LAS MUTACIONES - Instituto Inmaculada Concepción

Instituto Inmaculada Concepción Valdivia/ Departamento de Ciencias y Educación Tecnológica/ Biología
Profesora: Daniela Bermúdez Rodríguez
Apunte Complementario IV medio A-B:
LAS MUTACIONES
El concepto de mutación tienen su origen a principios del Siglo XX, cuando en 1901, el botánico
holandés Hugo de Vries, luego de hacer un cruce trabajando con la especie Oenothera
lamarckiana, se encontró por casualidad con una forma gigante en la descendencia, a la que llamó
forma mutante. De esta forma, a de Vries se le debe el concepto de mutación para referirse a los
cambios inesperados en la información biológica.
Aunque la sola palabra mutante ya nos suena a algo
raro, las mutaciones son un fenómeno que afecta a
todos los seres vivos por igual, y por lo tanto no es
una rareza en el sentido estricto de la palabra. Entre
todos los fenómenos que pueden ocurrir en los seres
vivos, las mutaciones, son uno más, solo que se
presentan con una frecuencia muchísimo menor. Lo
que sí resulta extraño muchas veces, es el fenotipo
resultante de una mutación.
En general, las mutaciones pueden ser génicas o
puntuales cuando a afectan a un determinado gen, o
bien pueden ser cromosómicas, cuando se trata de
alteraciones de la morfología o número de los cromosomas de una especie.
Las mutaciones en general pueden tener tres tipos de repercusiones en los
organismos. Muchas mutaciones son neutras porque no provocan ningún tipo de
alteraciones. Otras mutaciones pueden ser negativas por provocar diversos tipos
de alteraciones que se traducen en diversas enfermedades o trastornos genéticos,
algunos de los cuales pueden mortales. Finalmente, hay alteraciones que pueden resultar
beneficiosas y al ser seleccionadas positivamente por el ambiente, son fuente de variabilidad
genética y evolución.
En cuanto a su manifestación, la mayoría de las mutaciones puntuales permanecen ocultas,
porque suelen ser recesivas frente a los alelos normales, de tal manera que no se manifiestan en
el individuo que las porta, a menos que sea homocigoto. Las mutaciones cromosómicas por
afectar a un gran número de genes que son los que están contenidos en uno o más cromosomas
involucrados, normalmente tienen múltiples repercusiones que afectan al organismo portador.
EL ORIGEN DE LAS MUTACIONES
La gran mayoría de estos cambios inesperados en la información genética se producen por
errores que ocurren durante la replicación del material hereditario en la etapa S del ciclo celular,
mientras que otros se deben a cambios en la estructura o repartición de los cromosomas al
momento de la división celular.
La velocidad de adición de nuevos nucleótidos de ADN (unos cincuenta nucleótidos por segundo
en los humanos, y hasta unos mil por segundo en bacterias) por parte de la ADN polimerasa que
sintetiza la cadena complementaria de ADN durante la replicación, puede llevar a que se inserte
un nucleótido incorrecto o no alineado con una frecuencia aproximada de uno, por cada cien mil
pares de bases. Sin embargo, debido a la función autoreparadora de la misma ADN polimerasa,
esta se detiene cuando queda un nucleótido mal alineado, lo remueve y reemplaza por el
nucleótido correcto para después continuar. Aun así, puede ocurrir que alguno de estos errores no
sean detectados, en cuyo caso entran en juego un conjunto de enzimas reparadoras del ADN que
actúan en la etapa G2 del ciclo celular.
Complejos de enzimas recorren la molécula en toda su extensión, encuentran y cortan sectores
defectuosos, y finalmente los reemplazan con las secuencias correctas. Con todos estos
mecanismos se asegura que la ocurrencia de una mutación no se dé con una frecuencia superior,
a una por cada cien millones, a mil millones de pares de bases, lo cual representa una frecuencia
extraordinariamente baja.
