antivirales-gripe-a hemos-leido

ANTIVIRALES
Y
LA GRIPE A
A FECHA 22 DE OCTUBRE DE 2009
Antivirales en la Gripe A
In vitro Virus An/H1N1 :
 Resistente a adamantanos : amantadina y
rimantadina.
 Sensible a Inhibidores de Neuraminidasa (IN):
oseltamivir y zanamivir.
Se ha estudiado el efecto de estos fármacos para la
gripe estacional, no habiéndose publicado hasta la
fecha ningún ensayo clínico sobre su utilidad en la gripe
pandémica
Oseltamivir
Zanamivir
Son inhibidores selectivos de las enzimas neuraminidasas del virus
influenza. Estas enzimas favorecen la entrada del virus en las
células sanas, la liberación de las partículas virales recién
formadas y la diseminación del virus infeccioso por el
organismo.
Son efectivos contra todos los subtipos de neuraminidasas
→ Efectivos contra todas las cepas de virus de la gripe.
Oseltamivir
Zanamivir
Oseltamivir (Tamiflu® ):
 Tratamiento y profilaxis de la gripe en adultos y niños > 1 año
cuando el virus influenza está circulando en la población.
 Tratamiento de la gripe en niños de 6 a 12 meses durante un
brote pandémico de gripe.
Mayo 2009: EMEA aprobó su uso en niños de cualquier edad

Posología : Oral
 Adultos y niños > 40 kg: Tratamiento: 75 mg /12 h durante 5 dias.
Profilaxis: 75 mg /24 h durante 10 dias
 Niños: Consultar Notas informativas AEMPS 8/5/2009 y 7/8/2009
Zanamivir (Relenza®) :
 Tratamiento y profilaxis de la gripe en adultos y niños > 5 años

Posología : Inhalatoria
 Adultos y niños : Tratamiento: 2 inh 5 mg/12 h durante 5 dias
Profilaxis: 2 inh /24 h durante 10 dias
Eficacia clínica : ADULTOS
Los datos proceden de ensayos clínicos en pacientes con
gripe estacional adquirida de forma natural
En tratamiento de la gripe:
Administrados antes de las 48 h tras inicio de los síntomas:
 Los IN reducen de forma modesta la duración de la gripe en adultos sanos con gripe
confirmada (ne 1).
 Los IN pueden reducir la duración de los síntomas de 0,5 a 1 día en pacientes con
síntomas gripales (ne 2)


OS reduce la tasa de complicaciones secundarias a la gripe en adultos sanos (ne 1)
OS puede reducir el uso de antibióticos y hospitalizaciones en adultos con gripe
confirmada (ne 2)

Z puede reducir la duración de la gripe en 2 días en pacientes de alto riesgo (ne 2)
Z en pacientes con gripe puede reducir la utilización de antibióticos en subsecuentes
complicaciones respiratorias (ne 2)

Los antivirales pueden reducir la mortalidad en adultos hospitalizados por gripe (ne 2)

Fuente: DynaMed. Evidence-based Influenzae information. Influenzae antiviral treatment and prophylaxis. Updated 2009 oct 13
http://hldemo.ebscohost.com/Influenza/DynaMed?id=474389#eurofluview
ne: nivel de evidencia
Eficacia clínica : ADULTOS
Los datos proceden de ensayos clínicos en pacientes con
gripe estacional adquirida de forma natural
 En profilaxis de la gripe:


Post-exposición (contactos con casos):
 Los IN son modestamente efectivos para la profilaxis de la gripe
estacional en adultos sanos (ne 1)
Prevención durante un brote de gripe en la población:
 Los IN en tratamientos prolongados (4-6 semanas) pueden ser
efectivos en la prevención de la gripe (ne 2)


