Los receptores de la superficie celular para la porción Fc de

RECEPTORES LEUCOCITARIOS PARA INMUNOGLOBULINAS
Los receptores de la superficie celular para la
porción Fc de las moléculas de Ig pertenecen a dos
clases generales: específicos y no específicos. Los
receptores no específicos incluyen las moléculas CD23
similares a lectina y la galectina 3 que se une a IgE; se
desconoce la función de estas moléculas y no se
comentarán de forma más amplia. Los receptores
específicos incluyen los transportadores de Ig a través
de epitelios, tales como el componente secretor
(también llamado receptor de poliinmunoglobulina) y
el receptor «neonatal» de Fc (FcRN) que se describen
en el texto. Aquí se comentarán los recepto-res Fc
específicos de los leucocitos que median las respuestas,
funcionales y que se denominan FcγRI, FcγRII,
FcγRIII, FCεRI y FcαR. Todos estos receptores tienen
una sola cadena polipeptídica de unión a Fc que está
plegada en dos o tres motivos de Ig. Muchos de estos
receptores contienen cadenas polipeptídicas adicionales
implicadas en la transducción de la señal.
La subunidad de unión a la Ig de los FcγRI (CD64)
es una proteína de 40 kD que se une a la IgGl e IgG3
humanas con la suficiente afinidad (Kd de 10-8 a 10-9
M) para permitir su ocupación por la IgG monomérica
a concentraciones fisiol.- gicas de anticuerpo. Las
interacciones con otros subtipos de IgG (IgG2 e IgG4)
son mucho más débiles. (En los ratones, las
interacciones de alta afinidad implican a IgG2a e
IgG2b.) La región amino terminal extracelular del
receptor polipeptí-. dico se pliega, en tres dominios en
tándem similares a las Ig. La expresión de FcγRI
depende de la asociación de la subunidad de unión de la
Ig con un complejo disulfídico homodimé-rico de
señalización, que inicialmente se identificó con las
cadenas y de un receptor Fc diferente llamado FcεRI
(véase más adelante); el polipéptido se denomina
actualmente cade-
na γ del FcR. La cadena γ del FcR es un polipéptido de 7 kD con
un extremo amino terminal extracelular corto, una secuencia
transmembrana y un extremo carboxi terminal intra-celular
grande. Como se expone en el Capítulo 7, la cadena γ del FcR es
estructuralmente homóloga a los componentes de la señal
(cadenas ζ ) del complejo receptor de las células T (TCR).
Tanto la cadena γ del FcR como las cadenas ζ
del TCR
contienen regiones específicas de señalización llamadas motivos
del inmunoreceptor activados vía tirosina (ITAM, del inglés
inmunoreceptor tyrosine activation motifs), que se emparejan
con un receptor inducido y se agrupan con tirosina quinasas
que no forman parte del receptor. El complejo FcyRI se
expresa en los macrófagos activados, pero no en los monocitos
en reposo; la transcripción del gen de FcyRI es regulada por la
citoquina activadora de macrófagos llamada interferón-γ (IFNγ).
Tanto los seres humanos como los ratones expresan dos
tipos diferentes de receptores de baja afinidad para IgG, llamados FcγRII y FcγRIII. El FcγRII (CD32) es un polipéptido
de 30 kD cuya gran región amino terminal extracelular se
pliega en dos dominios Ig en tándem. El FcγRII se une a
ciertos subtipos de IgG humana (IgGl e IgG3) con la suficiente baja afinidad (Kd de 10-6 M) para que las moléculas de
IgG monoméricas sean incapaces de unirse a este receptor a las
concentraciones fisiológicas del anticuerpo. Como consecuencia, la unión de la Ig al FcRII está muy restringida a
los complejos inmunitarios, o a los microorganismos recubiertos
(opsonizados) por IgG, o a las células que muestran agregados
de regiones Fe. En los seres humanos existen tres genes
diferentes que codifican las moléculas de FcγRII (llamados A, B
y C), y cada gen codifica proteínas con variaciones estruc-
turales a partir del procesamiento del RNA mensajero (p. ej.,
procesamiento alternativo). El FcγRIIA es expresado por las
células fagocíticas (neutrófilos y fagocitos mononucleares) y
probablemente participa en el proceso de fagocitosis. El
FcγRIIA también es expresado por ciertos endotelios vasculares
y otros tipos de células sin que se conozca su función, pero
podría desempeñar un papel importante en la unión de otras
moléculas que no sean Ig, como, por ejemplo, lipoproteinas. El
extremo carboxi terminal de los FcRIlA y C contienen ITAM
y, tras ser agrupadas por IgGl y/o partículas o células
recubiertas por IgG3, pueden servir de señal para la activación
de los fagocitos. El FcγRIIB es expresado exclusivamente por
los linfocitos, especialmente por células B. El extremo carboxi
terminal intracelular de esta isoforma contiene una Secuencia
corta de aminoácidos que puede liberar señales inhibitorias que
contrarresten las señales positivas liberadas por los linfocitos B
mediante la agrupación de las Ig de membrana. Así, la
agrupación de los FcγRIIB, inducida por la ocupación con
IgGl o IgG3 polivalentes, puede interrumpir la síntesis de
inmunoglobulinas (véase Capítulo 9). Los ratones con déficit
génico selectivo de FcγRII en las células B pueden desarrollar
fenómenos de autoinmunidad (véase Capítulo 20).
