4. Hepatitis por Drogas. Migue 2008

HEPATITIS POR DROGAS
Dr. Sierralta
Miguel Feijoo
El daño hepático por drogas:
Podemos provocar daño, inadvertido y sin quererlo con los fármacos, forma parte de la Iatrogénica, que por
hacer bien a un sujeto puede tener un daño hepático, leve, fulminante, etc., con implicancias medico
legales.
El daño hepático por drogas es talvez el punto mas importante cuando se hace el ensayo clínico de alguna
droga, etapa 1-3, la causa mas frecuente de retiro de medicamentos suele ser el daño hepático, es
importante este punto. El hígado esta hay en la entradita, el primer paso es por el hígado, es un órgano
expuesto que funciona en la metabolizacion de los fármacos.
Hay dos etapas:
- Etapa uno: Concepto de la droga con todo el cot p450, es la primera reacción que se produce
en el hígado, eso genera metabolitos activos que suelen ser tóxicos
- Fase dos: de conjugación, con una serie de sustratos, sulfatos, etc., y esta epata da una droga
conjugada hidrosoluble, no toxica, excretada.
Hay factores que modifican esta reacción, como por ejemplo la dieta, las enzimas del citocromo pueden ser
inducidas o inhibidas por alimentos; el alcoholismo y desnutrición disminuyen depósitos de glutation que
sirve para la desintoxificacion hepática y se relaciona con la intoxicación por paracetamol. La ingesta de
proteínas también. Otras drogas, por que es raro que se ue un medicamento por paciente, a veces si, un
aine, un ATB, pero generalmente se acumulan mayor cantidad de fármacos, como los diabéticos (I renal, I
cardiaca, Glicemia, etc.) y hay interacción entre las drogas y una puede inhibir la metabolizacion de uno o
aumentarlo, pueden inhibir o estimular la acción del cit P450. La edad, el metabolismo es distinto, por que la
actividad del citocromo disminuye, hay polimorfismos genéticos, etc. La enfermedad hepática previa puede
modificar el metabolismo de la droga, por lo tanto es un proceso complejo, hay muchas cosas que están
involucradas en la metobalizacion de las drogas.
Un mecanismo de daño, es el mecanismo de daño directo, por que le estoy dando un toxico, por que hay
medicamentos q a dosis bajas son útiles y a dosis altas son tóxicos; estos son los que producen cierto daño
predecible, si le doy mas dosis, mas daño, “dependiente de la dosis”, la …. Breve…. Si le doy después de
una hora, se que le va a producir la toxicidad, por ejemplo, el cloroformo, antes era mas usada, era un
toxico hepático directo pasando cierta dosis, no es un medicamento pero produce igual hepatitis; el
paracetamol, el tapsin! Día, noche, seco, tome tapsin, ooh me duele la cabeza, tome paracetamol para que
lo pase bien… sabemos que es un toxico, que depende de la dosis, y se que voy a provocar el daño
siempre, es un daño directo. Etanol, etc.
Tóxicos verdaderos, como los hongos.
Todos conocemos esto, hay remedios a dosis toxicas, paracetamol q se puede pensar pero con cuidado,
sabiendo.
Hepatotoxinas intrínsecas (daño directo)
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Daño predecible
Daño reproducible en animal de exper.
Dosis dependiente Latencia breve y constante
Daño tipo hepatitis con mortalidad alta
Cloroformo , CCL4
Paracetamol, sulfato ferroso
Etanol, metrotrexato,tetraciclina, azatioprina
Hongos tóxicos
La gran parte de los daños es por otro medicamento, “indirecto o idiosincrásico”, depende del sujeto, no son
predecibles, no son dosis dependientes, no depende de eso, la latencia es variable, de semana meses y
afecta a pocos individuos. Es mecanismo indirecto; hay dos subgrupos:
- por hipersensibilidad, inmunoalergico: se piensa por la evidencia clínica Rush cutáneo,
eosinofilia, prurito, fiebre; la latencia es conocida, pero mas larga, de una a cinco semana, y si lo
vuelvo a dar, produce el daño mas precoz por que hay memoria inmunológica. Ejemplo:
Halotano, alangesico en la década de los 70, ya no existe, la incidencia era uno de 20000. El
daño se hacia mas frecuente cuando la anestesia se hacia repetida en el paciente. Mecanismo
de hipersensibilidad.
Hipersensibilidad: Evidencia clínica de h s, rash, fiebre, eosinofilia
Latencia de 1 a 5 sem.