Una segunda fuente importante de mutaciones son los
errores cromosómicos ya sea por defectos estructurales o
numéricos, los que ocurren generalmente durante los
procesos de división celular. Errores durante el
apareamiento y posterior segregación de los cromosomas
pueden generar que ciertos cromosomas no se separen,
que se rompan y que sus segmentos se inserten en otros
cromosomas, se inviertan, etc., lo cual determina una
importante gama de mutaciones que pueden afectar a
uno o más cromosomas del cariotipo.
Hoy se sabe que una tercera fuente de mutaciones, está
representada por los transposones o elementos genéticos
transponibles, también llamados genes saltarines,
secuencias cortas de ADN repetitivo que presentan una
extraordinaria movilidad dentro del cariotipo. Los
transposones descubiertos originalmente por Bárbara
McClintock en el maíz, actúan como supresores de la
expresión de los genes y demuestran que el fenotipo puede estar determinado por otros
elementos distintos de los genes, a los que se denomina factores epigenéticos. La herencia
epigenética, específicamente por acción de los transposones, explica algunas enfermedades
genéticas como la hemofilia tipo A, provocada por el transposon ALU y una extraña enfermedad
degenerativa del sistema nervioso provocada por el transposon Mariner. Sin embargo, el mayor
impacto de los transposones se manifiesta en las mutaciones que afectan a los genes supresores
de tumores, que se inactivan durante el desarrollo de los cánceres y en la aparición de anomalías
cromosómicas estructurales.
Finalmente, existe un tipo de mutaciones descubiertas recientemente en
humanos, que son debidas a un fenómeno conocido como repeticiones en
tándem, que corresponden a la repetición de codones únicos que
determinan una gran cantidad de trastornos heredados. Un ejemplo de
mutaciones de este tipo es el síndrome de X frágil, que produce una serie
de trastornos físicos y mentales para quien lo padece. En el extremo del
cromosoma X existen unos treinta codones CGG que son muy estables en todos los cromosomas
X, sin embargo, las personas que padecen el síndrome de X frágil pueden llegar a tener cientos de
repeticiones del mismo codón. Este exceso de codones CGG forma una especie de madeja de
ADN que pareciera colgar del cromosoma, y de ahí deriva su nombre.
TIPOS DE MUTACIONES
A pesar de que los genes saltarines y las repeticiones en tándem son fuentes de mutaciones, por
lo que hasta ahora conocemos de ellas, representan dos fenómenos en que todas las mutaciones
de su tipo siguen el mismo patrón, no así, las mutaciones génicas o puntuales y las mutaciones
cromosómicas, que presentan una gran cantidad de variantes diferentes, las que deben estudiarse
por separado.
a) Las mutaciones génicas o puntuales
Con este nombre se conocen a todas las mutaciones que son debidas a alteraciones en la
secuencia de nucleótidos de un gen, las que pueden ser provocadas por dos fenómenos:
sustituciones de pares de bases o por corrimientos en el orden de lectura.
- Mutaciones por sustitución de pares de bases: son un tipo de mutaciones que se producen
cuando un par de nucleótidos es reemplazado por otro. Cuando se sustituye un par pirimidinapurina por el par diferente, se denomina transición. Cuando se cambia el orden de un par
pirimidina-purina por los mismos nucleótidos pero formando el par purina-pirimidina, se denomina
transversión.
Las transiciones se producen generalmente porque durante la replicación, las bases nitrogenadas
pueden cambiar la orientación de sus átomos, dando lugar a bases a formas tautoméricas, que ya
no se emparejan con sus bases complementarias sino con las otras, de tal manera que se
introduce un cambio en la secuencia normal de nucleótidos.
Las transversiones se producen por la formación de huecos, debidos generalmente a la formación
de dímeros de pirimidinas que están contiguas en la hebra patrón. Los dímeros de pirimidinas más
comunes son los dímeros de timina, los que al unirse dejan un hueco que es rellenado al azar por
cualquier base, provocando ya sea, una transición o una transversión.
