Hemoglobinopatías

HEMOGLOBINOPATIAS
Son alteraciones genéticas de la molécula de Hb que se demuestran por cambios en las características
químicas, en la movilidad electroforética o en otras propiedades físicas.
La molécula de Hb normal en el adulto (Hb A) consta de dos pares de cadenas polipeptídicas denominadas
y . La Hb fetal (Hb F, en la que las cadenas sustituyen a las cadenas ) disminuye gradualmente en los
primeros meses de vida hasta que representa menos del 2% de la Hb total del adulto. Ciertos trastornos de la
síntesis de Hb y en los estados aplásicos y mieloproliferativos, la Hb F puede estar aumentada. La sangre
normal también contiene, como máximo, un 2,5% de Hb A2 .
Los tipos de cadenas y la estructura química de sus polipéptidos están controlados genéticamente. Pueden
aparecer defectos en las moléculas de Hb, con propiedades físicas o químicas anómalas; algunos provocan
anemias que son graves en los individuos homocigotos, pero leves en los portadores heterocigotos. Algunas
personas pueden ser heterocigotas para dos de estas anomalías y presentar una anemia con caracteríticas de
ambos rasgos.
Las Hb anómalas, diferenciadas por su movilidad electroforética, se designan alfabéticamente en orden de
descubrimiento (p. ej., A, B, C), si bien la primera de ellas, la Hb de las células falciformes, se denominó Hb
S. Las Hb estructuralmente diferentes con la misma movilidad electroforética también se denominan según la
ciudad donde se descubrieron (p. ej., Hb S Memphis, Hb C Harlem). En Estados Unidos, las
hemoglobinopatías importantes se deben a la síntesis defectuosa de Hb S y Hb C y a las talasemias; la
inmigración de personas procedentes del sudeste asiático ha conducido al reconocimiento frecuente de la Hb
E en la práctica clínica.
Por tradición de laboratorio, la Hb electroforética de concentración superior se nombra en primer lugar (p. ej.,
AS en el rasgo de células falciformes, mientras que en SA [anemia de células falciformes asociada a talasemia
] la concentración de Hb A está reducida por la presencia de la talasemia y la Hb S).
ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES
(Enfermedad de la hemoglobina S, anemia drepanocítica, meniscocitosis)
Anemia hemolítica crónica que se presenta casi exclusivamente en individuos de raza negra, caracterizada
por hematíes falciformes, debido a la herencia homocigota de Hb S.
Etiología, incidencia y patogenia
Los homocigotos presentan anemia de células falciformes (aproximadamente el 0,3% de los individuos de
raza negra de Estados Unidos); los heterocigotos (8−13% de los negros) no son anémicos, pero puede
demostrarse el rasgo falciforme (falcemia) in vitro.
En la Hb S, la valina se sustituye por ácido glutámico en el sexto aminoácido de la cadena . Este cambio
reduce su carga eléctrica y determina que se mueva con más lentitud que la Hb A hacia el ánodo en el análisis
electroforético. La desoxi−Hb S es mucho menos soluble que la desoxi−Hb A; forma un gel semisólido
(polimerización) de tactoides con forma de bastoncillo, lo que ocasiona que los hematíes adopten una forma
de hoz en las zonas con Po2 baja. Los hematíes deformados y rígidos se adhieren al endotelio vascular y
taponan las pequeñas arteriolas y capilares, lo que conlleva oclusión e infarto. Como los hematíes falciformes
son demasiado frágiles para resistir el traumatismo mecánico de la circulación, se produce su hemólisis
cuando se introducen en el torrente circulatorio.
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Síntomas y signos
En homocigotos, las manifestaciones clínicas se deben tanto a la anemia como a los episodios vasooclusivos
que ocasionan isquemia tisular e infarto. El crecimiento y el desarrollo están alterados y se incrementa la
susceptibilidad a las infecciones. La anemia, en general grave, es muy variable de un paciente a otro; la
mayoría presenta ictericia leve (nivel de bilirrubina de 2−4 mg/dl [34−68 mol/l]). La anemia puede
exacerbarse en los niños por secuestro agudo de células falciformes en el bazo.
