Anorexia. Un Histeria Adiposa

Es la Anorexia Nerviosa una Histeria Adiposo-Gastrointestinal ?
Dra. Andrea M. Lopez Mato
No es mi intención que esta conferencia sea un resumen de nuestros trabajos ni un
resumen del excelente capítulo co-escrito con la Dra. Alejandra Vieitez en un libro de PNIE
de reciente aparición.
Trataré de mostrar lo más simplemente posible los complejos mecanismos centrales
y periféricos que gobiernan nuestra ingesta, determinan nuestra saciedad y nos promueven
a elegir la cantidad y calidad del alimento. Esto hace del comer un proceso discontínuo con
un ritmo biológico propio, regulado por mediadores centrales (neurotransmisores, péptidos,
neurohormonas, neuroesteroides) y periféricos (péptidos y hormonas gastrointestinales).
Podemos dividir con motivos pedagógicos al sistema de ingesta-saciedad en un
compartimento central y uno periférico. Las interrelaciones entre ambos han sido
publicadas en varios de nuestros trabajos anteriores.
Dentro de los sistemas de regulación central, la noradrenalina es el neurotransmisor
que regula la ingesta en forma positiva, aumentando la necesidad de comer en cantidad y
frecuencia, predominando su acción sobre los hidratos de carbono. El efecto anorexígeno
de las anfetaminas, el mazindol, la fenilpropanolamina y de otros estimulantes es por
inhibición competitiva de esta acción.
Se interrelaciona, con función compartida, con los neuropéptidos Y e YY (NY y NYY)
y con las dinorfinas.
Los NY y NYY, conocidos en un inicio como Bulimin I y II por encontrarse
aumentados en LCR de pacientes con bulimia nerviosa, son los agentes orexígenos más
potente que se conocen, aumentando el apetito también a expensas de los carbohidratos. Su
modo de acción es por inhibición de leptinas. Conjuntamente a la acción orexígena central
(nivel hipotalámico), producen una disminución del consumo energético sistémico por
disminución de la actividad adrenérgica. Son un ansiolítico endógeno y tienen acción
anticonvulsivante. Se estudian sus funciones antidepresivas en la actualidad. Cabe recordar
que los gordos tienen fama de comer en mayor cantidad, adelgazar con mas dificultad con
la misma dieta y el mismo ejercicio y es lema popular: “que el gordo es más bueno”.
Se expresa en muchas partes del organismo, aunque mayoritariamente en el SNC y
en el tubo digestivo. Su inyección en el núcleo accumbens provoca una conducta
relacionada a la recompensa e inyectado en el hipotálamo perifornical se asocia a
recompensa y a alimentación. Su administración crónica provoca obesidad e inyectado en
los islotes pancreáticos produce disminución de la secreción de insulina. Han sido
descriptos hasta la actualidad 6 subtipos de receptores para el neuropéptido con distinta
variedad de funciones que exceden esta charla virtual.
Diferentes trabajos muestran las oscilaciones de las concentraciones del
neuropéptido Y con relación a diferentes situaciones biológicas o patológicas. Así, se
verifica un aumento del mismo en el stress, en la pérdida de peso, en el feocromocitoma,
por hiperosmolaridad, en la enfermedad por pánico, por estimulación -3 adrenérgica, por
exceso de glucocorticoides o testosterona y con el uso de antiserotoninérgicos. Se verifica
disminución con la ingesta calórica, tras la administración de leptinas, insulina, IGF-2,
estrógenos y drogas serotoninérgicas (SSRI, fenfluramina).
Las dinorfinas, derivadas de la lipotropina, ejercen su acción orexígena
fundamentalmente actuando sobre la ingesta lipídica.
La dopamina (DA) regula la ingesta de alimentos de alta palatibilidad. Podríamos
decir que mientras que NA y 5-HT actúan sobre el hambre, la DA es responsable del
apetito. Las alteraciones en este neurotransmisor se encuentran más vinculadas a
alcoholismo y las adicciones.
El neurotransmisor central que regula negativamente la ingesta es la serotonina
(5-HT). Si la noradrenalina es el Ying, la serotonina es el Yang. Esta acción la efectúa
mediante la estimulación directa del CRH y por inhibición gabaérgica. La acción
anorexígena de la fenfluramina y de los SSRI se ejercen por esta estimulación. Por otra
parte, la galanina es inhibitoria sobre la ingesta de grasas, activando por otro mecanismo la
secreción de hormona de crecimiento.