Como por regla general las sustituciones provocan alteraciones en un único triplete de bases
nitrogenadas, que es reemplazado por otro, y por lo tanto, no quita ni agrega tripletes en la
cadena, no afectan el orden de lectura de los demás tripletes. Esto hace que las sustituciones por
lo general, al involucrar un
solo aminoácido, no sean
perjudiciales.
Además,
existe la posibilidad que el
triplete
nuevo
también
pueda codificar para el
mismo aminoácido o que
codifique para uno distinto,
pero con las mismas
propiedades en cuyo caso
no afectan en absoluto a la
proteína resultante. Por todo
lo anterior, no es de
extrañar
que
las
sustituciones
representen
solo el 20% de todas las
mutaciones génicas espontáneas.
Mutaciones por corrimiento del orden de lectura: Estas mutaciones ocurren cuando hay
inserción o pérdida, de uno o más pares de bases nitrogenadas en la cadena de ADN. Cuando se
produce una inserción se denominan adiciones; cuando hay una pérdida de bases nitrogenadas,
se llaman deleciones. Como el mensaje genético se lee de a tripletes y no es solapado, tanto
adiciones como deleciones provocan un corrimiento en el orden de
lectura para todo el resto de la cadena, desde el lugar en donde
ocurrió la mutación en adelante.
Debido a estas características, las mutaciones por
corrimiento en el orden de lectura suelen alterar gravemente
la composición de los aminoácidos en una proteína por lo
que suelen tener consecuencias graves e incluso letales. La
única posibilidad de que se corrijan en parte, es que, por
ejemplo, una deleción se compense con una adición
ocurrida más adelante, pero eso es muy difícil de suceder.
Por esta razón, las mutaciones por corrimiento del orden de
lectura son cerca del 80% del total de las mutaciones
génicas espontáneas.
- Mutaciones sin sentido: son aquellas mutaciones en las que se introduce un codón de término
en forma prematura, de tal forma que la síntesis de la proteína queda incompleta sintetizándose
solo una parte de ella. Estas proteínas incompletas no son funcionales y por lo general en este
tipo de mutaciones están involucrados transposones.
b) Las mutaciones cromosómicas
Como su nombre lo indica son mutaciones que afectan a los cromosomas y se deben tanto a
cambios estructurales en uno o más cromosomas, como a cambios en el número de ellos. Como
en cada cromosoma puede haber cientos o miles de genes, estas mutaciones afectan a muchas
características en forma simultánea y muchas de ellas resultan letales. Dependiendo del tipo de
que trate, se denominan mutaciones estructurales y mutaciones numéricas.
- Mutaciones estructurales: comprende una gama
de alteraciones morfológicas de los cromosomas
provocadas por el quiebre de un fragmento de
cromosoma que se puede reordenar de distinta
manera en el mismo cromosoma o puede irse a otro
cromosoma.
Cuando existe pérdida de un fragmento del
cromosoma, también se le denomina deleción, pero
en este caso es una deleción de tipo cromosómica.
Dependiendo del tamaño que se pierde, suele ser el
impacto provocado. Un fragmento importante puede
provocar desde patologías graves hasta la muerte.
En los seres humanos una deleción en uno de los
cromosomas del par 5, es responsable del síndrome
de cri du chat (maullido de gato) llamado así porque
los niños que lo padecen no lloran sino que emiten
maullidos, los que van acompañados de microcefalia y retraso mental agudo. Además estos niños
mueren antes y no llegan a adultos. Debido a su impacto, cuando las deleciones son homocigotas,
son siempre letales.
Las deleciones, al igual que todas las mutaciones cromosómicas, pueden detectarse mediante el
microscopio (citoenética) gracias a las técnicas de bandeo y también por la formación de asas o
de terminaciones escalonadas, durante el emparejamiento de los cromosomas homólogos en la
profase I de la meiosis.
