Paricalcitol

PARICALCITOL
Comisión de Farmacia y Terapéutica .
Informe 13-11-2007
1. IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO.
Paricalcitol (Zemplar)
2. SOLICITUD:
Dr. Osuna (servicio de Nefrología, Noviembre 2007).
Se solicita la incorporación de paricalcitol para la prevención y el tratamiento del
hiperparatiroidismo secundario y la osteodistrofia renal tipo osteitis fibrosa en pacientes
sometidos a hemodiálisis.
3. DESCRIPCIÓN DEL MEDICAMENTO.
Zemplar 5 g/mL 5 viales 1 mL (código de especialidad 809582), medicación hospitalaria.
Grupo terapéutico: A11CC (Vitamina D y análogos).
4. ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
Mecanismo de acción: Paricalcitol (19-nor-1-25-dihidroxi-vitamina D2) es un análogo de
calcitriol (1-25-dihidroxi-colecalciferol). Ambos se unen al mismo receptor intranuclear (VDR),
con similar afinidad, y logran reducciones análogas de la PTH. Sin embargo, por mecanismos
no bien especificados (¿diferente acción sobre receptores de membrana –mVDR–?
¿diferencias en los efectos intranucleares?...), los efectos del paricalcitol sobre algunos tejidos
extraparatiroideos son diferentes a los del calcitriol: no induce la regulación al alza de los
receptores intestinales de vitamina D observados con calcitriol, por lo que la absorción de
calcio y fosfatos es menor, mientras que su acción movilizadora de estos minerales desde el
hueso es unas 10 veces menor. Como resultado, el riesgo de hipercalcemia e hiperfosfatemia
que acompaña al tratamiento con calcitriol podría limitarse.
Indicaciones autorizadas en España: Prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo
secundario y la osteodistrofia asociados a la insuficiencia renal crónica.
Farmacocinética: Una reducción  30% de la PTH suele alcanzarse a las 4-6 semanas. Se
metaboliza en hígado a metabolitos no caracterizados y se une extensamente a proteinas
(99%). La vida media de eliminación en sujetos dializados es de 14-15 horas. En voluntarios
sanos, la eliminación es hepatobiliar (74% de la dosis se recupera en heces) y renal (16%). No
existe acumulación tras dosis repetidas. No es dializable. La insuficiencia hepática moderada
no requiere ajuste de dosis; no hay experiencia en fallo hepático grave.
Posología (adultos y niños): Individualizada, en forma de bolo i.v. cada 48 horas o 3 veces a la
semana, administrados después de la diálisis (en la mayoría de los ensayos clínicos) o en
cualquier momento de la misma (según el fabricante). Dosis inicial: 0,04 g/Kg. La dosis se
titulará según la respuesta: si la PTH no se reduce al menos un 30%, elevar 0,04 g/Kg cada 2
semanas, hasta lograrlo (dosis de mantenimiento), sin superar una dosis máxima de 0,24
g/Kg. La dosis debe suspenderse si PTH < 100 pg/mL. Si Ca > 11,5 mg/dL, o si el producto
CaxP es >75, suspender, esperar hasta su normalización y reiniciar a dosis menores. En caso
de cambios de tratamiento, la dosis inicial de paricalcitol es aproximadamente 3-4 veces mayor
que la de calcitriol.
1
5. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
La inclusión de este medicamento se justifica por la menor incidencia de hipercalcemia e
hiperfosfatemia observadas con este producto, respecto a calcitriol
La evaluación de la eficacia de paricalcitol en el informe realizado en el 2005 se basó en 7
ensayos clínicos con paricalcitol, de los cuales 5 fueron frente a placebo y 1 frente a calcitriol5;
un último ensayo comparó dos modalidades de ajuste de dosis de paricalcitol (basada en peso
corporal o en niveles de PTH). También se han publicado 2 estudios a largo plazo: uno no
comparativo y otro retrospectivo frente a calcitriol.
Ensayos frente a placebo
Cinco ensayos pequeños frente a placebo (de los que 3 se han publicado conjuntamente),
permiten concluir que paricalcitol es eficaz para reducir la PTH intacta (iPTH) en más de un
30% de sus valores basales, en cerca de 2 de cada 3 pacientes con insuficiencia renal
sometidos a hemodiálisis. Al final del tratamiento (12 semanas), la PTH basal media se había
reducido un 48% en el grupo con tratamiento activo (de 783 a 403 pg/mL), y se había
incrementado un 10% en el grupo placebo (p< 0,001). Paricalcitol también redujo la fosfatasa
alcalina (de 148 a 101 U/L). Otros 2 ensayos (uno de ellos en población pediátrica) obtuvieron
resultados similares1,5.
