
En la actualidad no existeningún tratamiento que haya
sido realmenteeficaz en la IHF. Además, de las medidas
generales empleadas en todo paciente en coma, y que
constituyen la esenciade un buen tratamiento médico, se
han ensayadouna serie de medidas diversas,cuyo propósito común es tratar de mantener con vida al paciente,
hastaque el hígado enfermo se regenerey pueda funcionar satisfactoriamente.
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Los resultadosobtenidos con estosnuevos tratamientos
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T A8LA I
ALTERACIONES ANALITICAS INDUCIDAS POR LA PORTO-CAVA y HEPATECTOMIA 70%
BASAL
TIEMPO
(X :!: D.S.)
G.O.T.
DESPUES
DE lA
6 horas
24 horas
48 horas
(X :!: D.S.)
(X :!: D.S.)
(X :!: D.S.)
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37 :t
7.7
392 :t
1.194,4:t 565,7
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G.P.T.
93,0
844:t
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347,2 :t 279,4
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Volumen64
Número5
son muy dispares, no pudiéndose comparar entre sí,
debido a que la evolución de cada casode IHF en particular no ~ puede predecir, existiendo casos de curación
espontánea. Este problema se evitaría si existiera un
modelo experimental de lliF fiable, y satisfactorio sobre
el que pudieran ensayarse estos nuevos tipos de
tratamiento.
j
~
Para que sea válido, el modelo experimental utilizado
debe reunir los siguientesrequisitos:
l. La lesión hepática originada ha de ser: uniforme,
extensa,rápida, reproducible, mortal en casode no instaurarse tratamiento, potencialmente reversible.
2. El agenteetiológico debe serlo más selectivo posible contra las células hepáticas.
3. El tiempo de supervivencia despuésde inducida la
lesión debe permanecer entre un margen estrechamente
definido, de tal modo que permita la iniciación y evaluación del tratamiento instaurado.
La intoxiC3ción con tioacetamida no constituye un
buen modelo de fallo hepático agudo, ya que carece de
toxicidad selectiva contra el hígado,motivo por el que no
es un modelo adecuado para estudiar la eficacia de un
tratamiento en la insuficiencia hepática fulminante. En
nuestros animales observamos importantes lesiones en el
túbulo renal, hecho ya descrito en la literatura (6).
La D-Galactosamina, administrada por vía intraperito!leal, constituyó, en nuestra experiencia un buen modelo
de fallo hepático agudo, originando lesiones únicamente
en el hígado.
Las dosis necesariaspara causar mortalidades elevadas
no concuerdan con las descritaspor otros autores. Según
SOMMERS
y cols. (7), la administración intraperitoneal de
1,1 g/kg de D-Galactosamina a ratas macho Lewis origina una mortalidad superior al 80% en los 3 primeros
días. Nosotros, utilizando ratas Sprague-Dawley de peso
similar, obtuvimos una mortalidad del 0% con dosis de
D-Galactosamina inferiores a 2 g/kg. Para obtener una
mortalidad del 80% fue necesarioadministrar dosis de 3
g/kg. La vía de administración, el pH de la solución, el
peso,sexo y condiciones de vida de los animales fueron
idénticos en los dos experimentos,por lo que la razón de
la discrepancia en los resultadosla desconocemos.Resultados similares a los nuestros han sido obtenid~ por
MAKOWKAy cols. (8). El gran inconveniente de este
modelo es el elevadísimo precio de la droga.
La mortalidad originada por la ligadura de la arteria
hep4tica fue del 0%, por lo que no sirve como modelo de
fallo hepático agudo. Segón MAKOWKAy COls.(8), este
modelo ocasiona una mortalidad del 62%. Estos autores
utilizaron ratas de diferente raza, mayor peso y edad que
InsufiCIenciahepática fulminante
393
las usadaspor nosotros, razonesque no justifican por sí
solas, las diferentesmortalidades producidas.
La anastomosisporto-cava término lateral tampoco
cOnstituyó un modelo idóneo para nuestrospro~itos, ya
que la mortalidad a los 15 días fue del 0%,porcentaje que,
concuerda con los descritos en la literatura. En la experiencia de otros autores, la mortalidad causada por esta
técnica en perros esdel 66%,pero los animalesempezaban
a morir pasadoslos 15 primeros días (10). En nuestro
estudio únicamente seguimos los animales durante los
primeros 15 días.
El mejor modelo quirúrgico de fallo hepático agudo es,
según se deducede nuestrosresultados,el constituido por
anastomosis porto-cava término lateral y hepatectomía
del 70% en el mismo acto quirúrgico. Se trata de un
modelo selectivamentelesivo para el hígado,que origina
una mortalidad muy elevaday con un tiempo de lantencia
constante, desde que se induce la lesión. Es también un
modelo reproduCIble.Las alteraciones analíticas son las
que existen en todas las situacionesde fallo hepático, con
una elevaciónenzimática y un descensoen las sustancias
sintetizadasen el hígado,como esel casode la albúmina y
de los factores de coagulación. El gran inconveniente de
este modelo es su dificultad técnica, que requiere un
entrenamiento en microcirugía.
~
trabajo ha sido subvencionado con el proyecto de investigación
~ 378/81 ciei F .I.S. (k: la ~
s.x:ial.
A G RADECNIE~OS
Agradecem~ a !as 5.'"tas.S. .k -'"~
= L CindeIa la ayuda técnica y
a la sIta.l. Rodrigoel meo::anografiado
del texto.
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