DEFINICIONES Y EPIDEMIOLOGÍA Dr. Raul Carrillo Esper Dr. Vladimir Contreras Dominguez 1. DEFINICION. Hasta los años 80, la falta de una definición adecuada de sepsis traía como consecuencia confusión en relación al diagnóstico y abordaje de esta entidad. En 1991 el Colegio Americano de Tórax y la Sociedad de Medicina Critica (SCCM/ACCP Consensus Conference) [1] en una reunión de consenso definieron los nuevos conceptos en relación a respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, sepsis grave y shock séptico. Respuesta Inflamatoria Sistémica Es la respuesta inflamatoria diseminada que es secundaria a varios disparadores como infección, pancreatitis, trauma, quemaduras, etc. Se caracteriza por: Temperatura superior a 38 grados centígrados o inferior a 36 grados centígrados. Frecuencia cardiaca superior a 90 latidos por minuto. Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto o PaCO2 < 32 mmHg o ventilación mecánica Recuento de leucocitos mayor de 12 000/ml o menor de 4000 /ml, o más de 10% de glóbulos blancos en banda. Sepsis Es la respuesta inflamatoria sistémica secundaria a infección. Debe incluir: proceso infeccioso definido o sospechado y por lo menos dos de los criterios de respuesta inflamatoria sistémica. Sepsis Grave Sepsis asociada a disfunción orgánica, hipotensión arterial exclusivamente inducida por sepsis (presión arterial sistólica menor a 90 mmHg o disminución de 40 mmHg del valor sistólico previo y que responde a una infusión “adecuada” de volumen), o alteraciones de la perfusión (acidosis láctica, oliguria, alteraciones del estado mental, etc.). Shock Séptico Hipotensión arterial inducida por sepsis asociada a hipoperfusión tisular. La hipotensión es refractaria a la infusión adecuada de volumen y necesita del uso de vasopresores para su normalización. Los términos de septicemia, síndrome séptico y shock refractario fueron eliminados por la Conferencia de Consenso de 1991 debido a que no son específicos y crean confusión. Las definiciones ya mencionadas son aceptadas universalmente aunque, como fue claramente definido en el Consenso, las mismas definiciones pueden ser usadas para patologías no infecciosas debido a que las manifestaciones clínicas y de laboratorio del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica son inespecíficas. La intención de los autores del Consenso no fue cambiar el cuadro clínico de la sepsis u otras patologías, sino acordar en algunas definiciones simples que permitieran a todos los clínicos e investigadores comparar fácilmente grupos de pacientes en cuanto a su evolución y respuesta a los tratamiento instituidos. Estas definiciones han sido convalidadas por el uso en diferentes estudios epidemiológicos [2,3] y clínico-terapéuticos [4,5] mostrando una perfecta correlación entre las mismas y la evolución de los pacientes. Dos limitaciones reconocidas del Consenso son: a) Es demasiado sensible, es decir que pueden ser diagnosticados como “sépticos” pacientes que no lo sean. Si bien esta es una dificultad real, permite que la gran mayoría de los pacientes sépticos sean tratados precozmente, que como es sabido [6] mejora la evolución de los pacientes. Debe enfatizarse que para minimizar esta desventaja debe hacerse un gran esfuerzo para el diagnóstico objetivo de infección; b) La otra limitación es la incapacidad de la definición de sepsis severa de permitir un pronóstico adecuado, dado que no analiza el peso de las disfunciones orgánicas en la evolución de los pacientes como por ejemplo el SOFA [7] o el índice de Marshall [8]. La definición de la conferencia de consenso de 1991 a pesar de ser restrictiva e incompleta debe seguirse utilizando hasta que se tenga una mejor. Estas definiciones deberán aplicarse a la situación clínica del enfermo tomando en cuenta que: a) hay un gran número de pacientes infectados (Ej.: Inmunosuprimidos, neonatos, geriátricos) que no presentan manifestaciones o exageran los signos y síntomas de respuesta inflamatoria sistémica y b) existe un grupo de enfermos con criterios de respuesta inflamatoria sistémica sin tener infección. Tomando en cuenta lo anterior, las definiciones ya mencionadas deberán aplicarse al entorno clínico del enfermo, especialmente cuando presenten signos y síntomas sugerentes de infección y sepsis como: fiebre, hipotermia, taquicardia y taquipnea inexplicables, vasodilatación periférica, shock inexplicado y alteraciones del estado mental sin causa demostrable. Además de estos datos, existen