FcγRIII (CD16) es similar al FcγRIl en tamaño, estructura
y afinidad por la IgG. En los seres humanos esta molécula
está codificada por dos genes separados. La isoforma
FcγRIIIA, producto del gen A, es una proteína transmembrana convencional expresada ampliamente por las células NK.
Esta forma de la molécula se asocia, como el FcγRI, a homodímeros de la cadena y del FcR o a heterodímeros compuestos por la cadena y del FcR y la cadena ζ del complejo TCR,
Esta asociación es necesaria para la expresión en la superficie
celular y, a través de los ITAM de estas cadenas de señalización, pueden liberar señales activadoras intracelulares. La
agrupación de los receptores mediante la ocupación con
IgGl o IgG3 unidas a la superficie de una célula diana, activa
las células NK para eliminar esta célula (véase Capítulo 13),
mediando de esta manera en la citotoxicidad mediada por
células dependiente de anticuerpos. La isoforma FcγRIIIB,
producto del gen B, es una proteína ligada a fosfatidilinositol
(PI) ampliamente expresada por los neutrófilos. Es posible
que participe en la fagocitosis o en la activación de neutrófilos. Se ha observado que la agrupación de las proteínas ligadas a PI provoca la activación de ciertas tirosina quinasas no
pertenecientes al receptor en una variedad de células, pero no
se conocen las señales precisas activadas.
La subunidad de FcεRI que se une a IgE es una proteína
de 25 kD cuyo extremo amino terminal extracelular se, pliega
en dos dominios en tándem similares a las Ig. Esta proteína
es el producto de un solo gen y su afinidad es tan alta (Kd de
10-10 M) que se une a moléculas de IgE incluso a concentraciones fisiológicas muy bajas de este isotipo de anticuerpo. El
complejo receptor en conjunto implica, además de la cadena
α de unión a la IgE, una cadena β de 27 kD y dos cadenas y
de FcR. La cadena β cruza la membrana plasmática cuatro
veces; sus dos extremos carboxi terminal y amino terminal
son intracelulares y el carboxi terminal contiene un ITAM.
FcεRI es expresado constitutivamente por los mastocitos y
basófilos, donde, en asociación con la IgE unida, sirve como
receptor antigénico para iniciar la activación antígeno específica. La interleuquina-5 puede inducir la expresión de FCεRI
en los eosinófilos. Una vez inducido; puede mediar la ADCC
dirigida por IgE (véase Capítulo 14).
El FcαR (CD89), el miembro más recientemente descrito de
la familia FcR, es codificado por un solo gen en el ser humano. El polipéptido de unión a IgA es una proteína central de
30 kD que puede estar ampliamente glucosilada. La cadena
de unión a IgA del FcαR forma dos dominios de Ig externos
y se coexpresa con dos cadenas γ de señalización de FcR.
FcαR es expresado por neutrófilos, monocitos y eosinófilos,
en los que es posible que medie la ADCC dirigida por IgA.
Como se ha dicho anteriormente, FcγRI, FcγRIIIA,
FcεRI y FcαR dependen cada uno de la asociación con un
complejo homodimérico (o heterodimérico) que implica a la
cadena γ del FcR para su expresión y señalización.
El,bloqueo de este polipéptido en ratones produce la falta de
expresión de todas estas moléculas. Estos animales tienen
dañada su capacidad para organizar reacciones
inflamatorias en respuesta a los inmunocomplejos, lo que
establece el papel de los receptores Fc como importantes
mediadores
de
la
función
leucocitar