Los pacientes pueden presentar un desarrollo deficiente y suelen tener un tronco relativamente corto con
extremidades largas y un cráneo en torre. La hiperactividad crónica de la médula produce unas alteraciones
óseas típicas, detectables en las radiografías: son característicos el ensanchamiento del díploe de los huesos
del cráneo y el aspecto en rayos de sol de las trabeculaciones diploicas. Los huesos largos muestran a menudo
engrosamiento cortical, densidades irregulares y neoformación ósea en el interior del canal medular. En niños
es frecuente la hepatosplenomegalia, pero como resultado de los infartos repetidos y la consiguiente fibrosis,
el bazo suele ser muy pequeño en los adultos debido a esta "autoesplenectomía". Por esta razón, un bazo
palpable en estos pacientes sugiere que la Hb es de tipo S−C o S−A. La cardiomegalia es habitual, con un
cono pulmonar prominente. Los ruidos cardíacos pueden simular una cardiopatía reumática o congénita. Es
frecuente la colelitiasis.
Las crisis aplásicas ocurren cuando la eritropoyesis medular disminuye durante infecciones agudas
(especialmente víricas). Los infartos óseos provocan crisis dolorosas, el complejo sintomático más común en
los estados de Hb S−S, S−A y S−C. El dolor en huesos largos (p. ej., pretibial) es la queja más frecuente; en
los niños es habitual y típico un dolor intenso en manos y pies (p. ej., síndrome de manos y pies). Pueden
aparecer artralgias con fiebre y es frecuente la necrosis avascular de la cabeza femoral. También suelen
observarse úlceras sobreelevadas crónicas en la región de los tobillos.
Los episodios de dolor abdominal intenso con vómitos pueden simular trastornos abdominales graves; estas
crisis dolorosas se asocian generalmente a dolor de espalda y articular. La hemiplejía, la parálisis de los pares
craneales y otras alteraciones neurológicas pueden deberse a oclusión de los principales vasos intracraneales.
Las infecciones, en particular las neumocócicas, son frecuentes, sobre todo en los primeros años de la
infancia, y conllevan una elevada tasa de mortalidad.
El síndrome torácico agudo es la principal causa de fallecimiento en los pacientes mayores de 5 años. Se
observa en todos los grupos de edad, pero su frecuencia disminuye en la edad adulta y se caracteriza por la
aparición brusca de fiebre, dolor torácico, leucocitosis e infiltrados en el parénquima pulmonar en la
radiografía de tórax. Los infiltrados comienzan en los lóbulos inferiores, son bilaterales en la tercera parte de
los casos y pueden asociarse a derrame pleural. Este síndrome remeda una neumonía bacteriana y puede surgir
tras dicha infección. Las lesiones se deben a una oclusión microvascular, de manera que puede aparecer una
hipoxemia rápida. Es fundamental el apoyo ventilatorio y la consideración de la exanguinotransfusión (para
Po2 <70 mm Hg con oxigenoterapia). En pacientes ancianos pueden verse alteraciones progresivas de las
funciones pulmonar y renal. El priapismo, una complicación grave con riesgo de desarrollar impotencia, es
más habitual en adultos jóvenes.
Los individuos heterocigotos (Hb AS) son normales y no experimentan hemólisis, crisis dolorosas ni
complicaciones trombóticas. La incidencia de rabdomiólisis y muerte súbita puede aumentar en pacientes con
rasgo AS que practican ejercicio constante y agotador. Es común la hipostenuria. A veces se produce una
hematuria unilateral (de mecanismo desconocido y, por lo general, procedente del riñón izquierdo), que es
autolimitada; el reconocimiento del estado falciforme heterocigoto debe explicar la hemorragia unilateral,
evitando en consecuencia una nefrectomía innecesaria. La necrosis papilar renal típica también es más
frecuente en la anemia de células falciformes.