parámetros hemodinámicos y de laboratorio como: resistencias sistémicas disminuidas, aumento del índice cardiaco, aumento del consumo de oxígeno, leucocitosis, neutropenia, acidosis láctica inexplicable, disfunción hepática y/o renal, trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada, incremento de procalcitonina, proteína C reactiva y citocinas. Como ya se mencionó, el que un enfermo presente criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica deberá alertar al médico para descartar proceso infeccioso activo debido a que el retardo en el tratamiento y el manejo inapropiado de los antibióticos incrementa de manera significativa la morbimortalidad [9] y aumenta la resistencia bacteriana y los costos de atención médica [10]. Recientemente, algunas Sociedades de Medicina Crítica han propuesto actualizar las defniciones de la Conferencia de Consenso de 1991 ya mencionada. Como resultado de esta actualización se ha propuesto un nuevo sistema, llamado PIRO, palabra cuyas letras representan: P, predisposición a la infección, I, tipo de infección, R, respuesta del organismo y O, (organ dysfunction), disfunción orgánica. Con respecto a la respuesta del organismo, se han incluido nuevos signos y síntomas que no habían sido referidos en el Consenso de 1991, a saber: Balance positivo de fluidos, hipoalbumenemia, aumento de la procalcitonina, y otros. Aunque estos parámetros pueden ser más específicos de infección, se deberá esperar por nuevas publicaciones que puedan validar estas nuevas propuestas de definición. [11]. 2. MONITOREO Y MARCADORES. El monitoreo de la respuesta inflamatoria sistémica deberá llevarse a cabo para valorar la intensidad de ésta, predecir la aparición de infección, valorar su gravedad, identificar el proceso inflamatorio de base, valorar la respuesta al tratamiento y discriminar entre respuesta inflamatoria infecciosa o no infecciosa. Siendo la respuesta inflamatoria sistémica mediada por un gran número de factores solubles que se sintetizan y liberan a la circulación por la activación de la inmunidad innata, se han descrito en la literatura una gran cantidad de moléculas que pueden ser de utilidad como marcadores biológicos. Dentro de estas destacan: factor de necrosis tumoral, IL-6, IL-8, E-selectina, trombomodulina, factor de Von Willebrand, proteína C, anti-trombina III, proteína C reactiva, procalcitonina, elastasa leucocitaria, complemento 3a, proteína amiloide sérica y neopterina, entre otras. - Selectina, moléculas de adhesión (ICAM, VCAM, ELAM), trombomodulina y F. Von Willebrand. Se incrementan durante la respuesta inflamatoria y la sepsis pero tienen baja especificidad y débil correlación con la gravedad y el pronóstico [12,13] - Anti-trombina III y proteína C. Disminuyen en la fase temprana de la respuesta inflamatoria. Tienen una alta sensibilidad y especificidad en relación a la intensidad de la respuesta inflamatoria, pero tienen baja especificad para sepsis [14,15]. - IL-6. Es una citocina proinflamatoria que persiste en sangre más tiempo que otros marcadores, facilitando así su monitorización. Su incremento se asocia a gravedad de la sepsis, de la respuesta inflamatoria y a progresión de la disfunción orgánica múltiple. Es uno de los principales marcadores de gravedad en enfermos con respuesta inflamatoria sistémica independientemente de su etiología. Se ha comunicado que cuando se detectan niveles por encima de 1000 pg/mL, los pacientes responden en forma favorable al uso de anticuerpos anti TNF [16,17]. - Proteína C reactiva y procalcitonina. Son los marcadores más útiles y de mayor sensibilidad y especificidad para diferenciar el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica infeccioso del no infeccioso y valorar la respuesta al tratamiento. Proteína C reactiva. Proteína de fase aguda sintetizada en el hígado. Su síntesis y niveles séricos se incrementan aun con infecciones menores. No refleja la gravedad de la infección y puede permanecer elevada aún después de controlada la infección como reflejo de la respuesta inflamatoria sistémica crónica. Su sensibilidad como predictora de infección, de acuerdo a diferentes estudios es del 50 al 89% con una especificidad del 50 al 97%. Su valor predictivo positivo es del 50 al 95% y su valor predictivo negativo es del 50 al 98%. Su valor de corte es de 50 a 100 mg/L [18,19]. Procalcitonina. Propéptido sintetizado por células C de la tiroides. En condiciones fisiológicas su concentración sérica es menor