Recurrencia precoz
Fenitoína, halotano, sulfas, amoxi-ac clavulánico
-
Anomalía metabólica: de base genética, no hay fenómenos de …..? esta latencia puede ser muy
larga, la recurrencia es variable en el tiempo y no se asocia a fenómenos de hipersensibidad.
Ejemplo: HIN? De tratamiento fundamental de TBC.
Latencia de semanas a meses
Recurrencia en días a semanas
No hechos de hipersensibilidad
HIN, ketoconazol, PTU,amiodarona
Así que pude ser por mecanismo toxico directo como el paracetamol, o mecanismos indirectos, por
hipersensibidad o anomalías genéticas/metabólico.
Ahora, que tipo de daño pueden producir? Cualquiera.
Lo mas frecuente es que sea sub. Clínico, y como vamos a saberlo? Midiendo elementos que digan que hay
daño hepático, como aumento de transaminasas; por eso siempre que hay ensayos clínicos, es
fundamental la medición de las transaminasas.
Puede producir un daño hepático agudo, que puede ser citotóxico con necrosis, y producir hepatitis
fulminante, acuérdense de eso. Ejemplo: paracetamol, fenitoina, medicamentos de uso frecuente.
Citotóxico: hay necrosis, semeja hepatitis viral, con gran aumento de transaminasas. Puede producir
hepatitis fulminante Paracetamol, fenitoína, HIN
Otro tipo (no hepatitis) puede ser acumulación de grasas, como con el alcohol, las transaminasas están
elevadas en bajo grado, ictericia leve con alta mortalidad.. Se da con micro vesículas, múltiples. Ejemplo
Piroxicam, antiretrovirales, ac valproico ,hierbas (remedios naturales) , tetraciclina ev. Preguntar siempre por
drogas de medicina alternativa!! Hiervas, que la gente no lo considera medicamentos por creer que son
beneficiosos. Puede manifestarse como acumulo de grasas.
Esteatosis. Transaminasas elevadas en menor grado, ictericia leve. Pueden tener mortalidad alta.
Microvesicular. Piroxicam, antiretrovirales, ac valproico, hierbas (remedios naturales) , tetraciclina ev
También puede ser colestasico: ictericia leve con picazón, prurito, con transaminasas modestamente
elevadas, de buen pronostico.
Colestásico: Ictericia y prurito. Buen pronóstico. Poco sintomáticos. Transaminasas modestamente elevadas
Hepatocanalicular: fosfatasas muy elevadas: clorpromazina,eritromicina
Canalicular Anticonceptivos orales.Poco aumento de fosfatasas
Mixto: fenitoína
Si yo pudiera escoger el daño hepático, no elegiría la citotóxica por que tiene harta mortalidad.
Los coletasicos son por ejemplo puro por ejemplo los anticonceptivos orales, que en un porcentaje puede
producir una colestacia, con ictericia o no, muy parecida a la colestacia del embarazo, del 3 trimestre. Estas
mujeres que tiene colestacia, y se les da estrógenos pueden repetir el cuadro. Hay otras colestacias mas
severas como …..?
No solamente se puede producir daño hepático agudo, también puede ser daño crónico.
Por ejemplo hepatitis crónica que parezcan agudos, como la Fluxoridina? Que se usaba en infecciones
urinarias crónicas, son excretadas rápidamente por el riñón, se les deja por meses u año, y en un %
pequeño aparece un daño hepático crónico que puede ser igual a una hepatitis autoinmune. El PTU Tbm.
puede producir daño hepático Orinoco. El metil dope también se puede asociar a daño hepático crónico.
También puede haber daño hepático crónico, con esteatosis macro vesicular, por metotrexato, agente que
en oncológica se usa por periodos breves o en enfermedades autoinmunes por largo tiempo, como en AR o
Soriasis, y en esos casos puede aparecer daño hepático crónico de tipo esteatosis, la amiodarona da igual
La esteatohepatitis : grasa mas inflamación, la prednisona lo da
Hepatitis
crónica,
que
semeja
hepatitis
autoinmune:
Esteatosis, macrovesicular: corticoides, metotrexato, etanol
Fosfolipoidosis: amiodarona
steatohepatitis: glucocorticoides, tamoxifen
Fibrosis y cirrosis
nitrofurantoína,
metildopa,
PTU
producir colestacia crónica, parecido a cirrosis biliar primaria, esteroides anabólicos, anticonceptivos orales,
etc.
Colestasia crónica intrahepática:
Esteroides anabólicos, anticonceptivos orales . Semeja CBP
Esclerosis biliar:
Semeja colangitis esclerosante. Floxuridina
Puede producir enfermedades vasculares, como la trombosis de vernas suprahepaticas, los anticonceptivos
orales que tiene acción protrombogenica, enfermedad venooclusica, que es una oclusión de las venas
hepáticas pequeñas, la ………… un agente q usamos mucho, esteroides anabólicos.. Hay que tener
cuidado.
