análisis farmacocinético

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ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO
Y
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
DR. ENRIQUE A. FORMENTINI
Introducción
La farmacocinética es una ciencia joven, ya que el término como tal fue empleado por primera vez
en el año 1953 por Dost.
Lograr un concepto claro de una ciencia surge como una lógica necesidad. Sin embargo, definir
hoy en día una disciplina es sin lugar a dudas una ardua empresa sobre todo si el fin que se
persigue es proporcionar una idea clara acerca de la misma.
Intentar una definición exacta de farmacocinética es desde ya una no menos difícil tarea y quizá un
recordatorio del origen del vocablo nos pueda decir mucho más que aprendernos de memoria
cualquier definición.
Farmacocinética proviene de la fusión de dos palabras griegas pharmakon que significa
medicamento y kinetic que significa movimiento; es decir, que la farmacocinética estudia el
movimiento de un fármaco dentro de un organismo viviente; como se desplaza desde el sitio de
absorción a la circulación general, como de distribuye en órganos y tejidos y finalmente como se
elimina.
Algunos autores sugieren definir a la farmacocinética como todo aquello que el organismo le hace
al medicamento; es decir absorberlo, distribuirlo vía circulación sanguínea y eliminarlo.
Pero quizá la mejor definición que describe el alcance del término “farmacocinética” la hallamos en
el prefacio que en el año 1975 Gibaldi & Perrier proponen en la primera edición del ya clásico texto
“Pharmacokinetics”: “La farmacocinética es el estudio de las variaciones en las concentraciones de
las drogas y sus metabolitos en función del tiempo en los diferentes fluidos, tejidos y excretas del
organismo y de las relaciones matemáticas necesarias para desarrollar modelos que permitan
interpretar tales datos”.
Objeto de estudio y alcances
Conviene hacernos la idea de que tras la administración de un medicamento se están transfiriendo
por unidad de tiempo de un sitio a otro del organismo un determinado número de moléculas, ya
sea desde el sitio de absorción a la circulación general o de la circulación general a los diferentes
órganos y tejidos o que desaparece de la circulación general porque ha sufrido procesos de
biotransformación o eliminación. Todos esos procesos han sido estudiados en detalle en el capítulo
anterior con un enfoque netamente biológico y bioquímico.
Un fármaco no se comporta igual a otro y hallamos que algunos se absorben casi en su totalidad y
que de otros solo se absorbe una fracción de la dosis administrada. Algunos se absorben
rápidamente y otros lentamente. Algunos presentan una buena distribución y otros ni siquiera salen
de la circulación general. Algunos se eliminan rápidamente y otros lentamente.
Pero decir mucho o poco, rápido o lento son solo apreciaciones subjetivas cuando lo que en
realidad se necesita es disponer de información confiable acerca del comportamiento de un
medicamento y que la misma descanse en una base científica y racional.
El objeto de la farmacocinética es identificar las variables más importantes que determinan el
comportamiento de un medicamento y asignarles un valor numérico. Es así como surgen los
parámetros farmacocinéticos. Parámetros tales como las constantes de absorción (k a) o
eliminación (kel), volumen de distribución (Vd) y aclaramiento corporal (ClT) entre otros, no son otra
cosa que expresiones numéricas de procesos biológicos y que justamente al tener un valor
numérico podemos evaluarlos, compararlos y establecer diferencias.
Debe entenderse bien que los parámetros farmacocinéticos solo tienen importancia si son
interpretados en base al proceso biológico que representan. No debemos perder de vista que
estamos estudiando el funcionamiento de un delicado y complejo sistema que es “organismofármaco” y que la comprensión de este sistema se aborda a partir de la interpretación de cada uno
de los parámetros farmacocinéticos; en forma individual primero y en forma conjunta al final.
2
En lo que respecta al alcance y los logros de la farmacocinética, estos son tan diversos como las
disciplinas que han llegado a beneficiarse aplicando sus principios. Estas incluyen las ciencias
clínicas, particularmente la farmacología clínica, el metabolismo de drogas y la toxicología entre
otras. Para algunos el gran logro de la farmacocinética es el estudio cuantitativo de los procesos de
absorción, distribución, metabolismo y/o excreción, los cuales son los pilares indiscutibles en los
que hay que basarse para mejorar la comprensión de los procesos bioquímicos y fisiológicos
involucrados en dichos procesos. Y para otros, la farmacocinética ofrece una herramienta
indiscutible y eficaz para lograr mejorar y optimizar el manejo terapéutico de los pacientes en forma
individual.
Orden de los procesos farmacocinéticos
Como ya fue mencionado, uno de los objetivos de la farmacocinética consiste en caracterizar los
procesos de transferencia de moléculas de un fármaco de un sitio a otro del organismo y estimar la
velocidad a la que se llevan a cabo los mismos.
Respecto del concepto de velocidad conviene explayarse un poco ya que deben comprenderse
bien el concepto y la forma de expresarla.
