INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA DEXKETOPROFENO IM/IV

Servicio de Farmacia
Hospital G. U. Gregorio Marañón
INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
DEXKETOPROFENO IM/IV
Autor: Esther Durán y Carmen Benito.
Fecha: Octubre 2004
Servicio peticionario: Unidad del Dolor Agudo. Anestesiología
Indicación para la que se solicita: Dolor agudo intenso: postoperatorio, cólico nefrítico y dolor
lumbar agudo.
AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Denominación común internacional: Dexketoprofeno trometamol
Grupo terapéutico: M01AE: antiinflamatorios: derivados de ácido propiónico
Nombre comercial: Enantyum ®. Laboratorio Menarini.
Presentaciones solicitadas: Ampollas 50 mg/2 mL
Medicamento de la guía al que podría sustituir: Ketorolaco oral y iv/im, Ketoprofeno im (es el
enantiómero dextrógiro del ketoprofeno, por lo tanto inicialmente de igual eficacia, con menos
efectos indeseables que éste, por ello se propone valorar la retirada de este principio activo en
sus diferentes presentaciones orales y parenterales, si se aprueba el Dexketoprofeno)
ACCIÓN FARMACOLÓGICA (1)
1. Posología: Vía im, iv o perfusión iv, protegida de la luz. La dosis recomendada es 50 mg
cada 8 –12 h, aunque si fuera necesario puede repetirse pasadas 6 horas. La dosis total
diaria no debe sobrepasar los 150 mg y se debe pasar a vía oral en cuanto se pueda.
Este fármaco está aprobado por vía oral en comprimidos de 12,5 y 25 mg. Puede
administrarse en el pre-intraoperatorio para analgesia preventiva.
2. Ancianos: Se recomienda una dosis menor en caso de deterioro leve de la función renal:
dosis total diaria de 50 mg.
Insuficiencia hepática: Leve o moderada (Child-Pugh 5 a 9) no sobrepasar la dosis total
diaria de 50 mg y monitorizar. No debe utilizarse en pacientes con disfunción hepática
severa (Child-Pugh 10-15).
Insuficiencia renal: Aclaración creatinina 50-80 mL/min: no sobrepasar la dosis total diaria
de 50 mg. No utilizar en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (aclaración
creatinina <50 mL/min).
Niños y adolescentes: Al igual que otros AINES, excepto el ibuprofeno, no se ha
establecido la eficacia ni seguridad en este grupo de pacientes, por lo tanto no
administrarlo.
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EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
Método: Se realiza una búsqueda bibliográfica en MEDLINE hasta septiembre del 2004 de los
ensayos clínicos aleatorizados y controlados publicados sobre Dexketoprofeno parenteral en el
dolor, así como de las guías de práctica clínica y revisiones realizadas con criterios de
medicina basada en la evidencia. Se completa con la revisión manual de las citas relevantes
aparecidas en la bibliografía de los artículos seleccionados.
Resultados
En el tipo de dolor que nos ocupa y de administración parenteral sólo hay publicados dos
ensayos clínicos: uno en cirugía ortopédica y uno en dolor por cólico renal. El resto de
referencias aportadas por la Dra. Lorenzo en su solicitud son de administración oral del
Dexketoprofeno o son realizados en ratas y puesto que está ya aprobado por el hospital para
vía oral, no nos referiremos más que a la ventaja de disponer de él por vía intravenosa.