Otra forma de mutaciones cromosómicas son las duplicaciones, en las que se repite un segmento
del cromosoma, la que puede permanecer unida a él o bien, ir a insertarse a otro cromosoma, o
incluso independizarse formando su propio centrómero. A pesar de ser tan evidentes, las
duplicaciones no siempre son dañinas, se ha comprobado que éstas permiten aumentar el
material genético y gracias a posteriores mutaciones, pueden determinar la aparición de nuevos
genes durante el proceso evolutivo.
Otro tipo de mutación cromosómica es la inversión, que consiste en el cambio de sentido de un
fragmento en el cromosoma, es decir, la porción que estaba hacia el telómero queda orientada
hacia el centrómero, y viceversa. Si el fragmento que se ha invertido incluye el centrómero, se
denominan inversiones pericéntricas y si no, se llaman inversiones paracéntricas.
Cuando ocurre un cambio de posición de un segmento de cromosoma, se denomina translocación
y pueden ser por intercambio de segmentos entre dos cromosomas no homólogos, que es lo más
común, en cuyo caso se denomina translocación recíproca, o bien pueden ser por translocación
de un trozo de cromosoma a otro lugar del mismo cromosoma, o de otros cromosomas, pero sin
reciprocidad, en cuyo caso se llama transposición.
En el individuo que las padece, las inversiones y translocaciones generalmente no significan
trastornos o patologías, debido a que no hay alteración de la información hereditaria, ni aporte ni
perdida de genes, pero si ellas pueden ser graves al pasar a la descendencia debido a que por ser
distintos, los descendientes heredan solo un tipo de cromosoma, que al recombinarse da lugar a
un cromosoma anormal.
Hasta hace unos pocos años no se tenían muy claras las razones de las mutaciones
cromosómicas estructurales espontáneas, pero hoy sabemos que en muchos de estos casos
están involucrados los transposones o elementos genéticos transponibles. Estos pueden llevar
segmentos con genes anfitriones y mudarlos a otra parte del mismo cromosoma, o a otro
cromosoma cuando saltan, de tal forma que pueden dar origen a translocaciones, deleciones o
inversiones. En otros casos se ha determinado que también pueden dejar copias de sí mismos y
de otros genes anfitriones antes de saltar, por lo cual también son causa de duplicaciones.
Mutaciones numéricas: son todas aquellas en que hay variación en
el número de cromosomas, ya sea de un cromosoma en forma
particular, o de todo el juego de cromosomas de la especie. Un tipo
de mutación numérica que consiste en la reducción de un cromosoma
por la unión de dos cromosomas no homólogos y con pérdida de uno
de los centrómeros, se denomina fusión céntrica.
Este tipo de mutación ha sido un factor importante de especiación
como ha ocurrido por ejemplo, con la dotación cromosómica de varias
especies de Drosophila, que derivan de una especie ancestral de
cariotipo n = 6. Lo mismo habría ocurrido con el origen del cromosoma
2 de los humanos que procede de la unión de dos cromosomas que
hasta ahora existen separados en los grandes simios del grupo de los
póngidos.
La fisión céntrica, por el contrario, es aquella mutación en que se produce la escisión o ruptura de
un cromosoma en dos, con la consiguiente formación de un nuevo centrómero en uno de ellos.
Las aneuploidías son un tipo de mutaciones cromosómicas en que hay un número anormal de
ejemplares de uno o más cromosomas, producto de una segregación anómala durante la meiosis.
Las aneuploidías se denominan nulisomías, cuando falta un par cromosómico; monosomías,
cuando hay un solo cromosoma de un determinado par; trisomías, cuando en vez de un par
cromosómico son tres cromosomas; tetrasomías, cuando hay cuatro, etc. Son ejemplos de
aneuploidías, la monosomía X0 que afecta a las mujeres con en el síndrome de Turner, y la
trisomía del cromosomas 21, que afecta a las personas con el síndrome de Down. También puede
haber trisomías sexuales como elsíndrome de Klinefelter donde los individuos son XXY o el
síndrome de Jacobs, en que los individuos son XYY.