Hablamos de velocidad cuando expresamos la transferencia de un determinado número de
moléculas (∆x) por intervalo de tiempo (∆t) tal como se expresa en la siguiente relación:
Velocidad 
Δx
Δt
La velocidad de transferencia de un fármaco puede clasificarse de tres maneras que se conocen
como órdenes de los procesos farmacocinéticos.
PROCESOS DE ORDEN UNO
En este tipo de procesos se transfiere o elimina una fracción constante de moléculas de un
fármaco durante un intervalo de tiempo. Pero esta definición es un poco compleja de comprender
si no echamos mano a algún ejemplo.
Consideremos que en un sitio determinado del organismo hay 100 moléculas y que el intervalo de
tiempo considerado es la hora. Fijémonos ahora en la Figura 1A, en ella a tiempo cero tenemos en
el sitio de transferencia la totalidad de las moléculas. Transcurrido el intervalo de una hora, la
cantidad de moléculas presentes se ha reducido en un 50%. Transcurrido un segundo intervalo de
una hora, la cantidad de moléculas remanentes son la mitad de lo observado en la primera hora.
Es evidente que la cantidad eliminada o transferida disminuye a medida que transcurre el tiempo.
Figura 1. Representación gráfica de un proceso cinético de orden uno.
A
80
60
40
20
0
100
Nº de moléculas
Nº de moléculas
100
B
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Horas
Horas
3
Si este proceso se prolonga hasta el infinito nos queda representada una curva de eliminación o
transferencia (Figura 1B) cuyos valores pueden ser simulados con la función exponencial como se
muestra a continuación:
Xt = X0 e -k t
donde Xt es el número de moléculas presentes en el sitio de transferencia a un tiempo
determinado, X0 es el número de moléculas disponibles a eliminar o transferir a tiempo cero, e es la
base de los logaritmos naturales, -k es la constante de transferencia de orden uno y t es el tiempo.
Entonces si necesitaríamos explicar de alguna manera al proceso de orden uno podríamos decir
que la velocidad de transferencia (cantidad de moléculas transferidas por intervalo de tiempo)
disminuye a medida que el tiempo transcurre y que a mayor cantidad de fármaco presente en el
sitio de transferencia, mayor cantidad eliminada o transferida.
Este proceso es el caso más corriente de velocidad de transferencia de fármacos y salvo en
situaciones en las cuales hay saturación de los sistemas de eliminación o transporte de moléculas,
se asume que todos los procesos farmacocinéticos son de orden uno.
PROCESOS DE ORDEN CERO
Este tipo de procesos se presenta cuando los mecanismos de eliminación o transferencia se hallan
saturados y por esa razón es que se presentan con mayor frecuencia en toxicología donde los
accidentes involucran cantidades tan grandes de moléculas de agentes tóxicos que su
concentración molar supera la capacidad de los sistemas enzimáticos de detoxificación, por lo que
de manera independiente de la cantidad inicial solo se eliminará o transferirá una cantidad
constante de fármaco por intervalo de tiempo transcurrido. También se presentan con frecuencia
en los procesos de absorción en el caso de preparados de depósito o de lenta liberación para
administración parenteral. Para comprender mejor este proceso fijémonos en la Figura 2A, a
tiempo cero tenemos 100 moléculas, transcurrido el intervalo de una hora quedan 90 moléculas,
transcurrido el intervalo de 2 horas quedan 80 moléculas y así sucesivamente. Es decir que por
cada intervalo de una hora se eliminan o transfieren 10 moléculas.
Figura 2. Representación gráfica de un proceso cinético de orden cero.
100
A
Nº de moléculas
Nº de moléculas
100
80
60
40
20
0
B
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Horas
Horas
La representación de las cantidades remanentes a cada hora es una recta (Figura 2B) con que,
valga la redundancia, pueden ser simuladas por la conocida ecuación de la recta que se presenta a
continuación:
Xt = X0 – k0 t
4
donde Xt es la cantidad de moléculas presentes en el sitio de transferencia a un tiempo
determinado, X0 es el punto de intersección que se corresponde con el total de moléculas
presentes a tiempo cero, -k0 es una constante de velocidad de orden cero y t es el tiempo.
Aquí conviene prestar atención a la interpretación de la constante de orden cero o k 0, ya que su
valor es exactamente 10, es decir en un proceso de orden cero, el valor de la constante indica la
cantidad de moléculas transferidas por unidad de tiempo.
PROCESOS DE ORDEN MIXTO
Este proceso es la coexistencia de los dos procesos anteriores, porque en general todo proceso
de orden cero termina siendo de orden uno. Esto es así porque si los sistemas de transferencia o
detoxificación se hallan saturados, se eliminará una cantidad constante de fármaco hasta que las
cantidades lleguen a ser lo suficientemente pequeñas como para que los sistemas dejen de estar
saturados. Entonces las moléculas pasan a ser eliminadas ya no a una cantidad constante, sino a
una fracción constante (Figura 3A). La simulación de los datos experimentales se halla
representada en la Figura 3B.