Ensayos clínicos randomizados doble ciego frente a placebo
Estudio
n
Llach5
35
950353,4
31
950363,4
31
950373,4
16
(edad 5 a 19 a.)1
29
a
IC95% ; b Ca x P >72.
 iPTH >30%
duración
4 sem.
12 sem.
(% sujetos)
PARI
pl
P
68
15
0,006
Ca > 11,5
(nº casos)
PARI
pl
4
0
68
8
<0,001
0
0
60
21
–1 a 63 a
0
0
Ca x P > basal
(casos > 75)
PARI
pl
fosfatasa
alcalina
PARI
pl
 24%
(0)
8% b
 32%
 7%
(0)
7% b
 8%
Se ha publicado un seguimiento a largo plazo (13 meses), abierto y no controlado, de 136
pacientes tratados con paricalcitol; éste resultó eficaz para reducir iPTH y fosfatasa alcalina.
Un valor medio de iPTH entre 100 y 300 pg/mL (el objetivo a alcanzar) se logró a los 5 meses;
al final del ensayo, la iPTH se había reducido un 65% respecto a la basal6.
Estudios comparativos frente a calcitriol
Se ha publicado sólo un ensayo clínico randomizado doble ciego que compare el paricalcitol
con el tratamiento estándar (calcitriol)5. En el mismo, 266 pacientes que llevasen en
hemodiálisis (3 sesiones semanales) más de 6 meses, con PTH > 300 pg/mL (250 si habían
recibido tratamiento previo con vitamina D), Ca < 11,5 mg/dL, y producto Ca x P < 70, fueron
randomizados a recibir paricalcitol (dosis inicial 0,04 g/Kg) o calcitriol (0,01 g/Kg) durante 12
a 32 semanas. Las dosis fueron ajustadas según la respuesta de PTH, calcemia y producto Ca
x P, hasta una dosis máxima de 0,24 g/Kg de paricalcitol o 0,06 g/Kg de calcitriol. La dosis
de mantenimiento era aquella que lograse una reducción del 50% en los niveles de PTH
(objetivo primario).
Paricalcitol y calcitriol lograron resultados similares en el objetivo primario, pero el efecto del
paricalcitol se manifestó más rápidamente y la PTH media bajó hasta mantenerse dentro el
rango diana (100 a 300 pg/mL), lo que no se vió con calcitriol. Sin embargo, los autores no nos
informan de qué porcentaje de sujetos en cada grupo alcanzaron el rango deseado.
2
N
sujetos con PTH final <50% de basal
(objetivo 1º)
sujetos con PTH <50% de basal en al menos 4
determinaciones consecutivas
tiempo hasta <50% (media) de PTH basal
tiempo hasta <50% PTH en 4 determinaciones
tiempo hasta PTH media <300
% de sujetos que alcanzan PTH < 300
paricalcitol
130
60%
calcitriol
133
60%
NS
62%
54%
NS
15 semanas
23 semanas
87 días
108 días
18 semanas
No se alcanza
No se comunica
P
0,025
% días totales con PTH 100-300
28,1
24,1
NS
fosfatasa alcalina (U/L reducidas)
37,4
44,0
NS
64%
68%
NS
Hipercalcemia (x 1.000 pte·día)
6,7
9,2
NS
Hiperfosfatemia (x 1.000 pte·día)
99
102
NS
Ca x P > 75 a (x 1.000 pte·día)
33,9
39,8
NS
Hipercalcemia y/o CaxP>75 (en 2 controles
consecutivos)
38%
50%
0,034
Hipercalcemia sostenida (en 2 controles consecutivos) o
CaxP>75 (en 4 controles)
18%
33%
0,008
Variables de seguridad
Hipercalcemia y/o CaxP>75 en alguna ocasión
Supervivencia
El único estudio publicado centrado en variables clínicas es un estudio de cohortes
históricas8 que analiza la supervivencia a los 36 meses en 29,021 pacientes tratados
con paricalcitol y la compara con la de 38,378 tratados con calcitriol.
mortalidad total
(muertes*pte·año)
muerte
cardiovascular
mortalidad ajustadaa
población
67.399
Paricalcitol
0,180
Calcitriol
0,223
67.399
0,106
0,128
30.012
nd
nd
resultado (IC95%)
0,8 (RR)
(0,77-0,84)
0,84 (HR)
(0,79-0,90)
a por edad, sexo, raza, diabetes, tiempo en diálisis, tasa de mortalidad estandarizada de cada centro,
analítica basal y trimestre de inicio del tratamiento.