Referencia
Diseño del estudio
Hanna et al (2)
Cirugía
Nº pac. y ramas de Eficacia variable principal Significación
tratamiento
mayor N=58 Dexketo im 50 Cantidad acumulada de P<0.05
entre
morfina (mg) en 24 h cada tto activo
ortopédica
mg c/12h x 2
MC, DC, A
N=56 keto im 100 mg después de 1ª dosis de y placebo
c/12h x 2
medicación del estudio
N=54 placebo
Dexketo 39.1 mg
Keto 41.3 mg
Placebo 64.83 mg
Sánchez Carpena et Dolor por cólico renal N=104 Dexketo im 25 SPID (media±sd)
al (3)
P=0.797
Dexketo 25 mg 8.3±6
moderado a severo
mg x 1
MC, DC, A
N=101 Dexketo im 50 Dexketo 50 mg 8.7±6.4
mg x 1
Dipirona 2 g 8.1±6
N=97 dipirona im 2g x 1
SAPID (media±sd)
Dexketo
P=0.852
25
mg
50
mg
252.6±182.7
Dexketo
258.9±185.1
Dipirona 2 g 244.5±168.4
TOTPAR (media±sd)
P=0.716
Dexketo 25 mg 14.4±8.2
Dexketo 50 mg 15.1±8.5
Dipirona 2 g 14.2±8.2
MC: multicéntrico; DC: doble ciego; A: aleatorizado; Dexketo: Dexketoprofeno; Keto: ketoprofeno; SPID: suma de las
diferencias relativas al nivel basal de la intensidad del dolor calculada como la suma ponderada de las diferencias de la
intensidad del dolor a los 15, 30, 45 min, 1, 2, 4 y 6 h de la administración utilizando una escala verbal categórica de
dolor; SAPID: lo mismo que el SPID pero utilizando una escala visual analógica del dolor; TOTPAR: Puntuación total
de alivio del dolor estimada como la suma ponderada de la puntuación de alivio del dolor obtenida en la
correspondiente escala verbal categórica de dolor en el intervalo de 15 min a 6 h después de la administración.
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El dolor postoperatorio, es un dolor complejo, con implicación de múltiples estructuras, de
componente inflamatorio y neuropático. La relevancia clínica de la variable de resultado
“cantidad de morfina administrada en 24 h” está relacionada con el planteamiento de que
aunque los opioides sean la piedra angular del manejo del dolor postquirúrgico moderado o
severo, su utilización combinada con AINEs produce un efecto analgésico sinérgico, al actuar
por diferentes mecanismos de acción, lo que permite utilizar dosis menores de opioides y
mejorar la calidad de la analgesia postoperatoria, al disminuir sus efectos adversos como la
sedación, nauseas y vómitos. En el ensayo de Hanna et al, con los AINEs se consigue reducir
la dosis de morfina en 23 a 25 mg, siendo prácticamente nula la diferencia entre los dos AINEs.
Esta diferencia es estadística y clínicamente relevante.
La ventaja del Dexketoprofeno frente al ketoprofeno es que aquel se puede administrar por vía
iv, mientras que el ketoprofeno no, aunque la comparación realizada en el ensayo clínico fue
por vía im. Con igual eficacia clínica, y la posibilidad de administración iv hace que el
dexketoprofeno tenga ventajas para el tratamiento del dolor postoperatorio.
En el estudio de Sánchez Carpena una diferencia de 2 unidades en el SPID parece ser
clínicamente significativa en la reducción del dolor en estudios previos, y es lo que utilizan para
calcular el tamaño de la muestra. En base a esto, las diferencias encontradas en las variables
utilizadas para evaluar la eficacia no son significativas entre el Dexketoprofeno y la dipirona, lo
que permite concluir que son igual de eficaces. Sin embargo, es de más rápida acción el
dexketoprofeno (diferencias de intensidad del dolor y alivio en el curso de tiempo-efecto eran
significativamente mejores en los pacientes con dexketoprofeno que en los del metamizol en la
primera hora), siendo esto importante en urgencias.
EVALUACION DE LA SEGURIDAD
Hanna et al evalúan: efectos adversos, puntuación de la sedación, dolor y/o disconfort en el
lugar de la inyección, cantidad de pérdida de sangre desde los drenajes de la herida y
bioquímica y hematología estandar basal y postratamiento. No hubo diferencias significativas
entre grupos en la incidencia media de efectos adversos en general y efectos adversos
relacionados con el tratamiento. La incidencia de nauseas y vómitos postoperatorios fue menor
en los grupos de tratamiento que en el grupo placebo, reflejando el efecto ahorrador de morfina
de la analgesia combinada. Hubo dos casos de sangrado gastrointestinal en el grupo de
Dexketoprofeno y uno en el grupo de ketoprofeno. Tampoco hubo diferencias significativas en
los otros items medidos (2).