Figura 3. Representación gráfica de un proceso cinético de orden mixto.
A
80
60
40
20
0
B
100
Nº de moléculas
Nº de moléculas
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Horas
Horas
ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO
Cuando se administra un medicamento y tomamos muestras de sangre, orina o tejidos a intervalos
de tiempo predeterminados, cuantificamos las concentraciones presentes en los mismos y los
representamos en un gráfico de coordenadas cartesianas asignando en el eje de la abscisa (x) los
valores del tiempo y en el eje de las ordenadas (y) las concentraciones medidas, obtendremos las
llamadas curvas de concentración-tiempo. En general, las más comunes son las curvas de
concentración plasmática. A partir de las mismas, mediante procedimientos matemáticos el
farmacocinetista calculará diversos parámetros cuya interpretación le aportará información acerca
de la magnitud de los procesos de absorción, distribución y eliminación.
Para abordar la realidad compleja de la interacción fármaco-organismo se utlizan los modelos
farmacocinéticos. Pero; ¿qué es un modelo farmacocinético? Un modelo farmacocinético es un
conjunto de ecuaciones matemáticas en donde la interrelación de los diferentes parámetros
permite describir, explicar y predecir el comportamiento de un fármaco en el organismo. En otras
palabras, la herramienta matemática es usada para abordar los aspectos más sobresalientes del
sistema fármaco-organismo, y un modelo farmacocinético es en definitiva una representación
simplificada de la realidad y que nos permite comprender en un sentido descriptivo y mecánico la
interacción de los fenómenos biológicos involucrados en la disposición de un fármaco.
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Modelo de un compartimiento
En los principios de esta ciencia se intentó representar al organismo como si este fuese una
especie de recipiente conteniendo un volumen de líquidos determinado y donde las moléculas de
un fármaco una vez ingresadas se distribuían de manera instantánea logrando concentraciones
uniformes en cualquier sitio del mismo.
Este concepto dio origen a la hipótesis de que las concentraciones del medicamento en cualquier
región del organismo debían ser idénticas a las que se observaban en plasma. Hoy este modelo es
considerado un absurdo porque cualquier fármaco presenta en mayor o menor medida cierto grado
de distribución a los tejidos y órganos, y las concentraciones que se pueden medir en estos
pueden ser mayores o menores a las plasmáticas pero raramente serán idénticas. No obstante,
este modelo es por su simplicidad una herramienta didáctica poderosa para calcular y comprender
el significado de los parámetros farmacocinéticos, por lo que los principales parámetros serán
calculados en base a este modelo.
Administración intravenosa
Si consideramos al organismo como si este fuese un único compartimiento y administramos una
dosis de medicamento por la vía intravascular, entonces las concentraciones plasmáticas
describirán una curva como la que se presenta en la Figura 4. En ella tenemos representado un
modelo de un compartimiento al cual por vía intravascular una ingresa dosis de medicamento (D).
El organismo se halla esquematizado por un cuadrado donde en su interior se halla la cantidad de
medicamento (X). Del cuadrado emerge una flecha que indica la salida del medicamento y la
velocidad de eliminación se halla representada por k el que es una constante de eliminación de
orden uno.
D
X
kel
Concentración plasmática
Figura 4. Representación gráfica de un modelo de un compartimiento con administración
intravascular
100
C0
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tiempo
Si observamos con atención las concentraciones a tiempo cero (C 0) estas ya presentan un
determinado valor. Esto es así porque de un momento a otro la totalidad de la dosis ingresó al
torrente sanguíneo. Prestamos especial interés a la administración intravenosa porque es la única
vía de administración que nos permite estimar todos los parámetros farmacocinéticos, pues como
veremos posteriormente los perfiles plasmáticos obtenidos tras una administración extravascular
solo permiten estimar el único proceso que está ausente en una vía intravenosa que es el de
absorción.
6
Volumen de distribución
Si por ejemplo administramos un fármaco a una dosis de 1000 mg/kg, notaremos que las
moléculas se han dispersado en forma casi instantánea en un determinado volumen (Vd) y lo que
observamos en plasma es una determinada cantidad de fármaco disuelto por unidad de volumen
considerada, es decir una concentración. Decimos entonces que ha ocurrido un fenómeno que se
conoce como distribución.
Si la concentración a tiempo cero (C0) es de 1 mg/ml, entonces el volumen teórico en el que el
fármaco se ha distribuido se calcula por la relación entre la dosis o cantidad de medicamento
administrado (D) y C0 tal como se presenta en la siguiente ecuación.
Vd 
D
C0

1000 m g/kg
 1000 m l/kg
1 m g/m l
Al volumen de distribución podemos definirlo como el factor de proporcionalidad entre la cantidad
de medicamento presente en el organismo y la concentración plasmática observada. Una
propiedad importante del Vd es que para cada fármaco en condiciones biológicas definidas (salud,
preñez, patología, edad) el valor del Vd es constante y por lo tanto en cada una de esas
condiciones las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la cantidad administrada. Lo
expresado se halla representado en la Figura 5 en donde se muestra la relación lineal entre la
cantidad presente en el organismo y concentración plasmática. Este fenómeno dio origen al
concepto de sistemas farmacocinéticos lineales.
