EL ESTRÉS PSICOLÓGICO AGUDO AUMENTA LOS MARCADORES PROTROMBÓTICOS EN JOVENES VOLUNTARIOS SANOS

ISSN online 1669-8606
REVISTA FACULTAD DE MEDICINA, 2015, VOL. 15, Nº 2
ARTICULO ORIGINAL BREVE
EL ESTRÉS PSICOLÓGICO AGUDO AUMENTA LOS MARCADORES
PROTROMBÓTICOS EN JOVENES VOLUNTARIOS SANOS
Ramón Nicasio Herrera1, María Victoria Villagra de Ousset2, Elba Diaz de Amaya2, Sonia Beatriz Lopez2,
Eduardo Rodriguez Maisano3 , Fernando de la Serna4, Alejo Grosse5, Alfredo Coviello6
1
Ex Profesor Titular de Clínica Médica, fallecido, 2 Instituto de Bioquímica Aplicada, Facultad de Bioquímica, UNT, 3 Ex
Profesor Titular de Biofísica, fallecido,4 Instituto de Cardiología, 5 Instituto Privado de Cardiología 6 Profesor Emérito .
Correspondencia; Dr. Alfredo Coviello, Correo electrónico: [email protected]
RESUMEN
males and 21 females) Method. Prothrombotic
Introducción. El estrés psicológico agudo (EPA)
markers
produce aumentos significativos en las variables
measured in plasma. In saliva alpha amilase and
circulatorias y hemostáticas Objetivo. Medir los
cortisol to confirm the neuroendocrine response to
efectos del EPA en marcadores de trombosis en un
APS, Results. PAI-1 increased from 40.3±1.7 to
conjunto de voluntarios sanos jóvenes y de
84.5±9.6
mediana edad (19 varones y 21 mujeres). Método.
218.7±35.8 to 345.5±49.6 ng/ml (p<0.001) and P-
Se midió en plasma marcadores protrombóticos
selection
PAI-1, Dimeros D, P-selectina. En saliva alfa
(p<0.05).Conclusion. It was verified that APS in a
amilasa y cortisol para confirmar la respuesta
sample of young healthy volunteers without any risk
neuroendócrina al EPA. Resultados. El PAI-1
factor of cardiovascular disease and atherosclerosis
aumentó de 40.3±1.7 a 84.5±9.6 ng/ml ( p<0.0001),
increase markers of thrombosis, which represents
Dimeros D de 218.7±35.8 a 345.5±49.6 ng/ml
something to take into account for further coronary
(p<0.0001) y la P-selectina de 24.4±±0.5 a 25.7±0.7
events, indicating the need of early preventive
ng/ml ( p<0.05). Conclusiones. Se comprobó que
measures.
el APS en una muestra de voluntarios jóvenes
Key words: Psychological stress, young healthy
sanos sin ningún factor de riesgo para enfermedad
volunteers, prothrombotic markers
cardiovascular
Abreviaturas
y
aterosclerótica
aumenta
los
PAI-1,
ng/ml
from
Estrés
Dimeros
D,
P-selectin
(p<0.001).Dimeros
24.4±0.5
psicológico
to
D
25.7±0.7
agudo;
APS
were
from
ng/ml
marcadores de trombosis, lo que representa un
EPA
Acute
elemento a tener en cuenta para futuros eventos
psychological stress; PAS Presión arterial sistólica;
coronarios y para la necesidad de medidas
PAD Presión arterial diastólica; FC Frecuencia
preventivas tempranas.
cardíaca; PAI-1 inhibidor del activador tisular del
Palabras clave: estrés psicológico, voluntarios
plaminógeno; DD Dímeros-D; PS P-selectina; Htc
jóvenes sanos, marcadores protrombóticos
Hematócrito V Viscosidad IMC Índice de masa
corporal, EDTA acido etilendiaminotetracetico.
