4. Hepatitis por Drogas. Dany G 2008
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HEPATITIS POR DROGAS Dr. Sierralta Miguel Feijoo Daniela Gàlvez El daño hepático por fármacos (DHF) constituye un problema clínico relacionado directamente con una intervención médica, siendo su diagnóstico difícil porque no existen exámenes de certeza. La prevalencia de consumo de fármacos en el paciente adulto y especialmente en el paciente anciano es elevada, y lo más frecuente frente a una reacción hepatotóxica es el antecedente de consumo de múltiples fármacos. Son elementos de alta sospecha, la evidencia de pruebas hepáticas normales previas a la utilización de una droga y la exclusión de otras causas de enfermedad hepática. Cuando se realiza el ensayo clínico de alguna droga, el daño de la función hepática es tal vez el punto más importante, pues es la causa más frecuente de retiro de un medicamento. Esto se debe a que el daño hepático por fármacos (DHF) representa entre 2 y 5% de los casos de ictericia de pacientes hospitalizados y 10% de las hepatitis agudas del adulto y más de 40% en los mayores de 50 años. Además, representa aproximadamente 25% de las causas de falla hepática fulminante en el adulto. El espectro de presentación clínica es muy variable e incluye desde formas asintomáticas, formas agudas hepatíticas o colestásicas, casos graves con falla hepática fulminante, hasta llegar a daño hepático crónico. Las formas crónicas incluyen hepatitis crónica, fibrosis y cirrosis, y menos frecuentemente, se describen granulomas y lesiones vasculares. También se han asociado algunas drogas a neoplasias, como el adenoma hepático Metabolismo hepático es la conversión química o transformación de fármacos o sustancias endógenas en compuestos más fáciles de eliminar, a través de distintas modificaciones que darán como resultado metabolitos activos o inactivos o con distinta actividad farmacológica. Esto se logra mediante dos etapas: Etapa I: Concepto de la droga con todo el citocromo p450, es la primera reacción que se produce en el hígado, eso genera metabolitos activos que suelen ser tóxicos. Fase II: de conjugación, con una serie de sustratos, sulfatos, etc., y esta etapa da una droga conjugada hidrosoluble, no tóxica, y es excretada. Factores Modificadores de la Fase I y II - - Dieta, las enzimas del citocromo pueden ser inducidas o inhibidas por alimentos (un ejemplo puede ser jugo de pomelo o toronja). El alcoholismo y desnutrición disminuyen depósitos de glutation que sirve para la desintoxificaciòn hepática y se relaciona con la intoxicación por paracetamol. La ingesta de proteínas también modifica los CYP. La mayoría de las personas que consume fármacos, en plural porque casi siempre son más de uno, por ejemplo los pacientes con diabetes, hipertensión o insuficiencia cardiaca, se produce en ellos una interacción entre las drogas y una puede inhibir la metabolización de uno o aumentarla, pueden inhibir o estimular la acción del cit P450. Con la edad la actividad del citocromo disminuye y los niños tienen inmadurez metabólica. Genética: Polimorfismo de CYP en 1%. También en enzimas fase II La enfermedad hepática previa puede modificar el metabolismo de la droga. La actividad CYP normal o disminuída, por lo tanto es un proceso complejo. Las reacciones de la fase II no se alteran. Mecanismos de Daño Un mecanismo de daño es el daño directo. Hay medicamentos que a dosis bajas son útiles y a dosis altas son tóxicos, son las Hepatotoxinas intrínsecas; estos son los que producen cierto daño predecible (tóxico dosis dependiente). El daño ha sido reproducible en animal de experimentación. La latencia es breve y constante, si le doy un fármaco a intervalos menores sé que le va a producir la toxicidad, por ejemplo, el cloroformo (era usado como anestésico en la década de los 50), pasado cierta dosis produce hepatitis; el paracetamol, el ¡tapsin Día!, noche, seco, tome tapsin, sabemos que es un toxico, que depende de la dosis, y se que voy a provocar el daño siempre. Otros ejemplos son: Tetracloruro de carbono (CCL4) Sulfato ferroso Etanol. Metrotrexato,tetraciclina, azatioprina Hongos tóxicos Reacciones idiosincráticas (indirecto) La gran parte de los daños es por otro medicamento, “indirecto o idiosincrásico”, depende del sujeto, no depende ni de la dosis ni del fármaco, no son reproducibles en animales, o sea no son predecibles, la latencia es variable, de semanas a meses y afecta a pocos individuos. Es