Las leptinas o proteínas ob, provenientes de la perifería pero con acción central,
producen saciedad y colaboran también en el mantenimiento del equilibrio de la ingesta
calórica. Son producidas por el tejido adiposo, tal vez por distensión del adipocito
considerándoselas adipohormonas. Se comportan como el sensor periférico del
“adipostato”. Se trata, en realidad de una hormona adipogénica con funciones múltiples
(entre las cuales las más importantes son la de inhibir a necesidad de ingesta y la de
estimular la secreción gonadotrófica hipotalámica). El valor normal sanguíneo de leptinas
es de 12.0 + /- 6.9 ng/ml. Se encuentra aumentada en todas las formas experimentales de
obesidad, tanto en animales como en seres humanos y está en relación directa con el body
mass index (BMI). Notemos desde ahora la paradoja de que los gordos sean gordos a pesar
de sobreproducir esta sustancia que debiera inhibirles la ingesta y balancearles su aporte
calórico.
La administración de leptinas disminuye la ingesta de calorías, aumenta el gasto
energético, el metabolismo basal y la actividad física, produce pérdida de peso y disminuye
la masa adiposa, la glucemia y la insulinemia. Por esto a los flacos, con buenos controles de
estos mecanismos les es más fácil ser flacos: comen menos; y además ante la misma ingesta
engordan menos ya que consumen y metabolizan más rápido.
Se detecta disminución de las leptinas circulantes en el ayuno prolongado, en la
pérdida de peso, por estimulación adrenérgica y por lipectomía. Esto último produce
aumento del apetito, provocando a su vez un aumento de tejido graso que se distribuirá en
otro sitio.
Ya dije que se detecta aumento de leptina circulante en obesos humanos y animales,
en la mujer más que en el hombre, con la edad, tras la administración crónica de insulina,
con la ingesta de calorías, durante la noche (posee ritmo circadiano propio), tras la
administración de glucocorticoides y por inyección cerebral de neuropéptido Y. En la
obesidad, las leptinas están aumentadas en forma proporcional al volumen de adipocitos.
Dije también, que este hecho puede parecer paradojal, ya que deberían evitar el aumento de
peso. En realidad, en los obesos hay estados de leptinoresistencia por anomalías
transcripcionales que hacen que el alto nivel de leptinas no sea funcional para equilibrar la
ingesta. Por semejanzas con modelos experimentales (ratón db/db, modelo de roedor
distinto al famoso ratón ob/ob) se considera que son errores en proteínas STAT-3, no
obedeciendo entonces la obesidad ni a falta de leptina (que repitamos se halla aumentada en
la circulación) ni a faltas receptoriales intrínsecas. Las conductas farmacológicas
sustitutivas han fallado en el intento de paliar un supuesto déficit de leptinas. Repito que, al
día de hoy, la falla que explica la leptinoresistencia en obesidad, y probablemente también
el aumento excesivo de peso secundario a psicofármacos sean errores transcripcionales en
la proteína STAT-3.
El principal sitio de acción de las leptinas son las neuronas productoras de
proopiomelanocortina (POMC) y NP-Y en el núcleo arcuato del hipotálamo, donde se
encuentra la mayor expresión de sus receptores. En este núcleo regula negativamente la
síntesis de péptidos con acción opuesta, es decir anabólica, sobre la ingesta y el
metabolismo como ser la melanocortina, y el NP-Y. Por otra parte ejercen un efecto
positivo sobre el CRH y el CART (Cocaine and Anphetamine Regulated Transcript),
ambos con acción catabólica. A su vez, a nivel hipotalámico, las leptinas provocan la
disminución de otros factores neuroendocrinos; entre los cuales podemos mencionar a las
-endorfinas, la galanina, la hormona concentradora de melanina (MCH) y el GH-RH.
Una mención aparte la merece el rol de las leptinas sobre el eje gonadal. Durante la
pubertad se produce un pico sérico de leptinas que se explica solo parcialmente por el
aumento de tejido graso. Las mismas tienen una importante acción estimulante,
aumentando la secreción de gonadotrofinas, el tamaño de las gónadas y gatillando la
pubertad en roedores sometidos a ayuno.
En el caso de malnutrición, se produce una merma de la masa adiposa con la
consecuente disminución de leptinas que, por acción sobre el hipotálamo, se traduce en un
hipogonadismo hipoadiposo (hipoleptinémico). En la anorexia nerviosa los valores de
leptinas disminuyen a 3.6 +/- 1.6 ng/ml. La amenorrea asociada ocurre cuando los niveles
descienden por debajo de 1.85 ng/ml. Este hipogonadismo puede encontrarse no solo en
esta enfermedad sino también en casos de amenorrea atlética, en la hiperdelgadez
profesional y como consecuencia de enfermedades sistémicas.
Las leptinas no son las únicas adipohormonas. La grasa produce varios otros
productos endócrinos, peptídicos y vitamínicos. Este hecho transforma al tejido adiposo en
un órgano endocrino necesario. En la función que nos ocupa este tejido, a través de un
feedback hipotalámico mediado por leptinas, estimula a la hormona liberadora de
gonadotrofinas (LH-RH) y de esta forma influye sobre la reproducción. Mas aún, es
además un verdadero ovario periférico que produce estrógenos y desactiva periféricamente
al estradiol y a la testosterona.