Figura 5. Representación gráfica de la relación lineal entre dosis de medicamento administrado y
concentración plasmática obtenida.
10 mg
50 mg
Relación
Dosis-Concentración plasmática
100 mg
12
VD
10 ml
VD
10 ml
VD
10 ml
mg/ml
10
8
6
4
2
0
1 mg/ml
5 mg/ml
10 mg/ml
0
50
100
Dosis (mg)
150
La principal utilidad del Vd reside en el cálculo de una dosis en función de la concentración
plasmática que quiera obtenerse según la relación: D = Cp x Vd.
Área bajo la curva de concentración plasmática
Vimos como la representación gráfica de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo
dan origen a una curva de disposición plasmática y que estas son directamente proporcionales a la
cantidad presente en cada tiempo observado. El área bajo la curva de concentración plasmática o
ABC se define como la integral de las concentraciones plasmáticas. ¿Qué significa eso? Integrar
sería algo así como la sumatoria de todas las posibles infinitas concentraciones plasmáticas que
pudieran existir.
7
Sin embargo en un experimento solo podemos disponer de un número limitado de concentraciones
medidas en las muestras biológicas. Un procedimiento empleado para estimar el ABC es el método
trapezoidal. Este consiste en asumir que las concentraciones experimentales se hallan unidas por
rectas y estas rectas estarían formadas por infinitas concentraciones estimadas. La proyección
imaginaria de una recta desde cada concentración experimental a la abscisa (tiempo) divide el área
que se halla por debajo de la curva en una sumatoria de trapecios que equivalen a las ABC
parciales (Figura 6). El procedimiento algebraico para integrar las concentraciones estimadas es
equivalente al cálculo de un área de superficie (ABC parcial), y la suma de las ABC parciales da
lugar al ABC total.
Concentración plasmática
Figura 6. Área bajo la curva de concentración plasmática total; la misma es la sumatoria de las
ABC parciales que se estiman entre cada intervalo de muestreo.
100
80
60
40
20
0
0
50
100
Tiempo
150
200
En un sistema farmacocinético lineal, el valor del AUC es directamente proporcional a la cantidad
de medicamento que ingresó al organismo. Consideremos lo siguiente: si una concentración
plasmática es proporcional a la cantidad de medicamento presente en el organismo a un tiempo
determinado, entonces la integral de las concentraciones plasmáticas también lo será tal como
puede verse en la Tabla 1.
Tabla 1. Relación lineal entre dosis administrada y valor del ABC en un sistema farmacocinético
lineal.
Dosis
A
B
C
(mg)
10
5
2.5
ABC μg/ml/h
6000
3000
1500
La principal utilidad del ABC es la estimación absoluta o relativa de la cantidad de medicamento
ingresado al organismo tras una administración extravascular, tema que trataremos con más
detalle en el siguiente capítulo dedicado a biodisponibilidad y bioequivalencia.
8
Aclaramiento corporal: significado fisiológico del mismo
El concepto de aclaramiento corporal se basa en el hecho de que cuando un medicamento ingresa
al organismo se ponen de inmediato en marcha una serie de procesos para eliminarlo o
biotransformarlo. Lógicamente, el organismo no discrimina si la molécula ha ingresado para
ayudarlo o no, para este simplemente es una molécula más que debe ser eliminada.
Aunque el principal órgano donde se produce la biotransformación de los fármacos es el hígado,
todos los tejidos tienen en mayor o menor medida, cierta capacidad para la biotransformación de
fármacos.
De la misma manera aunque el riñón es el órgano encargado de la eliminación y excreción de
moléculas vía orina, esta eliminación puede realizarse por otras vías como leche, lágrimas, saliva y
sudor entre otras.
El punto crítico reside en que los fármacos llegan a estos sitios vía la circulación sanguínea arterial,
por lo que una vez que los tejidos han sido irrigados parte del medicamento ha sido
biotransformado o eliminado. De manera que la concentración del fármaco en la sangre venosa es
menor a la concentración que se hallaba en la sangre arterial al ingresar a los tejidos.
En resumen; hay un volumen de sangre o plasma que por unidad de tiempo fue depurado de
medicamento. El aclaramiento o clearance total (ClT) es ese volumen. El ClT se calcula como la
relación entre la dosis administrada por vía intravascular (D iv) y el ABC resultante (ABCiv) según la
siguiente relación:
ClT 
Div
ABC iv
El aclaramiento corporal total (ClT) se expresa como volumen de sangre o plasma que es depurado
del fármaco por unidad de tiempo por kg de peso vivo (volumen / tiempo x peso). El ClT es la suma
de todos los aclaramientos parciales llevados a cabo en los diferentes órganos y tejidos tal como
se presenta en la siguiente ecuación:
ClT = ClH + ClR + Clotros
donde ClH es el aclaramiento hepático, ClR es el aclaramiento renal y Clotros es el aclaramiento
levado a cabo en otros tejidos y órganos.