Datos de laboratorio y diagnóstico
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Los hematíes son normocíticos y su recuento oscila generalmente entre 2 y 3 millones/l, con una reducción
proporcional de la Hb. Un VCM bajo sugiere la presencia de una talasemia concomitante. Las extensiones
teñidas en seco pueden mostrar escasos hematíes falciformes (en forma de luna creciente, a menudo con
extremos alargados o puntiagudos). El hallazgo patognomónico es la transformación de hematíes normales en
falciformes (falciformación) en una gota de sangre no teñida, cuya desecación se ha evitado o que se ha
tratado con un agente reductor (p. ej., metabisulfito de sodio). También puede producirse por una Po2
reducida. El sellado de una gota de sangre bajo un cubreobjetos con vaselina proporciona una atmósfera de
este tipo, que puede visualizarse al microscopio. Como prueba de cribado se utiliza ampliamente una prueba
rápida en tubo que depende de la diferente solubilidad de la Hb S.
A menudo se observan hematíes nucleados en la sangre periférica y es habitual una reticulocitosis mínima del
10−20%. La leucocitosis puede elevarse hasta 35.000/ l, con desviación a la izquierda durante las crisis o en
el curso de infecciones bacterianas. Las plaquetas están generalmente aumentadas. La médula ósea es
hiperplásica, con predominio de normoblastos, pero puede convertirse en aplásica durante las crisis
falciformes o en infecciones graves. La bilirrubina sérica suele estar elevada y los valores de urobilinógeno
fecal y urinario son altos. La VSG es baja.
El diagnóstico del estado homocigoto se realiza mediante la demostración sólo de Hb S, con una cantidad
variable de Hb F, en la electroforesis. El heterocigoto se reconoce por la existencia de más Hb A que de Hb S.
La Hb S debe diferenciarse de otras Hb que migran de forma similar en la electroforesis. Para ello debe
identificarse el fenómeno de la falciformación, que es negativo en otras Hb de movilidad electroforética
similar. Esta diferenciación es importante desde el punto de vista del consejo genético. La disponibilidad de la
reacción en cadena de la polimerasa ha mejorado notablemente la sensibilidad del diagnóstico prenatal.
Pronóstico y tratamiento
La vida media de los pacientes homocigotos ha aumentado progresivamente hasta superar los 50 años. Las
causas más frecuentes de muerte son las infecciones intercurrentes, las embolias pulmonares múltiples, la
oclusión de un vaso que nutre un área vital y la insuficiencia renal.
El tratamiento es sintomático dado que no existen fármacos antifalciformación eficaces in vivo. La
esplenectomía y los hematínicos carecen de valor. Sólo deben administrarse transfusiones en anemias muy
intensas (p. ej., durante las crisis aplásicas que acompañan a infecciones graves) y resultan de poca utilidad en
el tratamiento de las crisis dolorosas.
Por lo general, las crisis deben tratarse con hidratación enérgica oral o por vía i.v. y con analgésicos, incluidos
los opiáceos (administrados con regularidad, no según necesidades, y a menudo en dosis elevadas), para
controlar el dolor. Las crisis pueden persistir durante 5 días. Las indicaciones aceptadas de las transfusiones
incluyen la presencia de síntomas (especialmente cuando la Hb es <5 g/dl) o signos cardiopulmonares (p. ej.,
insuficiencia cardíaca de alto gasto o hipoxemia con Po2 <65 mm Hg) y la existencia de otras situaciones de
riesgo vital que puedan beneficiarse de la mejoría del transporte de O2 (p. ej., sepsis, infecciones graves,
accidentes cerebrovasculares, insuficiencia orgánica). Se recomiendan las transfusiones y los recambios
eritrocitarios antes de la anestesia general y de las intervenciones quirúrgicas. El objetivo terapéutico consiste
en manener el contenido de Hb A por encima del 50%; sin embargo, no se ha demostrado el valor de esta
medida.
Finalmente, las transfusiones crónicas limitan las recurrencias de los episodios de hemorragia cerebrovascular,
recomendándose en pacientes menores de 18 años con antecedentes de ictus. El tratamiento se mantiene, al
menos, durante 3 años, y las transfusiones se administran según sea necesario (generalmente cada 3 o 4 sem)
para mantener un nivel de Hb A superior al 50% (50−70%) de la Hb total. También se recomienda en
pacientes con úlceras rebeldes en las piernas y, probablemente, durante el embarazo.