Los agonistas opioides (derivados de la POMC) favorecen la ingesta alimentaria y
los antagonistas la reducen. A su vez, las endorfinas, en el núcleo accumbens, actúan sobre
la preferencia de la comida y del impacto hedónico del gusto. El receptor opioide más
involucrado en la conducta alimentaria es el muR, en tanto el kappaR y el deltaR juegan un
rol mínimo. En LCR de pacientes con Anorexia y Bulimia con bajo peso se encontró
disminución de las concentraciones de -endorfinas, que se normalizaron con la
recuperación ponderal. El rol de los opioides en la patofisiología de los trastornos
alimentarios se explicaría a través del modelo de la auto-adicción. Este modelo propone que
la inanición exacerbada por el ejercicio excesivo es, en sí mismos, una forma de adicción
del cuerpo a los opioides endógenos. El tratamiento con naltrexona, se basa en esta teoría,
La MSH  (hormona melanocito estimulante, también subproducto de la POMC) es
agonista del receptor MC-4, provocando un efecto anorexígeno. Esta acción se halla
contrarrestada por la presencia del factor agouti. Este último que bloquea en forma directa
por acción receptorial la acción de la MSH , es un factor anormal de 131 aa. que produce
el tejido adiposo en situaciones de requerimiento calórico intenso. Años mas tarde se
descubrió el AGRP (agouti related protein), factor endógeno orexígeno de acción semejante
al agouti para estimular la ingesta. El agonismo sobre el receptor MC-4 sería responsable
de la acción anorexígena de la MSH  y del efecto orexígeno del AGRP y del factor agouti,
no así de los efectos del CRH y del CART sobre la conducta alimentaria.
El CART (cocaine and anphetamine related peptide) es un péptido de 116 aa. en
humanos. Se localiza en distintas áreas del SNC y SNP y está principalmente regulado por
las leptinas, que inducen la expresión del gen fos para el mismo. Tiene acción saciógena a
nivel central y a nivel periférico, donde tiene efectos sobre la secreción exócrina del
páncreas, mediado por el vago. Además está relacionado con el abuso de sustancias, reduce
el intervalo interpulso en la secreción de LH-RH y posee propiedades neurotróficas. Se
localiza en núcleos hipotalámicos (paraventricular, supraóptico, dorsolateral y área lateral)
y en núcleo arcuato, el periventricular y el premamilar ventral. En dichas regiones colocaliza con otros péptidos como dinorfinas, TRH, neurotensina, MSH, etc., dando cuenta
de la imbricada relación entre todos los sistemas de control del organismo.
A nivel hipotalámico se pueden resumir las acciones de la siguiente manera: en
núcleo arcuato el NP-Y y el AGRP (agouti related protein) son anabólicos y la MSH,
catabólica; en el núcleo paraventricular la MSH activa al receptor MC-4, dando anorexia, y
el AGRP lo inactiva, provocando hiperorexia; sobre el hipotálamo lateral actúan las
orexinas A y B y sobre el ventromedial, el CRH.
Sobre este mismo receptor del núcleo arcuato actúan sustancias de reciente
descubrimiento y de producción periférica.
Las Ghrelinas son análogos sintéticos de la hormona de crecimiento utilizados en
forma recombinante para el tratamiento de los distintos trastornos de crecimiento en niños.
Dan aumento de la necesidad de ingesta con aumento de mecanismos anabólicos. Hoy se
conoce su producción endógena, por la mucosa estomacal, favorecida por medios ácidos.
Es decir, ante una secreción ácida alta estomacal se segregan Ghrelinas que por acción
central motivan a reiniciar la ingesta. Esta es una posible explicación a la evitación del
aumento de peso inducido por psicofármacos, logrados por disminución de la secreción
ácida estomacal. La más importante de estas sustancias es la hexarelina.
En forma opuesta, proveniendo de la mucosa intestinal tenemos al péptido N 3336,
segregado en presencia de medio alcalino y que actúa limitando la ingesta y disminuyendo
la señal de hambre. Estamos nuevamente en presencia de otro Ying y Yang de este complejo
mecanismo regulatorio de producción en aparato gastrointestinal pero con acción central
.pero
El CRH, con acción anorexígena y depresógena se encuentra aumentado en LCR de
la Anorexia, contribuyendo con la producción de síntomas asociados a la enfermedad como
reducción en la producción de ácido clorhídrico y del vaciado gástrico, hipogonadismo
hipotalámico, disminución de la actividad sexual, depresión, irritabilidad, hiperactividad,
etc. Recordemos que el CRH tiene dos tipos de receptores de los cuales el tipo I media el
efecto depresógeno y ansiogénico del CRH, y el tipo II de localización periférica y cuyo
ligando mas específico es la urocortina con mayor acción anorexígena y proinflamatoria.