Efecto granuloma como en la TBC.

Enfermedad vascular
Trombosis de venas suprahepáticas: anticonceptivos
orales
Enfermedad venooclusiva : alcaloides con pirrolizidina (medicamentos de hierbas), azatioprina,
quimioterápicos
Peliosis: esteroides anabólicos, anticonceptivos, azatioprina, tamoxifen

Granulomas hepáticos: sulfas, allopurinol
Hay cierta asociación con neoplasias, como el adenoma hepático, q es un tumor benigno, que tiene dos
problemas, puede complicarse con hemorragias y en un porcentaje malignizarse, el adenoma es algo que
casi no existía, con los anticonceptivos a aumentado, por eso si tiene u adenoma y toma TACO, debe
suspenderlo y a veces regresión. Angiosomas, tumores vasculares del hígado. El solotrab se usaba como
medio de contraste que dejaba torio en el hígado y 30 años dps esta gente desarrollaba cáncer. El arsénico,
cloruro de polivinilo, el plástico, posición industrial.
El carcinoma hepatiocelular por alcohol claramente puede producirlo, las alfa toxinas que son productos de
hongos por contaminación de los cereales.
Ósea el hígado sufre y puede enfermarse por exposición a fármacos, tóxicos y efectos ambientales.
El diagnostico suele ser difícil, por que hay múltiples drogas y difícil saber cual es, y estas drogas además
están dadas por una enfermedades que puede afectar el hígado y no se sabe cual es el agente causal; se
debe tomar en cuenta el tiempo causal, semanas o meses y que el sujeto mejora cuando se suspende, y
no se debe dar después otra vez la misma droga.
El tratamiento es sintomático, no hay nada especifico, solo intoxicación por paracetamol tiene tratamiento
especifico. El daño hepático de drogas puede producir daño fulminante y matar a alguien y producir todo el
espectro de daño hepático.
Paracetamol: daño toxico dosis dependiente, “veneno”, causa más frecuente de hepatitis
fulminantes
EEUU e Inglaterra, es bien tolerada en dosis normales, cuando hay más de 30 gr. Es complicado. El daño
es por acumulación de un metabolito toxico. Con dosis terapéuticas el hígado desintoxifica el paracetamol y
no hay ni un problema. Si damos mucho el metabolismo se supera y aparece metabolito, que tiene otro
mecanismo de control, unión a glutation, metabolito no toxico. Y cuando esto se supera, aparece el
metabolito toxico: tonces primero saturación de la conjugación y luego saturación del glutation, dosis
dependiente. Para el paracetamol el tto disminuye la morbilidad y mortalidad, se usa el carbón activo ( 1 gr.
/Kg.) de inmediato y enseguida existe un producto que es la N acetil cisteína que se usaba como mucolitico
en el pasado, mucha bronquitis, etc… la gracia es q esta es un precursor de glutation y cuando se
sobrepasa las dosis se debe de usar siempre este producto. (Dosis en el power) y tto precoz antes de las 1
hrs. de la ingesta. Se debe con federar los niveles plasmáticos de paracetamol entre las 4 y 16 hrs.; no
siempre disponibles.
Paracetamol: Daño tóxico dosis dependiente
Causa frecuente de hepatitis fulminante (UK; USA)
La mayoría, ingesta > 15 g, algunos por > 7 g
El daño es producido por metabolito tóxico (NAPQI) que se acumula al saturarse mecanismos de
detoxificación
Hongos toxicos: Amanita gematta, phalloides. Generalmente son de varias personas a la vez, por que nadie
come solo hongos, se producen brotes de varias personas. Segundo son siempre precedidos de cuadros
gastrointestinales, vómito, dolor, diarrea y dps de unas horas empieza el compromiso orgánico,
básicamente hígado y riñón.
 Hongos tóxicos : Amanita gematta,
 Antidepresivos
phalloides
 Drogas anti tbc: Hin, rifampicina
 Antiinflamatorios
 Drogas antiretrovirales ( SIDA)
 Antiestrógenos: tamoxifeno
 Halotano
 Oro
 Anticonceptivos orales
 Antibióticos: eritromicina
 Ketoconazol
 Nitrofurantoína
 PTU
 Hierbas medicinales
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No ignorar los síntomas
Historia cuidadosa del uso de farmacos
Remover el agente causal
El daño de tipo hepatocelular puede ser potencialmente fatal