Sánchez Carpena et al evaluaron los efectos adversos observados por el investigador y los
declarados por el paciente espontáneamente o en respuesta a un cuestionario abierto (3). El %
de efectos adversos relacionados con el tratamiento del estudio fue de (7/112) 6.3% para el
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Dexketoprofeno 25 mg, (14/113) 12.4% para el Dexketoprofeno 50 mg y (19/108) 15.7% para la
dipirona (p=0.29).
En los ensayos clínicos anteriores, donde la duración de tratamiento fue de 1 día y el nº de
pacientes incluido relativamente pequeño, es prácticamente imposible que se dimensione la
incidencia real de efectos adversos que puede producir un fármaco. Teniendo en cuenta esto y
que el tratamiento se continúa unos días más, aunque por vía oral, y puesto que la vía de
administración de los AINEs no varía su capacidad gastrolesiva, se realiza una búsqueda
bibliográfica adicional para obtener información que permita estimar el riesgo de efectos
adversos, en concreto de sangrado gastrointestinal.
Laporte et al realizaron un estudio multicéntrico de casos y controles en diversos hospitales
españoles e italianos sobre el sangrado gastrointestinal del tracto superior asociado con el uso
de AINEs (4). El riesgo de este efecto adverso asociado con el uso de cualquier AINE en la
semana anterior a que ocurra fue de 8.2 (IC95%: 7.1-9.5). En la siguiente tabla se especifica el
riesgo por AINE y dosis.
Fármaco
Odds Ratio (IC95%)
Riesgo atribuible en la población (%)
Ketorolaco
24.7 (8.0-77.0)
1.1
≤10 mg/d
24.9 (4.6-134.7)
>10 mg/d
23.0 (4.5-117.5)
Piroxicam
15.5 (10.0-24.2)
≤20 mg/d
12.2 (7.4-20.2)
>20 mg/d
31.7 (11.8-85.4)
Ketoprofeno
10.0 (3.9-25.8)
<200 mg/d
4.8 (1.6-14.5)
≥200 mg/d
119.4 (10.8-1320.7)
Naproxeno
10.0 (5.7-17.6)
≤750 mg/d
7.6 (3.5-16.2)
>750 mg/d
13.4 (5.4-33.3)
Indometacina
10.0 (4.4-22.8)
≤50 mg/d
4.6 (1.2-16.8)
>50 mg/d
13.7 (4.8-38.8)
Aspirina
8.0 (6.7-9.6)
≤500 mg/d
7.1 (5.8-8.7)
501- 1499 mg/d
13.4 (9.2-19.6)
≥1500 mg/d
14.6 (7.2-29.6)
Rofecoxib
7.2 (2.3-23.0)
0.3
Meloxicam
5.7 (2.2-15.0)
0.4
Dexketoprofeno
4.9 (1.7-13.9)
0.5
<50 mg/d
2.3 (0.5-11.6)
≥50 mg/d
18.5 (2.4-139.2)
4.0
0.5
1.7
0.9
18.5
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Diclofenaco
3.7 (2.6-5.4)
<75 mg/d
1.8 (1.0-3.1)
75-149 mg/d
4.2 (2.3-7.6)
≥150 mg/d
18.2 (6.8-48.7)
Nimesulida
3.2 (1.9-5.6)
<200 mg/d
3.0 (1.6-5.5)
≥200 mg/d
7.0 (2.2-22.7)
Ibuprofeno
3.1 (2.0-4.9)
<1200 mg/d
2.1 (1.2-3.8)
1200-1799 mg/d
8.5 (2.7-27.1)
≥1800 mg/d
33.0 (4.2-258.4)
Metamizol
1.9 (1.4- 2.6)
2.0
Aceclofenaco
1.4 (0.6-3.3)
---
≤100 mg/d
1.4 (0.5-4.1)
>100 mg/d
2.3 (0.5-10.7)
Clonixinato de lisina
1.3 ( 0.7-2.6)
---
Paracetamol
1.2 (1.0-1.5)
---
≤650 mg/d
0.9 (0.7-1.2)
651-1949 mg/d
1.8 (1.3-2.4)
≥1950 mg/d
1.5 (0.9-2.6)
2.6
1.2
1.5
Están ordenados por mayor a menor odds ratio y en negrita está indicado la odds ratio a las
dosis máximas.