La importancia de ClT consiste en que permite estimar la capacidad de un organismo para depurar
un medicamento, pero quizá su utilidad más relevante consiste en la estimación de dosis
terapéuticas y el diseño de esquemas terapéuticos mediante procedimientos matemáticos que se
realizan en la fase de desarrollo de un fármaco y que no serán tratados aquí por la complejidad de
los mismos y porque están fuera del objetivo de este texto.
Constante de eliminación y semivida de eliminación
Vimos que en la mayoría de las situaciones, la transferencia o eliminación de un fármaco se llevan
a cabo por procesos de orden uno. En el caso del modelo de un compartimiento, el proceso de
eliminación comienza al momento en que el medicamento ingresa a la circulación general. De allí
que las concentraciones plasmáticas decrezcan paulatinamente y que la curva resultante pueda
ser explicada por una función exponencial.
La interpretación de la constante de eliminación de orden uno (k el) en términos de velocidad es
difícil de entender, por esa razón para evaluar la velocidad de eliminación utilizamos el concepto de
semivida o vida media de eliminación (t1/2el).
Se entiende por semivida de eliminación al tiempo en el cual las concentraciones iniciales del
fármaco han disminuido a la mitad y se calcula dividiendo el logaritmo natural de 2 (0.693) por el
valor de kel tal como se presenta a continuación:
t 1/2el 
ln2 0.693

k el
k el
9
Por ejemplo, si el valor estimado de k el fuera 0.693, entonces el valor de t1/2el sería 1, que en este
caso correspondería a la unidad de tiempo considerada (minutos, horas, días).
Pero vimos al principio que por unidad de tiempo transcurrido se elimina una fracción constante de
medicamento, por lo tanto si luego de haber transcurrido una hora la concentración plasmática ha
disminuido a la mitad, entonces debemos esperar un lapso de otra hora para que la cantidad
remanente se reduzca a la mitad. Esto se halla representado en la Tabla 2 en donde vemos que si
a tiempo cero tenemos 100 moléculas y la semivida de eliminación es una hora, necesitamos que
transcurran 10 semividas para que se elimine el 99.99% del fármaco que se hallaba presente a
tiempo cero.
Tabla 2. Relación entre semividas de eliminación transcurridas, cantidad de fármaco eliminado y
cantidad de fármaco remanente.
Semividas
transcurridas
Cantidad
eliminada (ug)
%
eliminado
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
100
50
25
12.5
6.25
3.13
1.56
0.78
0.391
0.195
0.098
0
50.0
75.0
87.5
93.8
96.9
98.4
99.2
99.6
99.8
99.9
El concepto de semivida es muy útil porque nos permite tener una idea concreta de la magnitud de
la velocidad con que el medicamento es eliminado del organismo. Otra utilidad reside en su
utilización para estimar los intervalos entre administraciones o los tiempos de espera para la
desaparición de residuos en carnes o en leche.
Administración extravascular
Tras la administración de un fármaco por vía extravascular este abandona el sitio de absorción e
ingresa a la circulación general mediante procesos que son muy complejos pero que se asimilan
en la mayoría de los casos a cinéticas de orden uno u orden cero. Es decir, que coexisten tres
fenómenos: la desaparición de fármaco en el sitio de absorción, el ingreso del mismo al
compartimiento central, desde donde se distribuye a los diferentes órganos y tejidos, para
posteriormente reingresar a la circulación general, donde en forma simultánea es eliminado por un
proceso de orden uno, cero o mixto.
Absorción mediante un proceso de orden uno
Salvo en los casos en que se demuestre lo contrario, por regla general se acepta que el pasaje de
un fármaco desde el sitio de absorción hacia la circulación sistémica se produce mediante un
proceso de orden uno. En la Figura 7, se halla representado un modelo en donde la dosis del
fármaco (D) se encuentra en el sitio de absorción desde donde ingresa al organismo por un
proceso de orden uno representado por la constante de absorción (k a). El organismo de halla
representado por un único compartimiento desde donde la cantidad de fármaco presente (X) es
eliminada por un proceso de orden uno representado por la constante de eliminación (k el). En
forma paralela se observa la curva de concentraciones plasmáticas resultante.
10
D
ka
X
kel
Concentración plasmática
Figura 7. Representación esquemática de un modelo de un compartimiento en donde el fármaco
es administrado por vía extravascular donde los procesos de absorción y eliminación son de orden
uno y la curva de concentración plasmática resultante.
100
80
60
40
20
0
0
50
100
150
Tiempo
200
Puede observarse que a partir del tiempo cero las concentraciones plasmáticas se incrementan a
causa del predominio del proceso de absorción. Seguidamente, cuando las cantidades del fármaco
ingresado y eliminado se igualan se produce un pico de concentración plasmática que es seguido
por una fase decreciente de las mismas que se corresponden con el predominio del proceso de
eliminación. Al igual que con la eliminación, la velocidad del proceso de absorción también puede
ser evaluada a partir de su semivida de absorción o t 1/2abs (0.693/ka) cuya interpretación es similar
a la explicada para t1/2el.