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Como el objetivo debe ser alcanzar concentraciones de células falciformes inferiores al 30% con un Hto que
no supere el 46%, las exanguinotransfusiones parciales suelen constituir el mejor método. Una
exanguinotransfusión o una hipertransfusión pueden interrumpir un ciclo de crisis dolorosas poco espaciadas.
La exanguinotransfusión parcial se lleva a cabo en un separador de células extracorpóreo que retira de manera
selectiva los hematíes de la sangre del paciente. Los hematíes normales (con Hb A) se perfunden
continuamente con el fin de lograr la concentración deseada de Hb A (>50%), que se mide mediante
electroforesis.
Debe tenerse precaución para mantener el Hto por debajo del 46% para que la hiperviscosidad no complique
todavía más el flujo sanguíneo. La hipertransfusión consiste en la administración de concentrados de hematíes
normales utilizando unos objetivos similares. Esta estrategia se aplica a los pacientes cuyo Hto es inferior al
22−24%. Las células normales suprimen la producción endógena de hematíes (células falciformes); dado que
los hematíes normales presentan una supervivencia mayor, el porcentaje de células S se reduce a medida que
aumenta el de células normales.
La profilaxis con antibióticos, la vacuna antineumocócica, la identificación y el tratamiento precoz de las
infecciones bacterianas graves y la penicilina profiláctica en terapia continua oral (comenzando a los 4 meses
de edad) han reducido la mortalidad, especialmente durante la infancia.
Los pacientes con síndromes de células falciformes que tienen una Hb fetal elevada parecen estar protegidos
frente a algunas secuelas adversas, por lo que se ha estudiado la utilidad de la hidroxiurea (un inhibidor de la
ribótido reductasa) por su capacidad para incrementar los niveles de Hb fetal. La hidroxiurea reduce las crisis
dolorosas (en un 50%) y disminuye el número de episodios de síndrome torácico agudo, así como los
requerimientos transfusionales.
Además, el trasplante de médula ósea ha tenido éxito en un pequeño número de pacientes, si bien la incidencia
de secuelas neurológicas parece estar aumentada. En la actualidad, la terapia génica supone la mejor
esperanza de alcanzar la curación.
HEMOGLOBINOPATÍA C
El grado de anemia es variable, pero puede ser moderadamente grave. El 2−3% de los individuos de raza
negra en Estados Unidos presentan el rasgo. Los síntomas en los homocigotos se deben a la anemia. Las
artralgias son habituales. Puede haber dolor abdominal, pero no se producen las crisis abdominales de la
anemia falciforme. Los pacientes pueden estar moderadamente ictéricos. El bazo suele estar agrandado.
Pueden producirse episodios de secuestro esplénico con dolor en el cuadrante superior izquierdo y descensos
súbitos del recuento de hematíes; los casos graves pueden requerir esplenectomía.
En los homocigotos, la anemia es normocítica, con un 30−100% de células en diana, esferocitos asociados y,
raras veces, hematíes con cristales en su interior, observables en la extensión. Los pacientes con microcitosis
que no son ferropénicos padecen una talasemia ð concomitante. El número de reticulocitos está ligeramente
aumentado y pueden observarse hematíes nucleados. Los hematíes no son falciformes.
La electroforesis demuestra que toda la Hb es del tipo C. La bilirrubina sérica está discretamente elevada y el
urobilinógeno está aumentado en heces y en orina. No existe tratamiento específico. La anemia raramente es
tan grave como para requerir transfusión sanguínea.
Los heterocigotos no suelen tener anemia y el único hallazgo es la presencia de hematíes con diana central.
HEMOGLOBINOPATÍA S−C
Dado que el 10% de los individuos de raza negra son portadores del rasgo Hb S, la incidencia de la
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combinación S−C heterocigota es mucho mayor que la de la hemoglobinopatía C en homocigosis. Muchos
casos de anemia en pacientes con falcemia pueden representar ejemplos no detectados de hemoglobinopatía
S−C. La anemia de la hemoglobinopatía S−C es similar a la de la hemoglobinopatía C, pero más leve; algunos
pacientes tienen incluso niveles normales de Hb. La mayoría de los síntomas corresponden a los de la anemia
de células falciformes, pero generalmente son menos frecuentes y menos graves.