Objetivos: Trabajos previos han demostrado que el
estrés psicológico agudo (EPA) activa marcadores
1-3
ABSTRACT
de trombosis , constituyendo una vulnerabilidad
Introduction.- Acute psychological stress (APS)
que se incrementa con la edad . Hace casi 100
produces significant increase in circulatory and
años, Cannon y Mendenhall observaron que la
hemostatic variables. Objective. To measure the
estimulación de los nervios esplácnicos, activados
effects of APS in prothrombotic markers in a sample
durante el estrés, producían un acortamiento del
of healthy young and middle aged volunteers (19
tiempo de coagulación. En la hipertensión esencial,
11
4
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en la que el sistema renina angiotensina tiene un
salival (Tabla 1). Se determinaron marcadores
importante
protrombóticos PAI-1, DD y PS .
papel
marcadores
en
de
su
fisiopatología,
trombosis
están
los
8-9
también
5
aumentados . Desarrollamos un diseño de fácil
aplicación para inducir EPA, al que llamamos
6
“dextrímetro ” con las siguientes características: a)
es independiente del nivel educacional del sujeto, b)
es
posible
registrar
y
cuantificar
diferencias
individuales, c) el conocimiento previo no influencia
Tabla 1. Activación de los ejes simpáticomédulo-adrenal de Cannon e hipotálamohipófiso-corticoadrenal de Selye
los resultados, d) la prueba puede ser repetida, e)
aunque
provoca
una
situación
conflictiva
no
constituye una agresión que involucre problemas
éticos, f) es barato y de rápida administración
individual. La prueba aumenta moderadamente la
αAmilasa1
Cortisol2
n
CONTROL
ESTRES
p
36
79.4±16.3
118.6±18.3
<0.0001
17.0±0.9
<0.001
40
14.6±0.7
6
PAS, la PAD y la FC . Se han señalado en la
literatura las limitaciones de los estresores de
laboratorio
para
evaluar
los
efectos
cardiovasculares del estrés en humanos, sin
1
Activación del eje simpático-médulo-adrenal de Cannon
evaluado por la alfa-amilasa en saliva (UI/ml).
2
Activación del eje hipotálamo-hipófiso-corticoadrenal de
Selye evaluado por cortisol en saliva (µ/dl)
considerar el método usado. El EPA provoca una
activación
simpático-médulo-adrenal
Métodos: Se estudió una muestra de 40 voluntarios
(reacción de emergencia de Cannon) y del eje
(19 varones y 21 mujeres) de una edad de 26±4,6
hipotálamo-hipófiso-córticoadrenal
de
años (rango 16 a 35 años). El Comité de Ética de la
adaptación general de Selye). El ambiente tiene
Facultad de Medicina aprobó el protocolo del
influencia en la respuesta cardiovascular al EPA
estudio. Todos los participantes suministraron un
(personas que viven en la ciudad muestran una
consentimiento
reactividad mayor que aquellos que viven en el
inclusión: para ello se realizó una historia clínica
campo). Hipertensos medicados, con su presión
(anamnesis)
arterial controlada, muestran una reactividad mayor
hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo,
al EPA que los normotensos y los hipertensos
índice de masa corporal inferior a 25, ausencia de
severos un retardo en la recuperación después del
contraceptivos orales y de estado menstrual y datos
estrés.
La
del
eje
historia
de
(síndrome
hipertensión
en
informado escrito.
para
determinar
Criterios
ausencia
de
de
los
de laboratorio. Diseño Experimental. La prueba fue
progenitores aumenta el retardo en la recuperación
llevada a cabo entre las 8 y 9 de la mañana. El
después del estrés. El EPA altera la respuesta a un
sujeto ayunó desde la noche antes, excluyendo
7
estresor físico (prueba del agua helada) . En el
también la ingestión de café o bebidas alcohólicas.
