introduccion - Sociedad de Neurología del Uruguay

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CADASIL: PRIMER REPORTE DE UNA FAMILIA URUGUAYA CON DEFINICION
CLINICA, IMAGENOLOGICA, ANATOMOPATOLOGICA Y GENETICA MOLECULAR.
Ferreira M. 1, Vaglio A.2, Panuncio A.3, Quadrelli R.2, Castagnola M.4, Pebet M.5, de la Peña S.3
INTRODUCCION
El término CADASIL deriva de las iniciales en inglés de Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy
with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy. Para establecer el diagnóstico de CADASIL, se
requieren criterios clínicos, imagenológicos, anatomo-patológicos y genéticos. Desde el punto de vista
clínico, la sospecha surge en pacientes de edad media adulta, que presentan reiterados strokes
isquémicos en ausencia de factores de riesgo vascular, asociados en ocasiones a migraña, déficit
cognitivo y demencia, con historia familiar de cuadros similares. Desde el punto de vista imagenológico
presentan una leucoencefalopatía difusa a predominio periventricular, con infartos subcorticales y
lacunares. Los hallazgos en la ultraestructura consisten en depósitos de material electrondenso
granular, de naturaleza desconocida, en la capa media de pequeñas arterias cerebrales perforantes.
Alteraciones ultraestructurales similares a las descritas en las arterias cerebrales, se observan en otras
arterias particularmente de piel y músculos. Se trata de una enfermedad de causa genética, autosómica
dominante. El gen responsable está ubicado en el cromosoma 19 (19 p13.2-p13.1) y ya se ha clonado el
gen mutante (NOTCH 3).
El objetivo de este trabajo es presentar la primera familia uruguaya en la cual se hizo diagnóstico de
síndrome de CADASIL, con confirmación anátomo-patológica mediante biopsia de piel y músculo y
estudio genético molecular. Tiene también el interés de advertir sobre una enfermedad que constituye la
principal causa de demencia vascular hereditaria y cuyo diagnóstico se omite seguramente en algunas
oportunidades. Por tratarse de una entidad de causa genética con una herencia autosómica dominante, la
identificación de la mutación posibilita el estudio de aquellos integrantes de la familia en situación de
riesgo de heredarla (hijos de los afectados) y que deseen ser estudiados. La ingeniería genética podría
permitir en el futuro un mejor tratamiento paliativo o curativo para esta enfermedad.
MATERIAL Y METODOS
Se estudiaron 3 integrantes de una familia con sospecha clínica e imagenológica de síndrome de
CADASIL. El relevamiento genealógico mostró, por memoria familiar, la existencia de múltiples casos
con similar patología compatible con patrón de herencia autosómica y dominante. En dos de los
afectados se realizó biopsia de piel y músculo con estudio anátomo - patológico por microscopía
electrónica y en uno de ellos estudio molecular en la búsqueda de mutaciones en el gene Notch 3.
RESULTADOS
Los estudios imagenológicos presentaron leucoencefalopatía a predominio periventricular en los tres
pacientes, asociada a infartos lacunares y subcorticales en dos de ellos. El estudio ultraestructural de
biopsias de piel y músculo demostró hallazgos característicos de la enfermedad, depósito de densidades
granulares en la capa media de las arteriolas. El estudio de genética molecular mostró una mutación en
el exón 5 del gene NOTCH 3 que no había sido reportada previamente.
CONCLUSIONES
Se presenta una familia con diagnóstico clínico, imagenológico, anátomo-patológico y genético de
CADASIL. Se destaca la importancia del diagnóstico precoz de esta enfermedad, pues la
anticoagulación y la angiografía estarían contraindicadas ya que pueden precipitar un ataque
cerebrovascular. La biopsia de piel y músculo, accesible en nuestro medio, puede ser un aporte al
diagnóstico si se encuentran depósitos granulares electrondensos característicos. La definición
molecular permite realizar diagnóstico y asesoramiento genético a todos los integrantes de la familia.
Para los portadores de la mutación se les puede ofrecer controles y tratamiento disponibles. La
ingeniería genética podría permitir en el futuro un mejor tratamiento y especialmente en aquellos que
aún no tienen manifestaciones clínicas, una eventual cura para esta enfermedad.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 Neuróloga. COMTA. Tacuarembó, Uruguay. “Grupo de Trabajo en Patología Cerebrovascular”
Instituto de Neurología. Hospital de Clínicas. Montevideo. Uruguay; 2 Genetista. Instituto de Genética
Médica. Hospital Italiano. Montevideo, Uruguay; 3 Anatomopatóloga. Hospital de Clínicas.
Montevideo, Uruguay; 4 Neuróloga; 5 Neurólogo. Prof. de Neurología Instituto de Neurología.
Montevideo, Uruguay.
AGRADECIMIENTOS
* Dr. Ginjaar H.B. Stichting Klinisch Genetisch Centrum Leiden.;* Dra. Ruchoux M. Neuropathology
Department . Hospital Roger Salengro, CHRU. Lille. France;* Arrambide S. Licenciada en Psicología.
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