Absorción mediante un proceso de orden cero
En la actualidad son muchas las formulaciones para uso parenteral que liberan hacia la circulación
general una cantidad más o menos constante de fármaco por unidad de tiempo en un proceso que
puede asimilarse al de orden cero. En este caso, tal como se muestra en la Figura 8, las
concentraciones plasmáticas resultantes tienen un perfil particular que es muy diferente al que se
presentó anteriormente. Aquí el modelo farmacocinético es similar al anterior, pero el ingreso del
fármaco hacia la circulación general se produce por un proceso de orden cero representa con la
constante k0.
D
k0
X
kel
Concentración plasmática
Figura 8. Representación esquemática de un modelo de un compartimiento en donde el fármaco
es administrado por vía extravascular donde el proceso de absorciones de orden cero y el de
eliminación es de orden uno y la curva de concentración plasmática resultante.
100
80
60
40
20
0
0
50
100
Tiempo
150
200
11
A medida que el tiempo transcurre, las concentraciones plasmáticas se van incrementando, pero
esta vez describiendo una parábola hasta llegar a un estado de meseta o concentración en
equilibrio estacionario (Css) que se alcanza cuando la cantidad de medicamento ingresado al
organismo es igual al eliminado. Una vez que el ingreso cesa, predomina la eliminación y la caída
de las concentraciones plasmáticas describen una curva similar a la observada tras la
administración intravascular. Conociendo el valor de k 0 y ClT, el valor de Css se puede estimar de
antemano según la siguiente ecuación.
C ss 
k0
ClT
Por ejemplo si el valor de k0 fuera de 10 mg.kg/h y el valor del ClT fuese de 50 ml/hora.kg, entonces
el valor estimado de Css sería de 0.2 mg/ml.
Máxima concentración plasmática
Este parámetro representado por el símbolo Cmax permite evaluar en forma subjetiva tanto la
cantidad como la velocidad de fármaco absorbido.
En cuanto a la cantidad absorbida, esto es porque el valor de C max será proporcional a la cantidad
de fármaco ingresado a ala circulación general. Por otro lado cuando más lenta sea la velocidad de
absorción el perfil de concentraciones plasmáticas será más chato, el valor de la C max disminuirá y
esta aparecerá más tardíamente. La interpretación de la Cmax para le evaluación de la cantidad y la
velocidad de absorción se explicarán en detalle en el capítulo dedicado a bioequivalencia y
biodisponibilidad.
Tiempo estimado en el que se alcanza la máxima concentración
Este parámetro representado por el símbolo T max es un indicador de la velocidad del proceso de
absorción tanto si esta es de orden uno como orden cero. En el primer caso, cuando el
medicamento se absorbe rápidamente, el valor de T max es muy pequeño, mientras que si la
velocidad de absorción es muy lenta el tiempo al cual se produce C max es muy tardío. En el caso de
un proceso de absorción de orden cero, Tmax indica el momento en el que el ingreso de
medicamento al organismo ha finalizado y coincide con el comienzo de la fase de eliminación.
Figura 9. Representación gráfica de la estimación de los valores de Tmax y Cmax por inspección
visual de las curvas de concentración plasmática.
100
Tmax
Concentración plasmática
Concentración plasmática
Tmax
Cmax
80
60
40
20
0
0
50
100
Tiempo
150
200
100
Cmax
80
60
40
20
0
0
50
100
150
200
Tiempo
La implicancia de Tmax en la estimación de la velocidad de absorción de fármacos será explicada
en detalle en el capítulo dedicado a bioequivalencia y biodisponibilidad.
12
MODELO DE DOS COMPARTIMENTOS
Como fuera mencionado al principio del capítulo, un organismo viviente es demasiado complejo
para poder representarlo como un único compartimiento. Cuando se trató el Vd, se explicó que las
concentraciones plasmáticas de un fármaco son la mayoría de las veces diferentes a las halladas
en los distintos órganos y tejidos. Por ejemplo; los fármacos que son muy hidrosolubles se
concentrarán en plasma y líquidos extracelulares mientras que las concentraciones halladas en los
tejidos serán escasas o nulas. Por el contrario, los fármacos con alto coeficiente de partición
lípido/agua quizá presenten bajos valores de concentración plasmática pero sus niveles en tejido
graso serán 10 o 100 veces mayor a lo observado en plasma. No obstante lo anterior, el supuesto
básico con el cual nos manejamos es que existe siempre una relación entre concentración
plasmática y concentración en tejidos o sitio de acción.
Saber exactamente cual es la relación entre concentración plasmática y tisular por ejemplo 1:1,
10:1 o 1:100 es algo que requiere cuantificar el fármaco en cada tejido y órgano. No obstante
podemos estar seguros que cualquiera sea la concentración que se halle en plasma, si esta
aumenta también lo harán las concentraciones del fármaco en los diferentes órganos y tejidos.