Además de las importantes limitaciones inherentes a un diseño retrospectivo no controlado,
que incluyen la insuficiencia de datos previos al inicio de la diálisis, debemos destacar que
existían dos diferencias importantes entre las poblaciones: el grupo tratado con paricalcitol
presentaba mayor porcentaje de individuos de raza negra y mayor tiempo de hemodiálisis
antes de la introducción del fármaco en estudio. Por otro lado, llama la atención que en el
3
análisis multivariante de Cox, la fecha en la que se inició el tratamiento modifica de forma
notable la estimación del efecto, lo que sugiere que diversos cambios introducidos en la
práctica clínica influyen sobre los resultados. El editorial que acompaña a este estudio concluye
que los datos sobre una posible mayor supervivencia con paricalcitol son sugerentes, pero
totalmente insuficientes para afirmar una superioridad del paricalcitol.
Desde la última revisión del 2005 hasta la actualidad no se han publicado nuevos ensayos
clínicos controlados doble ciego con paricalcitol, por lo que no se han podido reafirmar la
superioridad de paricalcitol sobre calcitriol debido a las limitaciones metodológicas de los
ensayos clínicos preexistentes.
En el año 2006 se publicó un estudio cruzado ó “crossover study”8 en el que se incluyeron
73 pacientes que fueron tratados durante 6 meses con calcitriol y después fueron tratados los
siguientes 6 meses con paricalcitol. Se comparó los datos de laboratorio de calcio, fósforo, PTH
y fosfatasa alcalina obtenida durante el tratamiento con paricalcitol y calcitriol.
Calcio
fosforo
Calcioxfosforo
PTH intacta
Fosfatasa alcalina
Calcitiol
9,6± 0,59
5,08±1,02
48.8±10,5
216±208
136±102
Paricalcitol
9,52±0,71
4,96±1,05
47±10.9
198±145
106±54
p-value
0,048
0.094
0,014
0,029
0,0002
Los valores medios obtenidos con paricalcitol son más bajos que con calcitriol pero al
mostrarse valores medios no se puede valorar el número de hipercalcemias observadas en los
pacientes.
Además la eficacia de los dos tratamientos no es comparable pues los pacientes recibieron
muchas menos dosis en el periodo tratado con calcitriol que en el periodo tratado con
paricalcitol (p<0.001).
En múltiples revisiones paricalcitol aparece como tratamiento de primera línea para el
hiperparatiroidismo secundario en pacientes sometidos a hemodiálisis, pero dichas revisiones
se argumentan en los ensayos clínicos clásicos que presentan limitaciones metodológicas
como hemos dicho anteriormente.
El paricalcitol en cambio si parece ser claramente el tratamiento de elección en aquellos
pacientes donde el control de los niveles de calcio y fósforo sea complicado, y en aquellos
considerados resistentes al calcitriol.
Un estudio abierto publicado en 20017 incluyó a pacientes resistentes a calcitriol (definido como
niveles de PTH≥ 600pg/ml tras 6 meses de tratamiento con calcitriol) que fueron tratados con
paricalcitol. Se observó una reducción media de los niveles de PTH estadísticamente
significativa (p>0.001). En cuanto a los otros parámetros analíticos se observó una reducción
estadísticamente significativa de los niveles de fosfatasa alcalina aunque no hubo diferencias
en los niveles de calcio y fósforo.
4
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
Los análogos de vitamina D que vienen usándose en el tratamiento del hiperparatiroidismo
secundario, como calcitriol, reducen la PTH al mismo tiempo que elevan la calcemia y el
producto Ca x P. Este último factor se considera actualmente una de las principales causas de
muerte en pacientes con insuficiencia renal avanzada (por calcificación vascular), pudiendo ser
más relevante en este sentido que propia reducción de PTH. El principal argumento a favor del
uso de paricalcitol es precisamente su menor efecto hipercalcemiante, por lo que, en este caso,
resulta complicado separar nítidamente seguridad de eficacia.
En los ensayos frente a placebo (ver tabla anterior), aunque la calcemia se elevó en los que
recibieron tratamiento activo (incremento medio de 0,5 mg/dL), la incidencia de hipercalcemia
fue baja. Los valores de fósforo al final del estudio no fueron significativamente distintos de los
basales, ni en cada grupo ni entre ellos. Si bien el producto Ca x P se elevó en el grupo tratado
(pasó de 54 a 62, mientras que cayó con placebo de 54 a 50), no alcanzó el límite de la
normalidad. En el ensayo pediátrico, el 8 y 7% de los sujetos con paricalcitol y placebo,
respectivamente, tenían un producto Ca x P mayor de 72 al final del estudio. En el seguimiento
a largo plazo, se apreció una reducción del fósforo en sujetos previamente hiperfosfatémicos,
mientras que la calcemia y el producto Ca x P se mantuvieron dentro de límites normales.
En el único ensayo comparativo con calcitriol5, no se observaron diferencias entre ambos
grupos en cuanto a la incidencia global de hipercalcemia (Ca >11,5 mg/mL) ni de Ca x P >75.
Sin embargo, sí se encontró una diferencia significativa en la incidencia de alteraciones
sostenidas de estos parámetros.