mecanismo indirecto; hay dos subgrupos: - - Mecanismo por Hipersensibilidad: es un mecanismo inmunoalergico en el cual hay evidencia clínica de hipersensibilidad, por ejemplo fiebre, rash cutáneo, prurito, eosinofilia en el hemograma. La latencia es conocida, es más larga de 1 a 5 semanas y si lo vuelvo a recetar, produce el daño más precozmente, porque hay memoria inmunológica: Halotano, analgésico de la década de los 70 (ya no existe). Tenía una incidencia de uno de 20.000. El daño se hacia más frecuente cuando la anestesia se hacia repetida en el paciente. Otros ejemplos son: Fenitoína, sulfas, amoxicilina clavulánico. Anomalía metabólica: de base genética, no hay fenómenos de hipersensibilidad. Se produce un metabolito anormal que produce un producto tóxico. En este caso la latencia puede ser muy larga, de semanas a meses, la recurrencia es variable en el tiempo (de días a semanas). Ejemplo: isoniacida (HIN) fundamental en el tratamiento de TBC. Otros ejemplos son: ketoconazol, PTU, amiodarona Tipos de Daño ¿Qué tipo de daño pueden producir? Cualquiera. Subclínico Es el más frecuente. Se produce un aumento asintomático de transaminasas. La medición de estas es la medida de control en sujetos que están participando en ensayos clínicos de nuevos fármacos. Puede producir un daño hepático agudo, que puede ser citotóxico con necrosis, semeja hepatitis viral y puede producir hepatitis fulminante. Ejemplo: paracetamol, fenitoína, HIN. Daño Agudo Otro tipo (no hepatitis) puede ser acumulación de grasas (Esteatosis), como el que produce el alcohol. Las transaminasas están elevadas en menor grado, la ictericia es leve y puede tener alta mortalidad. Se da con micro vesículas, múltiples. Ejemplo Piroxicam, antiretrovirales, ácido valproico (anticonvulsionante), tetraciclina endovenosa y hierbas (remedios naturales), siempre preguntar por su uso, porque la gente no lo considera medicamentos. Colestásico Ictericia leve con picazón, prurito, con transaminasas modestamente elevadas, poco sintomáticos. de buen pronostico. Hay tres tipos: Colestásico puro: es el Panalicular. Causado por ejemplo por los Anticonceptivos orales. Poco aumento de fosfatasas. Con ictericia o no. Semejante a la colestasia gestacional que es durante el tercer trimestre del embarazo. Entonces las mujeres que desarrollaron este tipo de colestasia al tomar ACO después del embarazo pueden repetir el cuadro. Hepatocanalicular: fosfatasas muy elevadas: clorpromazina, eritromicina Mixto: fenitoína Daño crónico No solamente se puede producir daño hepático agudo, los fármacos también pueden producir daño crónico. Por ejemplo hepatitis crónica que parezcan hepatitis autoinmune, como la nitrofurantoína, que se usa en infecciones urinarias crónicas, son excretadas rápidamente por el riñón, se les deja por meses u año, y en un % pequeño aparece un daño hepático crónico que puede ser igual a una hepatitis autoinmune. El PTU también puede producir daño hepático crónico. El metil dopa también se puede asociar a daño hepático crónico. También puede haber daño hepático crónico, con esteatosis macro vesicular, por ejemplo el metotrexato (agente que en un comienzo se usó en oncológica y era por periodos breves) que se usa en enfermedades autoinmunes por largo tiempo, como en AR o psoriasis, y en estos casos puede aparecer daño hepático crónico de tipo esteatosis. La amiodarona da una fosfolipoidosis. La esteatohepatitis: que corresponde a una inflamación grasa del hígado. Puede ser causada por glucocorticoides (prednisona) y el tamoxifen que se usa en el cáncer de mama. Los fármacos también pueden causar fibrosis y cirrosis. Otros Daños Crónicos Colestacia crónica intrahepática, parecida a cirrosis biliar primaria (CBP). Ejemplo: esteroides anabólicos (fisicoculturistas), ACO, etc. Esclerosis biliar: fibrosis de la vía biliar. Semejante a una colangitis esclerosante. Ejemplo: Floxuridina Enfermedad vascular o Trombosis de venas suprahepáticas. Ejemplo: anticonceptivos orales que tiene acción protrombogénica o o o Enfermedad venooclusica, que es una oclusión de las venas hepáticas pequeñas. Ejemplo: Alcaloides con pirrolizidina (medicamentos de hierbas), azatioprina, quimioterápicos Peliosis: dilatación de los capilares y vénulas que configuran espacios llenos de sangre denominados "cavernomas”. Ejemplo: esteroides anabólicos, anticonceptivos, azatioprina, un agente que usamos mucho, esteroides anabólicos. Hay que tener cuidado. Granulomas