Odds ratio (OR): riesgo estimado de presentar sangrado gastrointestinal en los pacientes
expuestos a un factor de riesgo (toma de un AINE). Según este parámetro el ketorolaco y el
ketoprofeno están asociados a un mayor riesgo estimado de sangrado gastrointestinal que
dexketoprofeno tanto por fármaco como por dosis. El piroxicam es muy gastrolesivo. El
diclofenaco (sólo disponible vía i.m.) tiene un riesgo similar al dexketoprofeno, siendo de este
estudio los menos gastrolesivos el metamizol y el paracetamol. El resto de los AINES no
existen por vía parenteral.
Riesgo atribuible en la población: Diferencia de la incidencia en la población total menos la
incidencia en la población de no expuestos, es la cantidad de riesgo que sufre toda la población
como consecuencia de la exposición. La proporción de todos los casos de sangrado atribuibles
a la toma del AINE recibido, hace que los fármacos poco utilizados aunque tengan una OR
elevado, tengan menos riesgo de sangrado en la población (nº de casos debidos a este
fármaco respecto al total de casos), por ello estos parámetros pueden parecer contradictorios.
El diclofenaco por ser muy utilizado puede tener alto riesgo en la población y en cambio bajo
OR.
La comparación que más nos interesa son los que podrían utilizarse en el postoperatorio, pues
es para el uso que se solicita, por ello se realiza la valoración con piroxicam, ketorolaco,
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ketoprofeno, diclofenaco. El paracetamol y el metamizol son poco gastrolesivos, pero su uso
como antiinflamatorio es muy débil.
AREA ECONÓMICA
Fármaco
Dosis máximas
Coste
unidad Coste
tto/día
(PVP + 4% IVA)
(PVP + 4% IVA)
Dexketoprofeno amp 50 mg (Enantyum®)
50 mg / 8 h im ó iv
1.16 euros
3.48 euros
Ketoprofeno amp 100 mg (Orudis®)
100 mg / 12 h im
0.24 euros
0.48 euros
Dipirona (metamizol) amp 2g (Nolotil®)
2 g / 8 h im ó iv
0.35 euros
1.04 euros
Ketorolaco amp 30 mg (Droal®)
30 mg / 8 h im ó iv
1.17 euros
3.51 euros
Diclofenaco amp 75 mg (Voltaren®)
75 mg / 12 h im
0.31 euros
0.63 euros
Piroxicam amp 20 mg (Feldene®)
20 mg / 12 h im
0.29 euros
0.59 euros
En la primera parte están los AINEs con los que ha sido comparado, en la segunda otros AINEs incluidos en la guía.
Coste tratamiento/día a dosis máximas
Dexketoprofeno
Ketorolaco
Dipirona
Diclofenaco
Piroxicam
Ketoprofeno
0
1
2
3
4
euros
Utilizando dosis máximas de cada principio activo, la dosis diaria del Dexketoprofeno cuesta lo
mismo que la de Ketorolaco, tres veces más que la dipirona, cinco veces más que el
diclofenaco, seis más que el piroxicam y siete más que el ketoprofeno.
Pero queremos recordar que en los protocolos de dolor agudo postoperatorio la vía i.m no es
de elección, por la absorción errática de los fármacos por esta vía en el postoperatorio, siendo
la intravenosa la vía fundamental (ante el ayuno y la presencia de la vía venosa que se
mantiene de 24 a 48 horas mínimo), por ello la comparación con los AINES i.m. no es valorable
del todo.
La Dra. Lozano estima tratar a 300 pacientes al año, en los que sustituiría el Ketorolaco por
Dexketoprofeno, saldría al mismo precio. El único inconveniente es que no ha sido comparado
con Ketorolaco en los ensayos clínicos, el ketorolaco no esta autorizado en algunos paises
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europeos, por ello no se han hecho ensayos clínicos comparando ambos fármacos. Hay un
proyecto multicéntrico desarrollándose en España, dirigido por la Dra. Catalá (Hospital Clínico
de Barcelona) para hacer esta comparación.