No obstante, a menudo hay hematuria macroscópica, hemorragias retinianas y necrosis aséptica de la cabeza
femoral. Las extensiones de sangre teñidas muestran células en diana y células falciformes extrañas. Todas las
células presentan falciformación en preparaciones adecuadas para ello.
HEMOGLOBINOPATÍA E
La Hb E es la tercera Hb más prevalente en el mundo (después de la A y la S), principalmente en el sudeste
asiático (>15%) y en poblaciones negras, pero es rara en los chinos.
En los heterocigotos (Hb AE) no se encuentran alteraciones en la sangre periférica. La electroforesis de la Hb
revela aproximadamente un 30% de Hb E y un 70% de Hb A. En la electroforesis en gel de agar a pH ácido,
la Hb E migra junto con la A, separándola así de la C y la OArab. El porcentaje relativo de Hb E disminuye en
asociación con talasemia o en presencia de ferropenia.
La hemoglobinopatía E homocigota se asocia a una anemia microcítica leve con células en diana evidentes.
Los heterocigotos dobles para la Hb E y la talasemia presentan una enfermedad hemolítica más grave que la
hemoglobinopatía S−talasemia.
TALASEMIAS
(Anemia mediterránea, leptocitosis hereditaria, talasemias mayor y menor)
Grupo de anemias microcíticas, crónicas y hereditarias que se caracterizan por la síntesis defectuosa de Hb y
por eritropoyesis ineficaz; son especialmente frecuentes en personas de origen mediterráneo, africano y del
sudeste asiático.
Etiología y patogenia
La talasemia se encuentra entre los trastornos hemolíticos hereditarios más frecuentes. Es el resultado de la
síntesis desequilibrada de Hb, debida a una disminución en la producción de, al menos, una cadena
polipeptídica globínica (, , , ).
La talasemia se debe a la reducción de la síntesis de cadenas polipeptídicas . La enfermedad es de
herencia autosómica dominante: los heterocigotos son portadores y presentan una anemia microcítica
asintomática de intesidad leve a moderada (talasemia menor); los síntomas típicos aparecen en homocigotos
(talasemia mayor). La talasemia , resultante de la disminución de la producción de cadenas , tiene un
patrón hereditario más complejo, ya que el control genético de la síntesis de las cadenas afecta a dos pares
de genes estructurales.
Los heterocigotos para un defecto genético único (talasemia 2 [silente]) generalmente no presentan
trastornos clínicos. Los heterocigotos para un defecto genético doble o los homocigotos para un defecto
genético único (talasemia 1 [rasgo]) tienden a manifestar un cuadro clínico similar al de los heterocigotos
para la talasemia . La herencia, tanto de un defecto genético único como de un defecto genético doble, tiene
como resultado una alteración más grave de la síntesis de cadenas .
El déficit de cadenas determina la formación de tetrámeros con un exceso de cadenas (Hb H) o, en la
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infancia, de cadenas (Hb de Bart). El estado homocigoto para el defecto genético doble es mortal, ya que la
Hb que carece de cadenas no transporta O2. En la raza negra, la frecuencia genética de talasemia se
aproxima al 25%, observándose la expresión fenotípica (clínica) en el 10% de los casos.
Síntomas y signos
Las características clínicas de todas las talasemias son similares, pero su gravedad es variable. La talasemia
menor es clínicamente asintomática. La talasemia mayor (anemia de Cooley) debuta con síntomas de
anemia grave, con un espacio medular notablemente expandido y con sobrecarga transfusional y absortiva de
Fe. Los pacientes tienen ictericia, úlceras en las piernas y colelitiasis como en la anemia de células
falciformes.