OS (75 mg /24 x 6 semanas) previene los síntomas de la gripe y las
complicaciones en ancianos vacunados ingresados en residencias
(ne 1)
Z (10 mg/24 h x 4 semanas) puede reducir la incidencia de gripe
durante un brote de gripe en ancianos no vacunados ingresados en
una residencia (ne 2)
Eficacia clínica : ADULTOS
Algunas conclusiones de los principales trabajos
Prescription of anti-influenzae drugs for healthy adults: a systematic review
and meta-analysis. The Lancet Infect Dis 2009 Sep; 9(9):537-545
...”En vista de las ventajas y desventajas de las diferentes estrategias para
manejar la gripe estacional en adultos sanos, recomendar el uso de
antivirales para el tratamiento de las personas con síntomas gripales es
improbable que sea el modo mas apropiado de actuar”….
Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy
adults. Cochrane Database Syst Rev 2009 Apr 15; (2): CD001265
…“No recomendados para gripe estacional rutinaria; en epidemia grave o
pandemia deberían emplearse junto a otras medidas de salud pública. No
estamos seguros de la generalización de nuestras conclusiones de la gripe
estacional a la pandémica o aviar.”
Eficacia clínica : ADULTOS
No dejar de leer
Revisión de la eficacia y seguridad de los antivirales en la nueva gripe
A/H1N1 2009. Subdirección de Compras de Farmacia y Productos
Sanitarios. Madrid Sept 2009 .
Disponible en
https://www.seguridadmedicamento.sanidadmadrid.org/noticias/Efect
ividad%20antivirales.pdf 9/10/09
Summary of prescribing guidance for the treatment and prophylaxis of
influenzae-like illness. Use of antiviral drugs in an influenzae pandemic
– scientific evidence base. 5 Oct 2009. Health Protection Agency .
Disponible en
http://www.hpa.org.uk/web/HPAwebFile/HPAweb_C/1243581475043
Eficacia clínica : NIÑOS
Evidencias (en la gripe estacional):
Recomendaciones (en la gripe pandémica)


No se recomienda el uso general de IN en niños
con gripe pandémica

En niños pertenecientes a grupos de riesgo de
complicaciones de la gripe:

De forma individualizada, podrían
recomendarse los IN para la profilaxis postexposición, comenzando en las primeras 48
h tras el contacto

Podrían utilizarse los IN para el tratamiento,
valorando individualmente en cada caso la
verosimilitud del diagnostico, la enfermedad
de base y el grado de afectación del
paciente. Iniciar en las primeras 48 h tras
inicio síntomas.

En menores de 1 año se puede utilizar OS para
tratamiento y profilaxis post exposición
La administración de IN al comienzo de la
enfermedad acorta la duración de los
síntomas entre 0,5 y 1,5 días (1 a).

En niños asmáticos la utilización de OS no
fue eficaz en la prevención de las crisis
asmáticas (1 a)

La administración de IN podria tener algún
efecto en la disminución de la prescripción
de antibióticos (1b).

No información suficiente acerca de que el
uso de IN reduzca el riesgo de
hospitalización (4). Idem con la
mortalidad.

El uso de IN para la profilaxis post
exposición tiene una eficacia limitada en la
prevención de la gripe (1 a).
Actualización del informe sobre la gripe pandémica en pediatría 13/09/09
Asociación Española de Pediatría http://www.aeped.es/gripe/index.htm
Eficacia clínica : EMBARAZADAS
 En animales OS y Z no han mostrado tener efectos dañinos directos o indirectos sobre el






embarazo
Pero no existen datos suficientes en seres humanos
OS y Z no se deben utilizar a menos que los beneficios potenciales justifiquen el riesgo.
Se ha descrito mayor riesgo de abortos y complicaciones perinatales en gestantes con gripe estacional
y anteriores pandemias. También mayor riesgo de complicaciones cardio - respiratorias y neumonía
(3er trimestre).
En esta pandemia, la gestación parece conferir mal pronóstico; no se conocen las causas.
Recomendaciones de la AEMPS:
 Valoración individualizada
 Iniciar tto si la gravedad de la madre lo aconseja o existen factores de riesgo
 Informar a la paciente y compartir con ella la decisión
 De elección Oseltamivir. Zanamivir de 2ª elección (menor efecto sistémico)
Profilaxis post-exposición: No recomendada (Sep 2009)
Notas informativas AEMPS 8/5/2009 y 7/8/2009
Prevención y tratamiento de la infección por el nuevo virus de la gripe A en la
mujer embarazada. AEMPS Sep 2009.
¿A quien tratar con antivirales?
Recomendaciones MSYPS Subcomité Vigilancia.
Plan Nacional de Preparación y Respuesta ante una pandemia de gripe. 28/07/09