Esta dicotomía entre concentraciones plasmáticas y concentraciones tisulares ha hecho caducar al
modelo de un compartimiento dando lugar a los modelos formados por dos o más compartimientos.
De hecho, cuando se considera a un organismo se piensa en la existencia de por lo menos dos
compartimientos: el central conformado por sangre o plasma y los tejidos más irrigados y el
periférico constituido por los restantes tejidos y órganos.
Administración intravenosa
Cuando se considera un modelo de dos compartimientos, el perfil de concentraciones plasmático
que resulta luego de una administración intravenosa presenta ciertas características que
detallaremos a continuación. Prestemos atención al esquema que se presenta en la Figura 10.
Figura 10. Representación esquemática de un modelo de dos compartimientos abierto con
administración intravascular.
D
k12
X1
X2
k21
kel
En el compartimiento central se halla una cantidad de fármaco a un tiempo determinado (X 1) el que
es trasferido hacia el compartimiento periférico donde se halla la cantidad de fármaco trasferido
(X2). La transferencia del fármaco presente en el compartimiento central hacia el compartimiento
periférico se realiza por procesos de orden uno representados por la constante de transferencia
desde X1 a X2 también llamada constante de distribución o k 12 y por la constante de transferencia
desde X2 a X1 también llamada constante de redistribución o k 21. Ahora si nos fijamos en la Figura
11, veremos que las concentraciones plasmáticas en escala original no aportan mayor información
que la de una caída exponencial de las concentraciones plasmáticas. Sin embargo la misma
gráfica en escala semilogarítmica muestra que la curva puede descomponerse en dos rectas. En la
primera llamada fase alfa (α) predomina el proceso de distribución, mientras que en la segunda
llamada fase beta (β) predomina el proceso de eliminación.
13
Concentración plasmática
Concentración plasmática
Figura 11. Curvas de concentración plasmática resultantes de una administración intravascular
explicadas por un modelo de dos compartimientos. Las gráficas se presentan en escala aritmética
y semilogarítmica.
100
80
60
40
20
0
0
50
100
150
Tiempo
1000
α
100
β
10
1
0.1
0.01
200
0
50
100
Tiempo
150
200
Parámetros híbridos, alfa y beta
Como lo mencionamos anteriormente, los procesos de distribución, redistribución y eliminación se
producen simultáneamente desde el primer instante en que el medicamento ha ingresado al
organismo. El carácter diferencial del modelo de dos compartimientos es que en la fase alfa el
proceso que predomina es el de distribución y la constante estimada a partir de la recta inicial se la
denomina alfa o constante de distribución aparente (α). Se la llama distribución aparente porque el
valor de la misma depende de las constantes de disposición de orden uno; k 12, k21 y de eliminación
de orden uno; kel y por lo tanto una modificación en el valor de una de ellas producirá una
modificación en el valor de alfa y beta, por lo que a estas constantes se la conoce como
parámetros híbridos.
Semividas de distribución y eliminación
De la misma manera que en el modelo de un compartimiento, aquí podemos estimar la semivida
aparente de distribución y eliminación según las siguientes relaciones:
t 1/2 α 
0.693
α
t 1/2β 
0.693
β
Volúmenes de distribución
Sabemos que en un modelo de dos compartimientos tras una administración intravenosa en los
primeros momentos predomina el proceso de distribución hasta que alcanzado un equilibrio entre
los compartimientos comienza a predominar la eliminación. Esto da lugar a que puedan estimarse
al menos tres tipos de volúmenes de distribución: el volumen central (Vc), el volumen al estado de
equilibrio estacionario (Vss) y el volumen de área o de la fase terminal (Varea).
Volumen central
El volumen central o Vc es estimado mediante el cociente entre la dosis administrada (D) y la
concentración plasmática a tiempo cero (C0) tal como se presenta a continuación:
Vc 
D
C0
14
El valor de este volumen varía entre el volumen sanguíneo y el volumen sanguíneo mas el de los
líquidos extracelulares y su utilidad reside fundamentalmente en el cálculo de otros parámetros
farmacocinéticos.
Volumen de distribución al estado de equilibrio
Este volumen cuyo símbolo es Vss es el que más se asemeja al volumen fisiológico y representa el
volumen teórico en el que se hallaría el fármaco luego de alcanzarse un equilibrio entre X1 y X2 si
las concentraciones en el compartimiento periférico fueran igual a las observadas en plasma
(Figura 12). Para su cálculo se necesitan otros parámetros estimados mediante análisis
farmacocinético compartimental tal como se observa en la siguiente ecuación:
 k 
Vss  Vc .  1  12 
 k 21 
El Vss se utiliza entre otras cosas durante la fase de desarrollo para diseñar esquemas terapéuticos
y ajustar las dosis cuando se quieren obtener concentraciones plasmáticas determinadas.
