Neurología Burgos 2012

La Enfermedad de Parkinson: Síntomas y Tratamiento Farmacológico Dra. Mª José Catalán Coordinadora “Unidad Trastornos del Movimiento” Servicio de Neurología Hospital Clínico San Carlos. Madrid 1ª descripción: James Parkinson (1817) Trastorno crónico y progresivo del SNC, de comienzo insidioso en la edad media de la vida, con aparición primero de un ligero temblor y debilidad de una mano que luego difunde y compromete las extremidades. Con la progresión de la enfermedad, el paciente adopta lentamente una postura con flexión hacia delante y una marcha en que apura los pasos como si fuese impulsado. Tras un numero variable de años la enfermedad avanza a un estado de invalidez.
2 Enfermedad de Parkinson: Magnitud del problema •  1.000.000 afectados en US •  150.000 en España Impacto actual ü  Incidencia 16-­‐19/100.000 ü  Prevalencia 360/1.000.000 •  1-­‐2% de personas > 65 •  Mortalidad relaMva ↑ 2-­‐5 veces •  Coste total anual esMmado: $26 billones ($10.349/paciente/año) Pathology of Parkinson’s Disease Factores de Riesgo de Enfermedad de Parkinson •  Aumento de riesgo –  Edad –  Historia Familiar –  Exposición •  Riesgo reducido –  Cafeina –  Tabaco •  Agua de pozo •  Pes9cidas –  TCE repe9dos –  Trastorno conducta sueño REM –  Estreñimiento –  Depresión Con frecuencia síntomas precoces de la enfermedad Edad de Inicio •  Entre 40-­‐72; Media 62 años •  Parkinsonismo de inicio precoz: entre 21-­‐40 años (≈15%) •  Parkinsonismo Juvenil: antes de 21 años Sub\pos Clínicos –  Tremblor predominante (evolución mas lenta, < afectacion NPS) –  Rígido-­‐aciné9ca –  Inestabilidad postural & Trastorno de la marcha PARKINSONISMO HEREDITARIO Mutaciones locus
protein
PARK1
AD
4q21-23
α-synuclein
PARK2
AR
6q25.2-27
Parkin
PARK3
AD
2p13
?
PARK4
AD
4p15
?
PARK5
AD
4p14
UCH-L1
PARK6
AR
1p35-36
PINK1
PARK7
AR
1p36
DJ-1
PARK8
AD
12q12
LRRK2/dardarin
PARK9
AR
1p36
?
PARK10
AD
1p32
?
PARK11
AD
2q36-37
?
Parkinsonismos degenera\vos 1 2 3
Enfermedad de P arkinson Idiopá9ca Sinucleino-­‐
pa9as Taupa9as Diagnos9co Clínico Evolu9vo Enfermedad de Parkinson Alteraciones Motoras •  Tremblor
–  Reposo
–  Postural
•  Bradicinesia/
acinesia
•  Rigidez rueda
dentada
•  Inestabidad Postural
Síntomas Motores: ASIMÉTRICOS! •  Bradicinesia –  Hipocinesia: escasez de actos motores voluntarios e involuntarios –  Bradicinesia: lenMtud en la realización de actos motores •  Rigidez •  Temblor de reposo •  Inestabilidad postural Comienzo insidioso Progresión gradual Variabilidad individual en la combinación de síntomas y en la secuencia temporal Parkinson’s Disease UKPDS Brain Bank Diagnos9c Criteria •  Criterios de Inclusion
parkinsonismo
–  Bradicinesia
–  Uno de los siguientes
•  Rigidez Muscular
•  Temblor de reposo
•  Inestabilidad Postural
•  Criterios que apoyan la
EP
–  Comienzo en un lado
–  Permanece asimetrica
–  Presencia temblor de
reposo
–  Clinica Progresiva
–  Responde a levodopa
• Signos atipicos
–  Inestabilidad o caidas en el primer año
–  Perdida memoria precoz
–  Alucinaciones precoces
–  Aparicion temprana de problemas de TA,
potencia sexual o síntomas urinarios
Focus on PD motor symptoms
Síntomas Motores Síntomas No-­‐motores Langston, JW. Ann Neurol 2006;59:591-596
Non-­‐motor features of Parkinson’s disease –  Cognitivos
•  DCM
•  Demencia
–  Neuropsiquiátricos
•  Depression/ansiedad
–  Psicosis (fármacos)
–  Trastornos del sueño
•  Somnolencia diurna excesiva
•  Trastorno de conducta
–  Disfunción Autonómica
•  Síntomas Urinarios
•  Estreñimiento
–  Fatiga, apatía….
