Documento 218564

TVP RECURRENTE EN PACIENTE TUMORAL CON
INSUFICIENCIA RENAL, TRASPLANTE RENAL Y
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR PERMANENTE.
Dr. Jesús Javier Lalinde García*
Dr. Santiago Rodríguez Camarero**
Unidad de C. Vascular Clínica USP La Esperanza Vitoria
*Cirugía General
** Cirugía Vascular
INTRODUCCIÓN:
La trombosis venosa profunda (TVP) es la tercera enfermedad cardiovascular
más frecuente tras la cardiopatía isquémica y el ictus. El tratamiento habitual incluye el
uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM) los primeros días, con
anticoagulación oral con antagonistas de vitamina K (AVK) durante un tiempo variable
según la localización de la trombosis y las particularidades de cada caso.
Los pacientes con cáncer presentan mayor riesgo de presentar una TVP a lo
largo de su enfermedad por la liberación de sustancias protrombóticas por parte de las
células tumorales, fenómenos compresivos directos, periodos de inmovilización
asociados a la propia enfermedad, tratamientos quimioterápicos, vías centrales e
intervenciones quirúrgicas. Por otro lado, los tratamientos anticoagulantes presentan
mayores riesgos hemorrágicos en estos pacientes. Se recomienda actualmente, que el
tratamiento anticoagulante de la TVP en los pacientes con cáncer sea con HBPM
durante los primeros 3-6 meses. (Grado de evidencia 1A) (2) (3) (4) (5) (8) y
anticoagulación indefinida posterior, al menos hasta que el cáncer se considere
curado, y con valoración riesgo-beneficio periódica (Grado de evidencia 1C) (8).
El tratamiento a largo plazo con HBPM se ve también condicionado en
pacientes con insuficiencia renal, precisando un estrecho control de los márgenes
terapéuticos de las HBPM por medio del control de niveles antifactor Xa (10) (11).
En el caso que presentamos se asocian diversos factores condicionantes a la
hora de decidir la pauta terapéutica más adecuada: cáncer activo, insuficiencia renal,
tratamiento quimioterápico e inmunosupresor, trasplante de médula ósea y trasplante
renal. Los dos eventos trombóticos se trataron de forma diferente y se plantearon
discrepancias terapéuticas entre los diferentes Servicios Asistenciales, tomándose
decisiones razonadas en base a la valoración riesgo-beneficio.
1
CASO CLÍNICO:
Paciente de 62 años de edad sin alergias conocidas con antecedentes de ulcus
duodenal y tratamiento erradicador de H. pilori, HTA de larga evolución en tratamiento
con Betabloqueantes y Telmisartán e intervenido de desprendimiento de retina de ojo
derecho.
Diagnosticado en 2001 de linfoma folicular mixto no Hodking estadío IIIA
tratado con 8 ciclos de poliquimioterapia tipo CHOP y ESHAP-R. En remisión hasta
enero de 2008 en que presenta recidiva abdominal con Anatomía Patológica de
linfoma folicular grado II sin infiltración de médula ósea. Recibió 2 ciclos de Rituximab
y ESAP con buena respuesta. Posteriormente se llevó a cabo un trasplante de médula
ósea de progenitores hematopoyéticos en abril del 2008. Presentó múltiples
complicaciones secundarias al tratamiento acondicionante quimioterápico tipo ICE con
Ifosfamida, Carboplatino y Etopósido : Cardiotoxicidad con edema agudo de pulmón
por fibrilación auricular que precisó terapia intensiva, diversos episodios de fiebre
neutropénica sin documentación microbiológica, insuficiencia renal severa con
hemodiálisis y posterior diálisis peritoneal domiciliaria, polineuropatía periférica de
predominio sensitivo e hipogonadismo primario hipergonadotrófico. Proceso depresivo
reactivo, en tratamiento con benzodiacepinas e inhibidores de recaptación de aminas.
En diciembre de 2008, en el marco de un proceso de gastroenteritis con
deshidratación, ingresó en Nefrología, presentando una TVP iliaca externa y femoral
de MII. Instaurado tratamiento convencional con HBPM a dosis anticoagulante durante
5 días y posterior anticoagulación oral con Acenocumarol durante 9 meses.
En septiembre de 2009, al mes de suspensión de Acenocumarol, presenta
nuevo episodio de TVP de MII afectando desde iliaca primitiva a eje fémoropoplíteo y distal ingresando en Hematología por su patología de base tumoral. En
esos momentos en tratamiento con Simvastatina 20 0-0-1, Darbepoetina alfa 40
mensual, derivados de Vit. D, Torasemida 10 1-1 0, Carvedilol 25 1-0-0, Pantoprazol
20 1-0-0, Carbamacepina 200 1-1-1/2, Telmisartán 400 1-0-0, Testosterona 1000
trimestral y diálisis peritoneal.