presente trabajo ampliamos estas observaciones a
Después de 30 minutos de reposo, el manguito de
una muestra en jóvenes voluntarios sanos sin
un monitor digital de presión Citizen CH-403C
factores de riesgo de aterosclerosis reclutados
(Panashi-Cho, Tokyo, Japón) se colocó alrededor
entre estudiantes de ciencias de la salud (medicina,
del brazo izquierdo, para medir PAS, PAD y FC. A
bioquímica, psicología, enfermería). Se comprobó
continuación se obtuvo una muestra de sangre
que nuestro diseño para producir EPA producía la
venosa de 5 ml usando EDTA como anticoagulante
conocida activación simpática evaluada por el
y una muestra de saliva, la que se obtuvo
aumento de la alfa-amilasa salival y la activación
simplemente escupiendo en un tubo de ensayo
hipotálamo-hipófiso-córticoadrenal por el cortisol
(control). Luego el EPA se realizó durante 10
12
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minutos con el “dextrímetro”. Para tal fin, el sujeto
significativos. Si el EPA a través de su aumento en
tenía que realizar una prueba de destreza manual
la presión arterial produjo un aumento de la
consistente en avanzar con un anillo de 1 cm de
hemoconcentración por un escape de plasma de los
diámetro interno por una espiral de alambre
capilares hacia el intersticio tisular, esto significaría
evitando tocarla. Toda vez que esto sucedía el
un factor determinante del aumento de las variables
sujeto recibía el ruido estridente de una campana
medidas en el plasma. Esto no parece ser el caso
(intensidad 105 decibeles) y un destello de una
en el presente estudio ya que el leve aumento del
lámpara roja (Phillips Contralux R 30-75 w, de 26,7
Htc no explica que la hemoconcentración sea la
candelas) derecho hacia su línea visual. Ya que el
causa de los elevados aumentos del PAI-1
diámetro de la espiral se volvía más pequeño a
(109,7%), DD (58%), Tabla 2. Tal vez podría tener
medida que la prueba progresaba, la tarea también
significación en la respuesta de la PS al EPA, que
se volvía cada vez más dificultosa, resultando en un
aumentó tan solamente un 5,3 %. Como se ha
aumento del número de faltas. Si el sujeto dentro de
señalado
los 10 minutos que duraba la prueba llegaba al fin
neuroendócrina al EPA con el “dextrímetro” fue
de la espiral volvía al punto de partida. Luego se
similar a la producida con otros métodos: activación
medían nuevamente la PAS, PAD y la FC
de
obteniéndose una nueva muestra de sangre y
hipotálamo-hipófisis-córticoadrenal.
7
la
precedentemente
vía
la
respuesta
simpato-médulo-adrenal
La
y
la
vía
Tabla
1
saliva. En estudios previos , la prueba con el
muestra que el dextrímetro produjo una activación
“dextrímetro” fue repetida después de una semana
neuroendócrina consistente en la estimulación de
con el propósito de evaluar su fiabilidad por una
ambas vías valoradas por la determinación de alfa
secuencia de test-retest. Se midió el Htc en un
amilasa y cortisol en saliva.
contador hematológico y V sanguínea por medio de
un viscosímetro de Ostwald modificado. La sangre
fue centrifugada y el plasma almacenado a -70
Tabla 2. Efecto del EPA en los marcadores de
trombosis (ng/ml)
grados para una posterior determinación de PAI-1,
DD y PS con kits de ELISA. Las muestras de saliva
se guardaron a -70 grados para dosar la alfa
amilasa (método cinético) y el cortisol (método
n
CONTROL
ESTRES
p
PAI-1
38
40.3±1.7
84.5±9.6
p<0.0001
DD
38
218.7±35.8
345.5±49.6
p<0.0001
PS
39
24.4±±0.5
25.7±0.7
P<0.05
inmuno-quimio-luminiscente). Análisis Estadístico.
Las cifras representan la media±error estandar. Los
cálculos
estadístico
fueron
Arcus
realizados
Quickstart.
con
Los
un
paquete
marcadores
protrombóticos con un test no paramétrico de
Mann-Whitney para grupos independientes.
Resultados: En el presente trabajo en voluntarios
jóvenes o de mediana edad, sanos, el EPA produjo
un aumento en las variables cardiovasculares
4
similar a la de estudios previos . La PAS en la
6
prueba de 3 minutos aumentó 1,1% versus 2,9%
en la prueba a los 10 minutos (usados en este
trabajo). PAD 0,8% versus 8,8% y FC 17% versus
10,1%. El Htc aumentó levemente (1,7%) lo mismo
que la V (2,9%) pero fueron estadísticamente
13
Discusión: El presente trabajo fue realizado en
voluntarios jóvenes y de mediana edad sin factores
de
riesgo
cardiovascular,
de
aterosclerosis
sin
hábitos
o
patología
tóxicos
(cigarrillo,
alcohol o café). Los efectos circulatorios de este
estudio confirman datos previos con el uso del
“dextrímetro”, con la salvedad de que la duración de
la prueba, que originalmente fue de 3 minutos, en
esta oportunidad se extendió a 10 minutos, ya que
von Känel y col.