N
hipercalcemia a (x 1.000 pte·día)
Hiperfosfatemia a (x 1.000 pte·día)
Ca x P > 75 a (x 1.000 pte·día)
hipercalcemia y/o CaxP>75 en alguna ocasión (objetivo
1º de seguridad)
hipercalcemia y/o CaxP>75 (en 2 controles consecutivos)
hipercalcemia sostenida (en 2 controles consecutivos) o
CaxP>75 (en 4 controles)
CaxP < 50 a (x 1.000 pte·día)
a
paricalcitol
130
6,7
99
33,9
64%
calcitriol
133
9,2
102
39,8
68%
p
NS
NS
NS
0,519
38%
18%
50%
33%
0,034
0,008
112,5
92,3
NS
coincidiendo con respuesta adecuada de PTH
Este ensayo se realizó en 1995-96, antes de que se empleasen ligantes de fosfato libres de
calcio. Los propios autores comentan que la introducción de los mismos puede alterar la
incidencia de hipercalcemia y de elevaciones del producto Ca x P. No sabemos cuál puede ser
la relevancia de la diferencia entre paricalcitol y calcitriol sobre estos parámetros en las
condiciones actuales.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a derivados de la vitamina D, hipercalcemia,
hipervitaminosis D. Precauciones: Tratamiento con digoxina (toxicidad digitálica); niveles bajos
de PTH. Uso en poblaciones especiales: no hay experiencia en caso de insuficiencia hepática
grave.
5
7. AREA ECONÓMICA.
No se han encontrado estudios farmacoeconómicos que comparen ambos tratamientos en
profundidad.
Paricalcitol 0,06g/Kg
Paricalcitol 0,06g/Kg
Paricalcitol 0,06g/Kg
Calcitriol 0,02 /Kg
Dosis
4,2mcg/3 semana/52 semanas
4,2mcg/3 semana/26 semanas
4,2mcg/3 semana/35 semanas
1,4mcg/3 semana/52 semanas
Coste
2378€
1189,19€*
1600€**
1140€
*asumiendo reducción de PTH en el 50% del tiempo.
**asumiendo reducción de PTH en el 33% del tiempo.
8. AREA DE CONCLUSIONES.
-
-
-
-
Los interrogantes planteados en las anteriores evaluaciones de paricalcitol no han
podido ser resueltos, tales como menor número de incidencias en hipercalcemias e
hipèrfosfatemias y menores niveles de calcio/fósforo, debido a la ausencia de nuevos
ensayos clínicos que comparen el paricaltol frente al calcitriol.
El paricalcitol puede tener un lugar en la terapia de nuestro hospital en aquellos
pacientes que sean resistentes al efecto del calcitriol puesto que se ha observado en
estudios la disminución de los niveles de PTH en estos pacientes resistentes al
medicamento.
El paricaltitol se utilizará en segunda línea de tratamiento tras resistencia a cacitriol,
definido en los ensayos como niveles de PTH>600pg/ml tras 6 meses en tratamiento
calcitriol.
Es necesario realizar un protocolo en el que figuren las condiciones de uso de las
terapias incluidas en la guía para el tratamiento de hiperparatiroidismo tales como
calcitriol, paricacitol (en el caso de ser admitido) y cinacalcept.
9. BIBLIOGRAFÍA.
1- Paricalcitol (Drug Evaluations). In: Klasko RK, editor. Drugdex® System. Micromedex,
Greenwood Village, Colorado (Vol. 133. Edition expires [09/2007]).
2- Paricalcitol. A review of its use in the management of secondary hyperparathyroidism. Drugs
2005; 65(4): 559-76.
3- Dobrez DG et al. Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization
outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings. Nephrol Dial
Transplant 2004; 19(5): 1174-1181.
4- Teng M et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol
therapy. N Engl J Med 2003; 349(5): 446-56. (502.306).
5- Sprague SM et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary
hyperparathyroidism. Kidney Int 2003; 63(4): 1483-90. Disponible en URL: http://www.blackwellsynergy.com/[consultado el 19/05/2004].
6- Sprague SM et al. Suppression of parathyroid hormone secretion in hemodialysis patients:
comparison of paricalcitol with calcitriol. Am J Kidney Dis 2001; 38(S5): S51-S56.(474.122).
6
7- Llach F et al. Paricalcitol in dialysis patients with calcitriol-resistant secondary
hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 2001; 38(S5): S45-S50.
8- Mittman N et al. Paricalcitiol therapy for secondary hyperparathyroidism in patients on
maintenance hemodialysis previously treated with calcitriol: A single center crossover study.
9- Andress D.L .Vitamina D en la enfermedad renal crónica: Efecto sistémico de la activación
selectiva de los receptores de la vitamina D.
7