Casos sospechosos de gripe que requieran hospitalización
Casos con un riesgo más elevado de sufrir complicaciones por gripe (a) :
 Mujeres embarazadas
 Enfermedades cardiovasculares crónicas (excl hipertensión)
 Enferm respiratorias crónicas (incl displasia bronco-pulmonar, fibrosis quística y asma
moderada-grave persistente)
 DM tipo I y tipo II con tto farmacologico
 Insuficiencia renal moderada – grave
 Hemoglobinopatias y anemias moderadas-graves
 Asplenia
 Enfermedad hepática crónica avanzada
 Enfermedades neuromusculares graves
 Pacientes con inmunodepresión (incl infecc VIH, por fármacos, receptores trasplantes)
 Obesidad mórbida
 Niños y adolescentes con tto prolongado con AAS
No en niños cuya clínica no sea grave o no requiera hospitalización
No en mayores de 65 años sin complicaciones
No profilaxis a los contactos de casos detectados
(a): Modificado de acuerdo al documento “PROPUESTA DE GRUPOS DE POBLACION PARA LA
ADMINISTRACION DE ANTIVIRALES” aprobado por la CSP el día 6/8/09
Oseltamivir patient decisión aids
Ayuda en la toma de decisión de utilizar o no
antivirales dirigido a médicos y pacientes
 Herramienta gráfica del National Prescribing Center para expresar los
beneficios y riesgos del tratamiento con Oseltamivir

Resultados expresados por intención de tratar (todas las personas con
síntomas gripales, tanto confirmadas o no por test virológico).
 Realizado para 4 grupos de población:

Niños y adolescentes de riesgo

Niños sanos menores de 13 años

Adultos con factores de riesgo

Adultos sanos (13 – 64 años)
 Aviso: Evidencia proporcionada por estudios con gripe estacional. Se
desconoce si los efectos beneficiosos de oseltamivir en gripe A serán o
los mismos, o más o menos que en la gripe estacional
4 - septiembre - 2009
Tratamiento con oseltamivir en
paciente adulto sano (13 -64 años)
El nº de personas
probables de
obtener un
beneficio es 3 de
cada 100
Oseltamivir:
Seguridad
Zanamivir:
 Muy raros.
 Se han descrito reacciones
alérgicas (hinchazón de
cara, boca o garganta,
rash cutáneo y urticaria)
 En pacientes con asma o
EPOC se ha descrito
broncoespasmo . También
se ha descrito en
pacientes sin
antecedentes de
enfermedad respiratoria.


Mas frecuentes: nausea,
vómitos, diarrea, dolor
abdominal y dolor de
cabeza. Disminuyen si se
toma con las comidas.
Efectos adversos más
graves son muy raros:


Rash, reacciones alérgicas y
problemas hepatobiliares.
Se han descrito problemas
neuropsiquiátricos
(convulsiones y delirio),
fundamentalmente en niños y
adolescentes, pero no se ha
establecido la relación causal
Safety information on oseltamivir (Tamiflu) and zanamivir (Relenza) for pandemic swine influenza A/H1N1. Drug Safety Update
August 2009
Resistencias
 El análisis filogenético de todas las cepas caracterizadas hasta el
momento de virus AnH1N1 (A/California/07/2009(nH1N1)) muestra que
son muy similares al resto de cepas de H1N1 pandémica que han
circulado hasta el momento y, todas las analizadas hasta el momento,
han presentado la mutación S31N (resistencia a los adamantanos) en la
proteína M2.
 Por otro lado, ninguna de las neuraminidasas estudiadas presenta
mutaciones asociadas a resistencias a oseltamivir o zanamivir.
Boletín semanal del sistema de vigilancia de la Gripe en España. Semana 40/2009 (4 –
10 oct ) 20 oct 2009. Nº 1-1/7
 Pero si observamos lo ocurrido anteriormente…..
The evolution of Influenza resistance and treatment.
JAMA 2009;301(10):doi:10.1001/jama.2009.324).
 El desarrollo de la resistencia del virus de la gripe a OS parece ser
independiente de la prevalencia de uso del fármaco:
gripe estacional 2007/8 el % cepas H1N1 resistentes:
Noruega 67%
Japón 3% (mayor uso per capita de OS mundial)
 Más probable la aparición de resistencias a OS que a Z.
 Mecanismo de resistencia:
Os y Z inhiben la neuraminidasa (NA). La unión de OS (pero no la de Z) al lugar activo de la NA requiere
que ésta cambie de forma para adaptarse a la molécula de OS.
La mutación espontánea en el gen de la NA H274Y es la responsable de la resistencia, pues impide la
unión de OS, pero si permite la de Z. Dado que Z no necesita que la NA cambie de forma para fijarse,
es más dificil que se desarrolle resistencia a su acción.
¿Futuro?
JAMA. 2009;301(10):doi:10.1001/jama.2009.324).
 Es predecible la resistencia a OS entre las cepas con NA grupo 1
 Puede que Z mantenga actividad contra algunas cepas resistentes a OS
 La resistencia a OS probablemente se desarrollará durante el tratamiento
de otras cepas N1, incluida la gripe aviar H5N1
¿O presente?
 Ya han aparecido resistencias en el virus pandémico de la gripe A (mutación
H274Y en neuraminidasa N1):

Primeros casos junio-julio 2009: 3 casos (Dinamarca, Japón y Hong Kong (el
paciente no tomó OS).

Actualmente 31 casos (WHO Disease Oubreak News 2009
9 Oct)
WHO reports of antiviral susceptibilities of circulating viruses
Antiviral Susceptibilities of Circulating Influenza Viruses as of June 2009
Oseltamivir
Zana
mivir
Amantadine or
Rimantadine (M2
Inhibitor)
Pandemic A
(H1N1) 2009
Susceptible, except small number of
isolated cases of resistance
Suscep Resistant
tible
Seasonal A
(H1N1)
Mostly resistant
Suscep Mostly susceptible
tible
Seasonal A
(H3N2)
Susceptible
Suscep Resistant
tible
Influenza B
Susceptible
Suscep Resistant
tible
Avian
influenza
(H5N1)
Susceptible
Suscep Variably resistant
tible
Reference - WHO guidelines for pharmacological management of pandemic (H1N1)
2009 influenza and other influenza viruses (WHO 2009 Aug 20 PDF)
Fuente: DynaMed. Evidence-based Influenzae information. Influenzae antiviral treatment and prophylaxis. Updated 2009 oct 13
http://hldemo.ebscohost.com/Influenza/DynaMed?id=474389#eurofluview
“….Las resistencias llegarán, el virus de la gripe continuará evolucionando.
Para anticiparnos a los rápidos y continuos cambios en la biología del
virus influenza necesitaremos diagnósticos más precisos para caracterizar
especímenes, una vigilancia intensiva en humanos y animales, y ser
capaces de trasladar con rapidez la investigación básica y
epidemiológica a intervenciones clínicamente aplicables.
Por el momento, las mejores herramientas para mitigar la infección por el
virus de la gripe son las probadas y verdaderas (tried-and-true ) :
vacunación, medidas de aislamiento, lavado de manos y sentido común. “
The evolution of influenza resistance and treatment.
JAMA. 2009;301(10):(doi:10.1001/jama.2009.324).