hepáticos: sulfas, allopurinol Neoplasias hepáticas Hay cierta asociación con neoplasias, como el adenoma hepático, que es un tumor benigno, que tiene dos problemas, puede complicarse con hemorragias y en un porcentaje malignizarse, el adenoma es algo que casi no existía, con los anticonceptivos ha aumentado, por eso si tiene un adenoma y toma ACO, debe suspenderlo y a veces regresiona. Angiosomas, tumores vasculares del hígado. Por thorotrast se usaba como medio de contraste que dejaba torio en el hígado y 10-30 años después estas personas desarrollaban un tumor hepático. Al igual que el arsénico, cloruro de polivinilo (asociado a la industria del plástico). El carcinoma hepatiocelular puede ser producido por alcohol, también las aflatoxinas que son productos de hongos por contaminación de los cereales. O sea el hígado sufre y puede enfermarse por exposición a fármacos, tóxicos y efectos ambientales. Diagnóstico - - El diagnostico suele ser difícil, porque hay múltiples drogas y estas drogas además están dadas por enfermedades que pueden afectar también el hígado y además porque hay enfermedades concomitantes (SIDA, TBC) y no se puede distinguir cual es el agente causal. Se debe plantear si hay relación temporal del daño con su uso y mejoría al suspender. No se justifica el uso de la droga de nuevo para demostrar su rol hepatotóxico. El tratamiento es sintomático, no hay nada específico, sólo la intoxicación por paracetamol tiene tratamiento específico. El daño hepático de drogas puede producir daño fulminante y matar a alguien y producir todo el espectro de daño hepático. Paracetamol Daño tóxico dosis dependiente, “veneno”. Es la causa más frecuente de hepatitis fulminantes en EEUU e Inglaterra. Es bien tolerada en dosis normales. La intoxicación se produce generalmente por ingesta superior a 15 gramos (cada tableta es de 500 miligramos, es decir 30 tabletas) (En algunas personas es con algunos por una dosis mayor a 7gramos). Con dosis terapéuticas el paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado, donde la mayor parte se convierte en compuestos inactivos por formación de sulfatos y glucuronida, y posteriormente es excretado por los riñones. Solamente una pequeña proporción se metaboliza mediante el sistema enzimático del citocromo P-450 en el hígado. Los efectos hepatotóxicos del paracetamol se deben a un metabolito alquilado menor (la imina N-acetil-pbenzoquinona, NAPQI), no al propio paracetamol o alguno de los metabolitos principales. Este metabolito tóxico reacciona con grupos sulfhidrilo. En dosis normales, es neutralizado rápidamente combinándolo irreversiblemente con el grupo sulfhidrilo del glutatión, para producir un conjugado no tóxico que se excreta finalmente por los riñones. Entonces si se toma más de la dosis >15 gramos los mecanismos se saturan, el primero que se satura es el de la conjugación y luego el del glutation, (dosis dependiente). El tratamiento disminuye substancialmente la morbilidad y mortalidad, se usa el carbón activado (1 gr. /Kg.) de inmediato y enseguida existe un producto que es la N acetil cisteína (NAC) 170 mg/Kg y 70 mg/Kg c/4 h por 17 dosis. El NAC es un precursor de glutation y el tratamiento debe ser precoz ojala antes de las 10 hrs. de la ingesta (hasta 16). Se debe considerar los niveles plasmáticos de paracetamol entre las 4 y 16 hrs.; no siempre disponibles. Hongos toxicos: Amanita gematta, phalloides. Generalmente se producen brotes de varias personas. Son siempre precedidos de cuadros gastrointestinales, vómito, dolor, diarrea y después de unas horas empieza el compromiso orgánico, básicamente hígado y riñón. Otros: - Drogas anti TBC: HIN, rifampicina Drogas antiretrovirales ( SIDA) Halotano Anticonceptivos orales Ketoconazol PTU Antidepresivos Antiinflamatorios Antiestrógenos: tamoxifeno Oro Antibióticos: eritromicina Nitrofurantoína Hierbas medicinales Tabla: Manifestaciones clínicas en 33 casos de daño hepático por fármacos Cuadro clínico Colestásico Hepatitis aguda Mixto (hepatitis colestásicas) Asintomático Insuficiencia Hepática fulminante Crónico (cirrosis) - Pacientes 10 8 8 3 3 1 % 30.4 24.2 24.2 9.1 9.1 3 No ignorar los síntomas Historia cuidadosa del uso de fármacos Remover el agente causal El daño de tipo hepatocelular puede ser potencialmente fatal http://74.125.45.104/search?q=cache:Y1L2whJvlLwJ:www.scielo.cl/scielo.php%3Fpid%3DS003498872003001000005%26script%3Dsci_arttext+farmacos+hepatitis&hl=es&ct=clnk&cd=7&gl=cl