Pre-­‐motor & motor disease Excessive daytime sleepiness
Berg. Neurodegenerative Diseases. 2008
Abbott et al. Neurology, 2005
Sydney Mul\center Study of PD •  Predominancia de Síntomas que No
responden a LD tras 15 years
•  1/3 de la cohorte (149) sobrevive tras 15
años
§  84% deterioro cognitivo
§  81% caidas
§  50% depresion
§  41% incontinencia urinaria
§  40% en residencias
Hely MA et al. (2004), Mov Disord 20(2):190-199
Degenerative
Types of Parkinsonism
•  Sinucleinopaea – Enfermedad de Parkinson – AMS – Demencia con cuerpos de Lewy •  Taupa9as – PSP – DCB – Demencia Frontotemporal Atrofia de Mul9ples Sistemas Signos cardinales •  Autonómicos –  Hipotensión ortostá9ca –  Incon9nencia urinaria –  Disfunción erec9l •  Parkinsonismo –  Escasa respuesta a LD •  Cerebelosos –  Ataxia marcha/Ataxia extremidades –  Disartria –  Nistagmus cambios mirada •  Signos de via Cor9cospinal Litvan, Mov Dis 2003;5:467-­‐486 Demencia con cuerpos de Lewy •  Signos cardinales –  Parkinsonismo –  Demencia –  Fluctuación de cognición (variación marcada en atención y conexion con el medio) –  Alucinaciones visuales recurrentes Cortical Lewy bodies
Ubiquitin immunocytochemistry
Litvan, Mov Dis 2003;5:467-­‐486 Types of Parkinsonism
• Degenerative
Sinucleinopa9as – Enfermedad de Parkinson – AMS – Demencia con cuerpos de Lewy •  Taupaeas – PSP – DCB – Demencia Frontotemporal Parálisis Supranuclear Progresiva Enfermedad Progresiva… Edad comienzo > 40 Caidas en el primer año Parálisis supranuclear de la mirada ver9cal •  Sacadas oculares lentas • 
• 
• 
• 
DCB: Diagnós\co clínico • 
• 
• 
• 
Rigidez Asimétrica Distonía Mioclono focal reflejo Signos cor9cales –  Apraxia –  Pérdida sensibilidad cor9cal –  Miembro Alien DIAGNOSTICO UK PD Society Brain Research Center Diagnos9c accuracy for PD •  100 consecu9ve cases diagnosed as PD by neurologists, geriatricians examined pathologically –  1992: 76% of pa9ents diagnosed with PD had pathological evidence of PD (PSP most frequent non-­‐PD –  2001: 90% diagnosed with PD had pathological evidence of PD • 
• 
• 
• 
6% with MSA 2% with PSP 1% neurofibirllary tangles 1% cerebrovascular disease Hughes 1992, 2001
Dopamine Transporter (DAT) by single photon emission computed tomography (SPECT) “DAT-­‐SPECT” Sherfler et al, Mov Dis 2007 Resumen •  Enfermedad de Parkinson: diagnóstico basado
en signos motores (examen clínico)
•  PERO, los síntomas mas precoces y
eventualmente mas incapacitantes son los nomotores.
•  Signos clínicos atípicos sugieren Parkinsonismo
diferente de la EPI
•  No hay técnicas de imagen que hayan
demostrado precision para confirmar el
diagnóstico
Fármacos que impiden la destrucción de Levodopa: Permiten duración mas larga de dopamina en el cerebro Fármacos que actúan sobre las mismas dianas que la Dopamina, efecto mas suave pero mas prolongado LEVODOPA DOPAMINA Otros…… con mecanismo de acción menos conocido (Amantadine), de acción NO directa sobre el sistema de la Dopamina (AnMcolinérgicos)…. Normas Generales •  No debe demorarse injusMficadamente •  ObjeMvo: Mantener funcionalidad y calidad de vida (social, domésMca o profesional) •  Selección del fármaco de inicio: Según caracterísMcas individuales del paciente (severidad de los síntomas, edad, otras enfermedades….) •  La levodopa es el fármaco mas efecMvo. Su uMlización esta limitada por la aparición tardía de “complicaciones motoras” •  Los fármacos dopaminérgicos mejoran la calidad de vida y probablemente la expectaMva de vida en los pacientes •  Decisiones del tratamiento consensuadas entre neurólogo & paciente Fármacos que impiden la destrucción de Levodopa: Permiten duración mas larga de dopamina en el cerebro Fármacos que actúan sobre las mismas dianas que la Dopamina, efecto mas suave pero mas prolongado LEVODOPA DOPAMINA Otros…… con mecanismo de acción menos conocido (Amantadine), de acción NO directa sobre el sistema de la Dopamina (AnMcolinérgicos)…. LEVODOPA (Sinemet/Madopar/Stalevo/Duodopa)® •  Precursor de DOPAMINA •  Mayor eficacia sintomá9ca •  Dificultad para llegar al cerebro (transporte acMvo pared intesMnal y barrera hemato-­‐encefálica / Compite con proteínas de la dieta) •  Disolución en zumo de naranja acelera el comienzo, pero