Es frecuente la esplenomegalia y el bazo puede ser de gran tamaño. Si existe secuestro esplénico, se acorta el
tiempo de supervivencia de los hematíes normales transfundidos. La hiperactividad de la médula ósea provoca
engrosamiento de los huesos craneales y de las eminencias malares. La afectación de los huesos largos es
responsable de las frecuentes fracturas patológicas. El crecimiento está alterado y la pubertad puede retrasarse
significativamente o no producirse.
Los depósitos de Fe en el músculo cardíaco pueden originar disfunción e insuficiencia cardíaca. Otra
característica es la siderosis hepática, que conduce a deterioro funcional y cirrosis. La talasemia 1 (rasgo)
tiene una presentación similar a la de la talasemia menor. Los pacientes con hemoglobinopatía H suelen
tener anemia hemolítica sintomática y esplenomegalia.
Datos de laboratorio
La médula ósea muestra una intensa hiperplasia eritroide. En la talasemia ( o ) menor, el hallazgo habitual
es una anemia microcítica leve o moderada. Las determinaciones séricas de Fe y ferritina contribuyen a
descartar la existencia de ferropenia.
En la talasemia mayor, la anemia es grave, a menudo con Hb ( mayor o igual) 6 g/dl. El recuento
eritrocitario está elevado. La extensión sanguínea es prácticamente diagnóstica, con gran cantidad de
eritroblastos nucleados, células en diana, hematíes pálidos y pequeños y punteado basófilo difuso.
Diagnóstico
Para el diagnóstico clínico de rutina se emplean estudios cuantitativos de la Hb. La elevación de la Hb A2 es
la prueba diagnóstica para la talasemia menor. En la talasemia mayor, la Hb F suele estar aumentada,
en ocasiones hasta el 90%, y la Hb A2 también suele estar elevada más del 3%. En general, los porcentajes de
Hb A2 y Hb F son normales en las talasemias y a menudo el diagnóstico se establece al excluir otras causas
de anemia microcítica.
La hemoglobinopatía H se diagnostica mediante electroforesis de Hb, al demostrar las fracciones de Hb H o
de Bart, de migración rápida. El defecto molecular específico puede caracterizarse, aunque no altera la
conducta clínica. Las técnicas de mapeo genético mediante ADN recombinante (particularmente las que
utilizan la reacción en cadena de la polimerasa).
Pronóstico y tratamiento
El pronóstico es variable. La esperanza de vida es normal en las personas con talasemia menor. Algunos
pacientes con talasemia mayor viven hasta la pubertad o incluso más.
Las talasemias ( y ) menor no precisa tratamiento.
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Los niños con talasemia mayor deben recibir el menor número de transfusiones posible, debido a la
sobrecarga de Fe que producen. No obstante, la supresión de la hematopoyesis anómala mediante
hipertransfusión crónica de hematíes puede ser eficaz en pacientes con afectación grave; para prevenir o
retrasar la hemocromatosis, debe eliminarse el exceso de Fe (transfusional) (p. ej., mediante tratamiento
crónico con quelantes del Fe). La transfusión de fracciones relativamente más jóvenes de hematíes parece
tener mayores ventajas en la reducción de la sobrecarga de Fe. La esplenectomía puede ayudar a reducir las
necesidades transfusionales en pacientes con esplenomegalia cuando se produce una hemólisis sobreañadida
en el bazo. El trasplante alogénico de médula ósea ha resultado útil en el pequeño número de pacientes que lo
han recibido.
ENFERMEDAD DE LA HEMOGLOBINA S−TALASEMIA
Debido a la mayor incidencia de los genes de la Hb S y la talasemia en grupos de población similares, es
relativamente común la herencia de ambos defectos. Clínicamente cursa con síntomas de anemia moderada y
signos propios de la anemia de células falciformes, que suelen ser menos habituales y menos graves. Los
datos de laboratorio consisten en una anemia microcítica leve o moderada, algunos hematíes falciformes en
las extensiones teñidas y reticulocitosis. La Hb A2 es mayor del 3%. La Hb S predomina en la electroforesis y
la Hb A está disminuida o ausente. El aumento de la Hb F es variable. El tratamiento es el mismo que el de la
anemia de células falciformes, aunque, en general, el curso clínico es más leve en la mayoría de los pacientes.
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