En octubre de 2009 el paciente solicita valoración en nuestra Unidad de
Angiología y Cirugía Vascular. Recomendamos continuar tratamiento iniciado por
Hematología con HBPM a dosis anticoagulante ajustada según niveles de anti Xa
durante 6 meses y posterior anticoagulación oral indefinida con Acenocumarol.
Los Eco-Doppler color venoso periódicos muestran una recanalización parcial
de eje fémoro-poplíteo y distal, reflujo moderado y persistencia de trombosis iliaca
primitiva y externa, con circulación colateral, en miembro inferior izquierdo.
En julio de 2010 se realiza trasplante renal de cadáver en fosa iliaca derecha
tras valoración por parte de Hematología con informe favorable al mismo por tratarse
de tumores de comportamiento más crónico que otros tumores sólidos y expectativa
de vida superior a 18 años. Tratamiento inmunosupresor con Micofenilato de mofetilo
500 mg 1-0-1 horas, Prednisona 5mg 1-0-0 horas y Tacrolimus 3 mg 1-0-1
(posteriormente sustituido por Sirolimus 1 mg 3-0-0 para mejor control
inmunosupresor).
2
Durante los 3 primeros meses posttrasplante se mantiene tratamiento con
HBPM a dosis anticoagulante ajustada según niveles de antifactor Xa.
Por parte del Servicio de Nefrología que controla al paciente tras el trasplante,
se nos plantea la posibilidad de suspensión de tratamiento anticoagulante ante las
dificultades de mantenimiento de dosis adecuadas de Tacrolimus y el riesgo
hemorrágico. En nuestra Unidad indicamos anticoagulación indefinida considerando
mayor el riesgo de recidiva trombótica respecto al de hemorragia. Se expone a
Nefrología el riesgo de pérdida del injerto renal en caso de un nuevo proceso
trombótico por lo que, de común acuerdo, se mantiene tratamiento indefinido con
Acenocumarol.
DISCUSIÓN:
El caso clínico descrito aglutina varios de los condicionantes a tener en cuenta
a la hora de tratar pacientes con TVP: cáncer recidivado, insuficiencia renal,
tratamiento inmunosupresor y TVP recurrente.
En el primer episodio de TVP se aplicó el tratamiento habitual en ETEV con
HBPM y AVK durante 6-12 meses. Anticoagulación oral suspendida a los 9 meses a
pesar de presentar una oclusión residual de vena iliaca externa izquierda en un
paciente tumoral y en tratamiento con Epoetinas que tienen cierto poder protrombótico.
El segundo episodio de TVP en MII es tratado con HBPM a dosis
anticoagulantes durante 6 meses y anticoagulación oral indefinida según las
recomendaciones actualizadas del documento de la 8ª Conferencia de consenso del
American Collage of Chest Physicians en Tratamiento Antitrombótico y Trombolítico de
2008 para la Enfermedad Tromboembólica Venosa (ETEV) (8). En este documento se
establece, con un grado de evidencia 1A, la indicación de tratamiento a largo plazo
con HBPM en pacientes con cáncer y con un grado 1C la anticoagulación indefinida
con evaluaciones periódicas de riesgo-beneficio.
El tratamiento a largo plazo con HBPM en pacientes con cáncer ya se describe
en trabajos clásicos como los de Hull et al (LITE Trial Investigators) 2006 (6), Lee et al
(CLOT Investigators) 2003 (3) y Meyer et al 2002 (2) en los que se obtiene un perfil
hemorrágico y de recidivas algo mejor en el tratamiento con HBPM respecto a AVK.
La mejor relación en prevención de recurrencias se podría explicar por el efecto
inhibidor indirecto de la trombina por parte de las HBPM. En situaciones con un
estímulo protrombótico muy potente, como el cáncer, se puede generar trombina
suficiente para producir trombosis aún en el caso de tomar AVK.
Por otro lado, aunque los resultados de los estudios no son suficientemente
sólidos todavía, las HBPM parecen presentar unos efectos asociados en cuanto a
influencia en proliferación celular, interferencia en angiogénesis, implantación de
metástasis, efectos antiinflamatorios por disminución de factor de necrosis tumoral alfa
e inhibición de resistencia farmacológica mediada por glicoproteína P, que refuerza su
papel en el tratamiento en pacientes con cáncer (7).
La medición de niveles de antifactor Xa no está indicada en pacientes con
cáncer de forma rutinaria de no mediar otros factores como la insuficiencia renal.