CONCLUSIONES

En cirugía mayor ortopédica, dos dosis de 50 mg de Dexketoprofeno por vía im
consiguen 25 mg de ahorro de morfina, dos dosis de 100 mg de ketoprofeno consiguen
23 mg de ahorro, comparados con placebo. Entre Dexketoprofeno y ketoprofeno no
hay diferencias significativas, por lo tanto tienen eficacia similar.

En el dolor cólico renal, 25 mg de Dexketoprofeno, 50 mg de Dexketoprofeno ó 2 g de
dipirona, tienen la misma eficacia, pero el dexketoprofeno actúa más rápido y puede
administrarse vía i.v en bolo lento.

El Dexketoprofeno se puede administrar por vía iv. Otros AINEs que se pueden
administrar por vía iv son: dipirona (analgésico espasmolítico), ketorolaco (analgésico
antiinflamatorio)
y parecoxib (antiCOX2, analgésico antiinflamatorio pendiente de
evaluar por la comisión, que parece ser útil y menos gastrolesivo pero más caro que los
actuales AINES, aunque podría ahorrarse el protector gástrico); además del
paracetamol (analgésico para dolor leve-moderado, y único seguro en niños y
ancianos). El resto sólo se puede dar por vía im y por ello no se utiliza en dolor
postoperatorio.

A nivel de seguridad, el riesgo de sangrado gastrointestinal de los distintos AINEs, es
menor con dexketoprofeno que con ketorolaco o ketoprofeno y similar a diclofenaco
i.m.

EVALUACIÓN ECONÓMICA: Utilizando dosis máximas de cada principio activo, la
dosis diaria del Dexketoprofeno:
o
Cuesta lo mismo que la de Ketorolaco (que actualmente es el utilizado, como
antiinflamatorio, aunque es más analgésico que antiinflamatorio, es muy
gastrolesivo y siempre debe asociarse a protectores gástricos)
o
Tres veces más que la dipirona (pero no es muy antiinflamatorio, es más
analgésico y antitérmico).
o
Cinco veces más que el diclofenaco, seis más que el piroxicam y siete más que
el ketoprofeno, aunque en dolor postoperatorio la vía i.m. no se utiliza por
absorción
errática
de
los
fármacos,
vasoconstricción,
hipotermia
postoperatoria, etc, incluso la vía subcutánea es más útil clínicamente.
RECOMENDACION
Ajustándose a la petición realizada, para analgesia postoperatoria y dolor agudo en urgencias,
este sólo se administrará dos días, en la fase más intensa de dolor. Siendo poca la variabilidad
disponible de analgésicos para la vía intravenosa, podría incluirse en la guía del hospital, con
esta limitación (máximo 6 dosis- paciente) y al igual que el ketorolaco nunca administrar vía
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oral más de 5 días. Una vez dado el alta por la UDA, el paciente volverá a tomar su
analgésicos habituales pudiéndose sustituir por cualquier otro AINE oral, que tolere el paciente,
preferentemente diclofenaco, naproxeno o ibuprofeno, para no evadir la política de prescripción
de genéricos.
Además se podría retirar de la guía el ketoprofeno y el Ketorolaco en sus presentaciones orales
y parenterales.
BIBLIOGRAFÍA
(1) Ficha técnica Enantyum ®. Laboratorio Menarini. Enero 2003.
(2) Hanna MH, Elliot KM, Stuart-Taylor ME, Roberts DR, Buggy D, Arthurs GJ. Comparative
study of analgesic efficacy and morphine-sparing effect of intramuscular dexketoprofen
trometamol with ketoprofeno or placebo after major orthopaedic surgery. Br J Clin Pharmacol
2003;55:126-33.
(3) Sánchez-Carpena J, Sesma-Sánchez J, Sánchez-Juan C et al. comparison of
dexketoprofen trometamol and dypirone in the treatment of renal colic. Clin Drug Invest
2003;23(3):139-52.
(4) Laporte JR, Ibáñez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gastrointestinal bleeding
associated with the use of NSAIDs. Drug Safety 2004;27(6):411-20.