acorta duración beneficio •  Metabolismo = DESTRUCCIÓN: Rápida decarboxilación periférica a dopamina (+ IDCs: carbidopa, benserazida) LEVODOPA •  Alivio rápido y efecMvo de bradicinesia, rigidez y dolor asociado, a veces también el temblor •  Inestabilidad, habla, sialorrea, etc pueden no mejorar (No mediados por la dopamina?) •  Efectos secundarios gastrointesMnales, se combaten con Domperidona (10-­‐20mg Md) •  Otros efectos secundarios: estreñimiento, hipotensión ortostáMca, alucinaciones y somnolencia diurna “Complicaciones motoras” ü  Al inicio de la enfermedad la levodopa induce una respuesta de “larga duración” ü  Con la progresión de la enfermedad el 70% pacientes presentara complicaciones motoras a los 6 años de tratamiento ü  No se conoce el/los mecanismos precisos por los que aparecen ü  EsMmulación dopaminérgica pulsáMl de los receptores dopaminérgicos + Grado de denervación del estriado Complicaciones Motoras •  Fluctuaciones motoras: Pérdida de efecto de una dosis /cambio brusco de buen efecto ( on ) a pérdida de efecto ( off ) / retardo del efecto de alguna dosis •  Discinesias: Movimientos involuntarios durante el periodo de buen efecto de levodopa: “Discinesias Pico de Dosis”. Mas complicadas: Discinesias Bifásicas”. Mas precoces y severas si Inicio Juvenil RESPUESTA A L-­‐DOPA •  A veces diocil de asegurar su presencia…… •  Reducida o ausente en la mayoría de síndromes parkinsonianos en comparación con EP, pero: –  >20% AMS pueden responder inicialmente…. –  También parkinsonismo vascular •  Test LD/apomorfina mejoría ≥30%, pero: –  >30% EP pueden no tener una clara respuesta (E. leve…) –  20-­‐30% de pacientes con respuesta + desarrollaran en el Mempo otro síndrome parkinsoniano •  Ausencia total de respuesta a dosis de 1000-­‐1500 mg/d, durante ≥ 2 meses, soporte solido para sospechar síndrome parkinsonismo y excluir EP Fármacos que impiden la destrucción de Levodopa: Permiten duración mas larga de dopamina en el cerebro Fármacos que actúan sobre las mismas dianas que la Dopamina, efecto mas suave pero mas prolongado LEVODOPA DOPAMINA Otros…… con mecanismo de acción menos conocido (Amantadine), de acción NO directa sobre el sistema de la Dopamina (AnMcolinérgicos)…. INHIBIDORES ENZIMÁTICOS •  Inhibidores de la Decarboxilasa Periférica: –  Carbidopa (Sinemet, Stalevo)® –  Benseracida (Madopar ® •  Inhibidores de COMT: –  Tolcapone –  Entacapone (Stalevo)® •  Inhibidores de MAO-­‐B: –  Selegilina –  Rasagilina Fármacos que impiden la destrucción de Levodopa: Permiten duración mas larga de dopamina en el cerebro Fármacos que actúan sobre las mismas dianas que la Dopamina, efecto mas suave pero mas prolongado LEVODOPA DOPAMINA Otros…… con mecanismo de acción menos conocido (Amantadine), de acción NO directa sobre el sistema de la Dopamina (AnMcolinérgicos)…. AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS "   Con diferencias entre ellos…… "   Apomorfina "   No ergó9cos: REQUIP®, MIRAPEXIN®, NEUPRO® " Ergó9cos: Parlodel®, Pharken®, Sogilen® "   Pueden usarse como tratamiento de inicio, o asociarse en etapas mas avanzadas a LD "   ++ Retardan el inicio de LD entre 1 y 5 años "   ++ Requip® y Mirapexin® retardan el inicio de complicaciones motoras cuando se usan en monoterapia en estadios leves "   ≈≈ A los 14 años no hay diferencias clínicas en la severidad de la enfermedad entre inicio con agonistas vs LD Fármacos que impiden la destrucción de Levodopa: Permiten duración mas larga de dopamina en el cerebro Fármacos que actúan sobre las mismas dianas que la Dopamina, efecto mas suave pero mas prolongado LEVODOPA DOPAMINA Otros…… con mecanismo de acción menos conocido (Amantadine), de acción NO directa sobre el sistema de la Dopamina (AnMcolinérgicos)…. Otros fármacos para síntomas motores •  AMANTADINE ü Mejoría leve de síntomas motores: bradicinesia y rigidez ü Su efecto dura 6-­‐9 meses (¿?) ü Inicio (?) / Complementario (discinesias) / Marcha ü Alucinaciones…. •  ANTICOLINÉRGICOS (Artane®) ü Se usaron antes que la LD ü Beneficio moderado del temblor > bradicinesia y rigidez ü Alteración cogniMva (atención, concentración) y alucinaciones; sobre todo en pacientes mayores Muchas Gracias por la atención……..