3
El caso que nos ocupa está libre de enfermedad desde el trasplante de médula
ósea de abril de 2008, aunque no se puede considerar curación completa teniendo en
cuenta su recidiva tumoral tardía. Este tipo de linfomas tiene una curación de 30-50%
pero con posibilidad de recaída de hasta 10 años posttrasplante. Este hecho, la
recurrencia de TVP con oclusión residual de vena iliaca izquierda y la realización de un
trasplante renal, hace que se haya indicado un tratamiento indefinido con AVK incluso
si no se produjera recidiva tumoral (figuras 1 y 2).
El Servicio de Nefrología, que controla al paciente tras su trasplante renal,
consideraba que el mantenimiento de la anticoagulación oral indefinida dificultaba el
control inmunosupresor y elevaba el riesgo de hemorragia, por lo que planteó la
suspensión de dicho tratamiento.
Sopesando cuidadosamente la relación riesgo-beneficio en este paciente
consideramos, de común acuerdo, mantener la anticoagulación oral indefinida para
evitar retrombosis que pusiera en peligro la viabilidad del injerto, así como para evitar
el riesgo de TEP, aunque ello suponga la necesidad de control más estrecho de
niveles terapéuticos de AVK y medicación inmunosupresora.
4
BIBLIOGRAFÍA:
1-
2-
3-
4-
5-
6-
7-
8-
9-
10-
11-
Levine M, Gent M, Hirsch J,Leclerc J, Anderson D, Weitz J et al. A
comparison of low molecular weight heparin administered primarily at
home with unfractionated heparin administered in the hospital for
proximal deep vein trombosis. Nmed 1996; 334: 677-681.
Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J,Lorcerie B, Gruel Y, Solal-Celigny P,
Le Maignan C, Extra JM, Cottu P, Farge D. Comparison of lowmolecular-weight heparin for secondary prevention of venous
thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled
study. Arch Intern Med 2002; 162:1729-35.
Lee AYY, Levine Mn, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, Rickler
FR, Julian JA, Math M, Haley S, Kovacs MJ, Gent M. CLOT
Investigators. Low molecular weight heparin versus a coumarin for the
prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with
cancer. N Engl J Med 2003; 349 (2): 146-153
Monreal M, Zacharski L, Jiménez JA, Vilaseca B. Fixed –dose lowmolecular-weight heparin for secundary prevention of venous
thromboembolism in patients with disseminated cancer: a prospective
cohort study. J Thromb Haemost 2004; 2:1311-5.
.Hull RD, Pineo GF, Brant RF, Mah AF, Burke N, Dear R, Wong T,
Cook R, Solymoss S, Poon MC, Raskob G; LITE Trial Investigators.
Long term low-molecular-weight-heparine versus usual care in
proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med 2006;
119:1062-72
Hull RD, Pineo GF, Brant RF, Mah AF, Burke N, Dear R, Wong T, Cook
R, Solymoss S, Poon MC, Raskob G. LITE Investigators. Self-managed
long-term low-molecular-weight-heparin therapy the balance of benefits
and harms. Am J Med. 2007 Jan;120(1):72-82
Mousa SA. Heparin, low molecular weight heparin and derivatives in
thrombosis, angiogenesis and inflammation: emerging links. Semin
Thromb Hemost 2007; 33:524-33
Guías basadas en la evidencia de la 8ª Conferencia de Consenso del
American College of Chest Physicians en Tratamiento Antitrombótico y
Trombolítico. 2008
Romera A,Cairols MA, Vila-Coll R, Martí X, Colomé E, Boinell A,
Lapiedra O. A randomised open-label trial comparing long-term
subcutaneous low-molecular-weight-heparin compared with oralanticoagulant rherapy in the treatment of deep venous thrombosis. Eur
J Vasc Endovasc Surg. 2009 Mar 37(3):349-56.
Schmid P, Fischer AG, Wuillemin WA. Low-molecular-weight heparin in
patients with renal insufficiency.Swiss Med Wkly. 2009 Aug 8;139(3132):438-52.
Lim W. Using low molecular weight heparin in special patient
populations. J Thromb Thrombolysis 2010 Feb; 29 (2):233-40
5
Fig.1 AngioTAC donde se aprecia el injerto renal en FID, vena iliaca
derecha permeable (flecha superior) y vena iliaca izquierda ocluida (flecha
inferior), sin relleno de contraste
6
Fig 2. AngioTAC con contraste, previo al trasplante renal, donde se
aprecia la oclusión y fibrosis de vena iliaca externa izquierda (flecha
inferior). Vena iliaca externa derecha permeable (flecha superior)
7