Volumen de distribución de área
Este volumen que se representa como Varea es el que se estima durante la fase terminal de la curva
de disposición plasmática y corresponde a un volumen sobredimensionado, ya que es estimado
por las concentraciones plasmáticas que se hallan en el compartimiento central son menores a las
presentes en el compartimiento periférico por el hecho de predominar el fenómeno de eliminación.
Su cálculo también hecha mano de otros parámetros farmacocinéticos como puede verse a
continuación:
Varea 
ClT
β
Dadas las condiciones descriptas anteriormente los Vd en un modelo de dos compartimientos no
son equivalentes de manera que: Vc < Vss < Varea.
Figura 12. Curva de concentración plasmática resultante de una administración intravascular
explicada por un modelo de dos compartimientos y representación esquemática de los diferentes
volúmenes de distribución que pueden estimarse a partir de la misma.
D
Concentración plasmática
100
Vc 
10
D
C0
k12 

Vss  Vc .  1 

k21 

1
0.1
Varea 
0.01
0
50
100
Tiempo
150
200
Cl
β
15
Los Vd no son volúmenes fisiológicos, pero sus valores pueden ser interpretados desde un punto
de vista biológico. En la Tabla 3 se presenta la interpretación de diferentes valores del volumen de
distribución considerando como punto de referencia el Vss.
Interpretación del volumen de distribución
Tabla 3. Interpretación de los posibles valores de volumen de distribución que pueden estimarse a
partir de una administración extravascular. La interpretación se refiere al Vss que es el que
presenta una significación mas precisa del fenómeno de distribución.
Interpretación de los valores del volumen de distribución (Vss)
Fármaco fuertemente unido
a proteínas del plasma
0.06 litros/kg
v. plasma/kg
Fármacos que atraviesan
el endotelio capilar
0.2 litros/kg
v. plasma + v. liquido extracelular/kg
Fármacos que difunden
através
de membranas celulares
0.6 litros/kg
v. plasma + v. extracelular + v. intracelular
= agua total del organismo
Fármacos que se fijan
a ciertos tejidos
+ de 1 litro/kg
concepto puramente matemático
Utilización del volumen de distribución
Administración extravascular
La administración extravascular en los modelos de dos compartimientos incluye al proceso de
absorción, al esquema y los parámetros farmacocinéticos descriptos para la administración
intravascular. En líneas generales el orden de los procesos de absorción son los mismos que los
descriptos para el modelo de un compartimiento, es decir el proceso de orden uno con una
constante de absorción o k a y el proceso de orden cero con una constante de absorción k 0. La
representación de los modelos de dos compartimientos con absorción de orden uno y cero se
presentan en la Figura 13.
Figura 13. Representación esquemática de un modelo de dos compartimientos con absorción y
eliminación de orden uno (A) y otro con absorción de orden cero y eliminación de orden uno (B).
B
D
A
D
ka
k0
k12
X1
k12
X2
X1
k21
kel
X2
k21
kel
16
MODELOS DE TRES COMPARTIMIENTOS
También se pueden utilizar modelos de tres compartimientos para explicar la disposición de ciertos
fármacos. En la Figura 14, se presenta el ejemplo de un fármaco con una gran solubilidad en
lípidos y cuya administración intravascular da como resultado un perfil de concentraciones
plasmáticas cuya representación semilogarítmica permite descomponerlo en tres segmentos bien
definidos. El primero o fase alfa (α) se asocia al predominio de la difusión del fármaco hacia un
compartimiento periférico superficial constituido por tejidos con irrigación moderada. Una fase beta
(β) que se asocia a la difusión del fármaco a un compartimiento periférico profundo constituido por
tejidos con menor irrigación hacia los cuales el fármaco tiene mucha afinidad como ser piel o tejido
graso. Por último observamos una fase gamma (γ) asociada al proceso de eliminación aparente.
D
k31
X3
k21
X1
k13
X2
k12
k10
Concentración plasmática
Figura 14. Representación esquemática de un modelo de tres compartimientos con administración
intravascular y gráfica semilogarítmica de las concentraciones plasmáticas resultantes.
1000
α
100
β
10
γ
1
0.1
0.01
0
50
100
Tiempo
150
200
Como conclusión, recordemos que el análisis farmacocinético busca mediante el desarrollo de
modelos facilitar la comprensión de los procesos biológicos implicados en la disposición plasmática
y tisular de un fármaco.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Rowland, M. & Tozer, T.N. (1995) Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. 3rd edn.
Williams and Wilkinns. London.
Toutain, P-L. & Bousquet-Mélou, A. (2004) Plasma Clearance. Journal Veterinary Pharmacology
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Toutain, P-L. & Bousquet-Mélou, A. (2004) Plasma Terminal Half-Life. Journal Veterinary
Pharmacology and Therapeutics. 27, 427-439.
Toutain, P-L. & Bousquet-Mélou, A. (2004) Volumes of Distribution. Journal Veterinary
Pharmacology and Therapeutics. 27, 441-453.