1-,3
usaron esta duración para
inducir EPA con el “Trier Social Stress Test”
midiendo respuestas a los factores de coagulación.
Los resultados confirman datos previos de la
literatura consistentes en un aumento de los
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marcadores de trombosis debido a al EPA. Se ha
Conclusiones: El EPA en jóvenes voluntarios
comunicado que el ciclo sexual femenino modifica
sanos sin factores de riesgo cardiovascular, sin
los marcadores de trombosis
10
y la respuesta al
enfermedad
otros autores solamente en varones. En el presente
representa una señal de alarma para posibles
trabajo consideramos un factor de exclusión el
eventos de enfermedad coronaria y la necesidad de
período menstrual, y solamente se encontró una
medidas
diferencia entre varones y mujeres en los niveles
entrenamiento (resiliencia) de superar el EPA
basales de PAI-1. La diferencia en el Htc entre
producido por eventos traumatizantes. El aporte
varones y mujeres es clásicamente conocida. El
original de este estudio es que el PAI-1, marcador
EPA estimula el sistema renina angiotensina, donde
protrombótico (que es el más incrementado) está
la angiotensina II es considerada una de las
involucrado según datos de la literatura en la
del
estrés
y
una
promotora
de
preventivas,
de
tóxicos,
aumenta
hormonas
marcadores
hábitos
EPA, razón por la cual el estudio fue realizado por
11
los
aterosclerótica ni
trombosis.
especialmente
Esto
en
el
acumulación de una molécula (neurotrofina) con
marcadores de trombosis. Además del octapéptido
acción
depresora,
lo
que
da
una
base
clásico del sistema, la angiotensina II, se han
neurobiológica para comprender por qué el estrés
descripto otros péptidos del sistema, entre ellos la
crónico lleva a los cuadros depresivos.
angiotensina III, angiotensina 1-7, angiotensina IV,
angiotensina 10 y adamantina con sus propios
Agradecimientos
receptores.
hexapéptido,
Este trabajo fue subvencionado por la Fundación
aumenta el PAI-1 , que en nuestro estudio es el
INELCO (Instituto de Investigaciones Científicas
marcador más aumentado por el EPA.. Esta
“Elvira
observación tiene una proyección teórica muy
contribuciones de los autores RNH y, EDA. Los
importante en el rol del sistema renina angiotensina
autores agradecen a los Profesores Jorge M.
cerebral y el EPA en la inducción de los cuadros
Bianchi y Liliana Fracchia por el análisis estadístico.
depresivos. Resulta que no solamente el sistema
El Profesor Bianchi también contribuyó a la
renina angiotensina está presente en el cerebro
financiación
sino que también lo está el sistema fibrinolítico en
determinación del Htc la bioquímica Alejandra Nieva
La
angiotensina
IV,
12
Martínez
del
Castro
trabajo.
de
Coviello”)
Colaboró
en
y
la
13
los tejidos cerebrales , donde el activador tisular
y, en la determinación del cortisol, el Profesor José
del
B. Paez.
plasminógeno
(t-PA)
hidroliza
un
factor
neurotrófico precursor derivado del cerebro (pro
brain derived neurotrophic factor, proBDNF)
14
que
está aumentado en el hipocampo en los cuadros
15
depresivos .
Esta molécula
es hidrolizada
transformada
en
maduro
un
BDNF
que
Referencias
1)
y
Effects of psychological stress and psychiatric
es
disorders on blood coagulation and fibrinolysis: a
antidepresivo. Si el estrés psicológico crónico a
biobehavioral pathway to coronary artery disease?.
través del PAI-1 bloquea esta hidrólisis, se tiene un
mecanismo
neurobiológico
que
ayuda
a
Psychosom Med 2001; 63:531-44.
2)
comprender por qué el estrés psicológico crónico
lleva a los estados depresivos
14, 15
de PAI-1, inhibición de t-PA, aumento del pro BDNF
depresivo.
14
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