Una euploidía es otro tipo de alteración numérica en la que hay una variación en el número normal
de dotaciones cromosómicas de la especie, es decir, involucran a todo el juego de cromosomas
de la especie. Un ejemplo de eploidías son las monoploidías, en que hay una sola dotación
cromosómica (individuos haploides) por existir un solo cromosoma de cada par. La monoploidía o
haploidía es común en muchos organismos que son monoploides, como las bacterias, y otros que
pueden ser tanto monoploides como diploides, como ocurre con las abejas en que las hembras
son diploides y los machos son monoploides.
La poliploidía es aquella euploidía en que hay más de dos ejemplares de cada juego completo de
cromosomas. Dependiendo del número de repeticiones del juego cromosómico pueden ser
triploidías, tetraploidías, etc. Las poliploidías son comunes en muchas especies de plantas, donde
por ejemplo el 47% de las angiospermas son poliploides, sin embargo, son muy raras en los
animales. En los vegetales las poliploidías pueden ser inducidas de manera artificial, para
conseguir un aumento de tamaño de la planta o de sus frutos. Esto se ha logrado por ejemplo, con
las frutillas y las fresas silvestres que al hacerse poliploides, aumentan considerablemente el
tamaño y mejoran el aspecto de sus frutos.
En cuanto a su origen, las poliploidías pueden ser autopoliploidías, cuando todos los juegos
provienen de su misma especie, y alopoliploidías, cuando los juegos extras provienen de la
hibridación con otras especies.
AGENTES MUTÁGENOS.
Como ya se ha analizado, las mutaciones son un fenómeno que puede darse en forma
espontánea, en cuyo caso se denominan mutaciones naturales, pero también pueden ser
provocadas artificialmente, en cuyo caso se denominan mutaciones inducidas. La frecuencia de
mutaciones naturales suelen ser muy bajas debido a los mecanismos de corrección de errores que
ya estudiamos, sin embargo las mutaciones inducidas, pueden llegar a tener una tasa de
ocurrencia extremadamente alta.
Todas las mutaciones inducidas son provocadas por agentes mutágenos o agentes mutagénicos,
es decir, por la presencia de factores que son capases de alterar la estructura normal del material
hereditario, más allá de lo que este pueda reparar. Por esta razón, se denomina agente mutágeno,
a cualquier factor que aumente en forma cuantificable la frecuencia de las mutaciones naturales.
Las mutaciones ocurridas en las células somáticas, no se transmiten a la descendencia, sino que
normalmente quedan restringidas al tejido donde ocurren, pudiendo incluso no provocar ningún
tipo de alteración evidente para el organismo. Sin embargo, las mutaciones que afectan al material
hereditario del germinoplasma, es decir, de las células que posteriormente formarán los gametos,
con toda seguridad se transmitirán a la descendencia, en cuyo caso pueden provocar diversos
tipos de trastornos o anomalías genéticas en la descendencia, porque al ocurrir la fecundación,
todas las células del nuevo organismo tendrán la misma información que el cigoto.
Las mutaciones ocurridas en el somatoplasma, es decir, en cualquier célula del cuerpo que no sea
una célula de las gónadas destinada a la formación de gametos, puede carecer de importancia
porque esta célula será rápidamente reemplazada por otra célula sana, o bien permanecerán
como parte del tejido, sin embargo, también pueden dar origen a un cáncer, cuando la mutación
afecta a los genes encargados del control de la división y la diferenciación celular.
A. LOS AGENTES MUTÁGENOS.
De acuerdo a su naturaleza, los agentes mutagénicos se agrupan en dos grandes categorías,
radiaciones y sustancia químicas.