La urocortina tiene acción 5 veces más potente que el CRH tanto en la supresión del apetito
como en la liberación de ACTH.
Todo este circuito estimulador e inhibidor mantiene el equilibrio con el sistema de
regulación periférica de los cuales ya destacamos a las leptinas, el AGPR, las Ghrelinas, las
leptinas y el PP-3336. El circuito periférico tiene su principal regulador negativo en la
colecistoquinina (CCK), factor saciógeno por excelencia, y en el glucagon. La
colecistoquinina es una hormona pancreática de 40 AA, cuya parte funcional la constituyen
los 8 aa. finales (de los cuales los últimos 4 forman la gastrina). Su secreción, estimulada
sobretodo por ingesta de grasas, provoca sensación de plenitud en el sistema
gastrointestinal y sensación central hipotalámica de saciedad por acción directa o mediada
por leptinas. En la actualidad se están desarrollando nuevas drogas para el tratamiento de la
obesidad, la anorexia y la bulimia nerviosas. Son fármacos que reproducen la secuencia
aminoacídica de estos péptidos. Así, por ejemplo, se usan experimentalmente agonistas
sintéticos de la CCK para los pacientes obesos.
La regulación orexígena positiva periférica extra-intestinal comprende
fundamentalmente a la insulina, responsable de la señal de hambre ante la percepción de
requerimientos calóricos de hidratos de carbono y accesoriamente a la bombesina y a la
calcitonina, entre otros.
Para terminar volvamos a describir nuevas funciones del tejido graso. El adipocito
juega un rol importante en la resistencia insulínica. Se postula que en este efecto estaría
involucrada una nueva adipohormona, llamada adiponectina. Esta proteína es liberada a la
circulación general y su concentración plasmática esta disminuida en diabetes tipo II y
obesidad. También tiene acción de modulación sobre estímulos inflamatorios e inhibe la
adhesión de monocitos y macrófagos. Podría ser preventiva de la formación de ateromas
endoteliales. Nuevamente encontramos en la adiponectina la paradoja ya referida con
respecto a las leptinas de que en la obesidad, a pesar de la mayor cantidad de tejido graso,
hay disminución de la producción de esta hormona o insensibilidad a la acción de la misma.
Recalco que el tejido adiposo ya no puede considerarse solo como una almohadilla
protectora y aislante sino que se ha constituido en un órgano endócrino indispensable.
Todas las funciones hormonales con relación al eje gonadal y a los mecanismos de
regulación de la ingesta y la saciedad, lo hacen imprescindible para mantener la vida propia
y la de la especie. Más aún en la mujer donde los requerimientos metabólicos, que se
traducirán en mayor o menor necesidad de grasa corporal, varían a lo largo de su vida
reproductiva. La grasa no es una capa pesada y pasada de moda que haya que ocultar sino
la más íntima y elegante de nuestras prendas interiores ya que nos vincula con la
diferenciación de género, la alimentación, la sexualidad y la procreación.
Es ya clásica nuestra frase de que, basándonos en curvas de respuesta de secreción
anómala de LH con patrones similares a los prepuberales, podemos hablar de una regresión
ontogénica a un hipotálamo prepuberal, el cual se correspondería con la falla psicodinámica
de la no-asunción de un rol psicosexual adulto.
A la luz de lo expuesto, esta regresión también parece corresponderse a un modo
pueril, anárquico, magnificado y mal interpretado de señales de ingesta o saciedad
periféricas (gastrointestinales y adiposas). Señales imposibles de ser discriminadas y
ordenadas por el hipotálamo.
Decíamos, desde hace años, que la anorexia debía conceptualizarse como un
sindrome de disorexia central por las fallas diencefálicas objetivables fueran estas de origen
primario, secundarias a la conflictiva psicológica o a la ingesta carencial de nutrientes
esenciales o adaptativas ante la inanición.
Hoy, podemos re-conceptualizar a la anorexia como una histeria que simula,
disimula, percibe sin profundidad y expresa con teatralidad falsas actuaciones de
mecanismos primariamente gastrointestinales y adiposo-gonadales, que escapan a la
complementación, jerarquización y subordinación de los controles centrales superiores.
La histeria es una forma primitiva de reaccionar a una situación amenazante que
implica neurofisiológicamente mecanismos subcorticales y se expresa hacia el mundo
circundante luego del fallido intento de centros superiores para reordenar la inmensa
tempestad de señales anárquicas recibidas. Creo que en la anorexia sucede lo mismo. Tal
vez Lasegue no estuvo errado cuando en 1870 denominó a esta enfermedad anorexia
histérica.