de 0.1 ng/ml. En la respuesta inflamatoria sistémica secundaria a infección, a diferencia de la no infecciosa, sus niveles se incrementan rápidamente y correlacionan con la gravedad de la sepsis, alcanzando niveles de 10 ng/ml o más. Es sintetizada en estos casos por leucocitos, células mononucleares y hepatocitos. En procesos no infecciosos que desencadenan respuesta inflamatoria sistémica como trauma, infarto agudo del miocardio y falla circulatoria no se incrementan sus niveles aún ante la presencia de respuesta inflamatoria sistémica grave [20]. Su vida media es de 24 horas, lo que favorece su titulación diaria para valorar respuesta al tratamiento y actividad de respuesta inflamatoria sistémica en sepsis. En diferentes estudios se ha demostrado que es el mejor marcador de actividad y respuesta en sepsis [19,21,22]. La sensibilidad de esta determinación es del 85 al 100% con una especificidad del 89 al 100%. Su valor predictivo positivo es de 89 a 100 y el valor pedictivo negativo es de 57 a 100 [23]. 3. EPIDEMIOLOGIA. La sepsis es una causa frecuente de ingreso a las unidades de terapia intensiva y se asocia a una elevada morbimortalidad y altos costos hospitalarios. En los Estados Unidos de Norteamérica es la 13ª causa de muerte con una incidencia anual de 750 000 nuevos casos y una mortalidad del 33.3% [24]. En diferentes estudios se reporta una mortalidad cruda del 17 al 35% [25,26]. Estas cifras se incrementan en un 36 % en forma aditiva en presencia de shock séptico. Más recientemente, Martin et al. comunicaron una incidencia poblacional de Sepsis de 1.3 % de todas las hospitalizaciones, y un aumento de 8.7 % por año en los últimos 20 años. La tasa de mortalidad fue de alrededor del 25 % con tendencia a la disminución en los últimos años. [27] Infección, sepsis, sepsis grave y shock séptico son un continuo de una enfermedad heterogénea que presenta una combinación de alteraciones en el estado clínico del enfermo, parámetros metabólicos y hemodinámicos, perfusión tisular, equilibrio inmunológico, etc. desde un espectro de baja morbimortalidad en el caso de infección sin sepsis a uno de muy elevada morbimortalidad cuando se presenta shock séptico. De acuerdo a diferentes series la mortalidad asociada a este continuo es del 7 al 82% [2,3,24,26,31,32]. Cuando se analizan diferentes estudios epidemiológicos se puede observar que las cifras de incidencia de diferentes patologías o agentes bacterianos difieren en forma importante. También pueden verse diferencias en la evolución o en los tratamientos empleados. Estas diferencias mencionadas se deben en general a la distinta metodología empleada para recoger los datos que se analizan. Así, cuando se quiere realizar un análisis epidemiológico válido, además de considerar los criterios de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, sepsis grave y shock séptico se deben tener que tomar en cuenta los siguientes conceptos: a) Motivo de Internación, b) Grupo de enfermos, pediátricos o adultos, c) Comorbilidades: trauma, enfermedad médica, cirugía, inmunodepresión, multiinvasión, postoperatorio, etc., d) Criterios diagnósticos empleados, e) Momento evolutivo al entrar al estudio, f) Infección como causa desencadenante o como complicación, etc. De acuerdo a diferentes estudios epidemiológicos la incidencia de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, sepsis grave y shock séptico es como sigue: SRIS Sepsis Sepsis Grave Shock séptico 68-95% 26-49% 2-61% 2-20% Una serie de estudios sobre sepsis severa muestran en la tabla siguientes diferentes datos epidemiológicos: Tabela 1. Resumo dos estudos epidemiológicos que mencionam a taxa de ocorrência de sepse grave e respectiva taxa de mortalidade Local N Multicêntrico Seguimento Critérios de inclusão [2] [26] UTI/enfermaria UTI/enfermaria/PS 3708 12.759 Não Sim Consenso ACCP/SCCM Síndrome séptico (Bone) [24] [28] [29] [30] [31] Hospital UTI/enfermaria UTI UTI/enfermaria UTI 6.621.559 85.750 11.828 270 1101 Sim Sim Sim Não Sim CID-9 + Consenso Bacteremia+SIRS SIRS+disfunção orgânica Consenso ACCP/SCCM Consenso ACCP/SCCM 2,6% 0,26% 6,3% 5% 2,1% [3] UTI 14.364 Sim Consenso ACCP/SCCM 6,6% [32] UTI 1.379 Sim 28 dias 28 dias/ 5 meses 28 dias 28 dias 28 dias 28d Internação hospitalar Internação hospitalar 28 dias Incidência Sepse Grave 11,5% 2% Consenso ACCP/SCCM 27% Referencias 1. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RHM, Sibbald WJ. 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