Determinación de Testosterona biodisponible mediante

CASO 1
Junio 17 de 2006
Título : Marcadores endocrinológicos de hiperandrogenismo en mujeres con Síndrome
de Ovario Poliquístico.
Presentan
: Dr. Claudio Villarroel y T.M. Alex Muñoz
Hospital
: Unidad de Medicina Reproductiva e Infertilidad, Instituto de Investigaciones
Materno Infantil (IDIMI), Departamento de Ginecología y Obstetricia.
Universidad de Chile, Hospital Clínico San Borja Arriarán (HCSBA)
Introducción:
La interpretación de las concentraciones plasmáticas de andrógenos en la mujer es compleja
debido a su biosíntesis multisistémica, conocimiento incompleto de su regulación, edad
dependiente, carencia de niveles normales de estudios poblacionales, origen étnico de las
pacientes y a la inexistencia de un efector específico y sensible. Los métodos actuales de
determinación de andrógenos exhiben una baja sensibilidad para detectar mínimas variaciones
de sus concentraciones, las cuales podrían representar alteraciones patológicas como es en el
Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP). De los criterios del Consenso de Rótterdam para el
diagnostico de SOP surgieron 2 nuevos fenotipos clínicos no considerados en los criterios NIH
de 1990: mujeres hiperandrogénicas ovulatorias con fenotipo ecográfico SOP y mujeres
portadoras de disfunción ovulatoria con ecografía de ovario poliquístico sin evidencia clínica
de hiperandrogenismo. Mientras el primer grupo parece representar una forma más leve de
SOP, Azzis y otros autores (Fértil & Steril 2005, vol 83, No 5, 1343-1346) han discutido la
validez del diagnostico de SOP en el segundo grupo debido a la falta de hiperandrogenismo,
limitado probablemente por la sensibilidad de los métodos diagnósticos clínicos y de
laboratorio. El propósito de este estudio prospectivo preliminar fue evaluar el fenotipo
clínico clásico del SOP asociado a su nuevo perfil ecográfico con los perfiles androgénico
incluido testosterona biodisponible (TBD).
Hipótesis: La determinación de TBD por precipitación con sulfato de amonio podría ser un
método más sensible que la determinación clásica de andrógenos en el diagnóstico de
hiperandrogenismo del SOP
Materiales y Métodos:
Tipo de estudio: caso control. Se incluyen 48 mujeres de 18 a 37 años: 24 mujeres infértiles de
causa ovárica portadoras de SOP que cumplen con los 3 Criterios de Consenso de Rotterdam,
sin tratamiento previo y 24 mujeres sin hiperandrogenismo clínico, ecografías ginecológica
normal, fertilidad comprobada, sin terapia hormonal ni anticonceptiva previa.
Determinación Hormonal: Determinaciones hormonales por RIA: Testosterona total (Tt),
Androstenediona (A), DHEA-S, 17 hidroxiprogesterona (17 OHP4); IRMA: SHBG. Índice de
Andrógenos libre (IAL) (Tt (mmol/l) x100/SHBG (mmol/L). Se midió testosterona
biodisponible (TBD) por precipitación con sulfato de amonio (CV intraensayo 7%, CV
interensayo 9%) que permite separar la fracción biológicamente activa (libre y unida
débilmente a albúmina) de la biológicamente inactiva, unida firmemente a SHBG (Kd= 1,6
X10-9M-1).Se determinó concentración de TBD y porcentaje de TBD en relación
concentración de Tt (%TBD).
Análisis de Datos:
Los datos fueron analizados mediante el test de Student y X2. Se confeccionaron además
curvas ROC (Reciever Operador Characteristic Curve) para cada examen realizado. Se
determinaron valores de corte (Cut-off) para determinar la capacidad discriminatoria de cada
test diagnóstico en hiperandrogenismo del SOP, en términos de la mejor combinación
sensibilidad-especificidad. Se consideró buen test diagnostico cuando el área bajo la curva
superó 75%.
Resultados:
No se observan diferencias significativas en la edad entre grupo control y grupo SOP. El
grupo con SOP presentó mayor IMC, Índice cintura cadera (p<0,001 en ambos casos),
tamizaje de hirsutismo de acuerdo a puntaje de Ferriman-Galleway (8,95  0,65 vs. 2,9  0,31,
p<0,001). La determinación del volumen ovárico promedio evaluado por ultrasonografía
vaginal demuestra ser significativamente mayor en las pacientes SOP (12,6  0,78 ml v/s 5,9
 0,39 ml) así como, en el número de folículos antrales (14,3  1,0 v/s 5,7  0,35 folículos
antrales, p <0,001 en ambos casos). Las pacientes SOP presentaron mayores niveles de
DHEA-S, A, T, menor concentración de SHBG, mayor índice de andrógenos libre y
testosterona biodisponible (p <0,001). Los niveles de insulina basal resultaron mayores en
mujeres SOP (19,6  5,6 U/ml v/s 5,1  1,2 U/ml, p = 0,049).
De acuerdo a las curvas ROC los andrógenos con mayor poder diagnóstico fueron: Tt (Cut-off
0,49 ng/ml, sensibilidad 70%, especificidad 76%), A (Cut-off 3,35 ng/ml, sensibilidad y
especificidad de 72%), Porcentaje de TBD (cut-off 42,78%, sensibilidad 78% y especificidad
76%), TBD (cut-off 0,20 ng/ml, sensibilidad y especificidad de 76%) e índice de andrógenos
libre (cut-off 4,42, sensibilidad de 83% y especificidad de 79%) y SHBG (cut-off
31,25noml/L, sensibilidad 83%, especificidad 83%). No se encontró cut-off adecuado para
DHEA-S, 17 OHP4 debido a gran dispersión de valores.
Conclusión:
Nuestro estudio se realizó en el grupo SOP ideal, hiperandrogenémicas, disfunción ovulatoria
y con ecografía compatible con SOP, que presentan mayores niveles circulantes de
andrógenos, insulina y menores niveles de SHBG. Esto se hizo con el fin de determinar qué
andrógenos son más sensibles para el diagnóstico y validar la utilización de TBD. Al analizar
por separado la capacidad diagnostica de hiperandrogenismo, los exámenes con mayor
sensibilidad y especificidad resultaron ser, en orden decreciente: TBD, SHBG, IAL, A y Tt.
Desde el punto de vista fisiopatológico SHBG es modificada por distintos factores como la
edad, peso, función hepática, insulina-resistencia, concentración de andrógenos y otras
hormonas. La alta frecuencia de obesidad, resistencia insulínica e hiperandrogenismo del
grupo en estudio modifican negativamente la concentración de SHBG y pueden disminuir la
capacidad discriminatoria de los test SHBG dependientes. En cambio TBD, ofrece ventajas
sobre estas pruebas, ya que no es influenciada por SHBG y refleja en forma más fidedigna la
hiperandrogenemia al determinar la fracción de testosterona biológicamente activa. A
demostró tener mejor sensibilidad y especificidad que la Tt, lo que la sitúa como un buen
marcador de hiperandrogenismo especialmente considerando que es el principal andrógeno
secretado por el ovario y que se transforma periféricamente a T. Finalmente estos resultados
contribuyen al diagnóstico de SOP al determinar valores críticos de diferentes andrógenos,
que sugieren la presencia de hiperandrogenismo. Los estudios en curso están orientados a
identificar el perfil androgénico de mujeres sin fenotipo clínico de SOP pero con fenotipo
ecográfico y disfunción ovulatoria.
Financiado por Proyecto FONDAP No. 1501006-4