1. Las radiaciones: como su nombre lo indica, una radiación corresponde a cualquier forma de
energía radiante, es decir, energía invisible que se propagan en forma de ondas, las que son
capaces de traspasar nuestros tejidos, y en su paso, pueden provocar daño celular y alterar la
constitución de nuestro material hereditario.
Según su naturaleza y sus efectos, las radiaciones se agrupan en dos subcategorías, las
radiaciones ionizantes y las radiaciones no ionizantes.
a) Las radiaciones ionizantes, representadas por los rayos X y las radiaciones , ,
beta y gama) son radiaciones atómicas y pueden ser electrones, como es el caso de los rayos X, o
bien, pueden ser radiaciones nucleares, es decir, que corresponden a la emisión de partículas de
alta energía provenientes del núcleo atómico. Sea cual sea el caso, las radiaciones ionizantes
pueden atravesar los tejidos y provocan pérdidas de electrones en los átomos, los que irán a parar
a otros átomos, dando lugar a iones positivos y negativos. Estos iones pueden provocar formas
tautoméricas, o sea, formas de bases nitrogenadas que no poseen los grupos funcionales
correspondientes a la base a la que pertenecen, haciendo imposible su emparejamiento con la
base complementaria, también pueden llegar a romper los anillos de las bases nitrogenadas, e
incluso pueden llegar a romper los enlaces fosfodiéster de las cadenas de ADN, con lo cual se
rompe la hebra de la molécula y se puede llegar a romper los cromosomas.
b) Las radiaciones no ionizantes, están
representadas por
radiaciones del espectro de radiación electromagnética, los que
provocan la ascensión de electrones de bajo nivel de energía a
niveles superiores de energía, con lo cual se favorece la formación
de enlaces covalentes entre bases nitrogenadas contiguas. Lo usual
es que se unan dos pirimidinas contiguas, formándose dímeros de
timina o dímeros de citosina, pero también que se formen enlaces
timina- citosina. En otros casos las radiaciones no ionizantes
también pueden favorecer la aparición de formas tautoméricas, las
que pueden originar transiciones. La más común de las radiaciones
no ionizantes es la radiación ultravioleta (radiación UV) del sol, sin
embargo, en los últimos años ha existido una fuerte polémica por
atribuirles, o no atribuirles igual característica, a las microondas que
transmiten las señales de telefonía celular, y a las radiaciones
producidas por el paso de la corriente eléctrica en las líneas de alta
tensión. Al parecer, habría alguna evidencia de que la exposición prolongada a estas radiaciones
inducirían una mayor frecuencia de ciertos tipos de cánceres y la ocurrencia de mutaciones
durante el desarrollo embrionario.
2. Sustancias químicas mutágenas: corresponden a una serie de compuestos químicos
capaces de provocar alteraciones del material genético debido a que inducen modificaciones de
las bases nitrogenadas. Entre los mutágenos químicos más importantes están, el ácido nitroso
(HNO2), que desamina a algunas bases nitrogenadas como la citosina, convirtiéndola en
uracilo, la hidroxilamina, que introduce grupos hidroxilo a las bases nitrogenadas, y todos los
agentes alquilantes, que son aquellos que les añaden grupos metilo, etilo, etc., en cuyo caso se
encuentran el dimetil sulfato y el gas mostaza.
Lo importante es que todos estos productos, inducen procesos que
modifican las bases nitrogenadas y favorecen el emparejamiento con bases
nitrogenadas diferentes de las bases complementarias. En el caso de la
alquilación (adición de grupos metilo o etilo), se puede romper la estructura
de las bases nitrogenadas y los enlaces fosfodiéster e incluso se pueden
formar puentes entre las hebras mediante enlaces covalentes. También
existen otras sustancias químicas como las acridinas, que pueden
intercalarse entre los pares de bases provocando el alargamiento de la
doble hélice, de tal manera que al replicarse, la ADN-polimerasa introduce
bases adicionales donde está la acridina, con lo cual se origina un
corrimiento de toda la cadena en el orden de lectura.