NEFROPATÍA DIABÉTICA Hospital Universitario “Dr. Ángel Larralde” – IVSS Universidad de Carabobo

NEFROPATÍA DIABÉTICA
Hospital Universitario “Dr. Ángel Larralde” – IVSS
Universidad de Carabobo
Medicina Interna
La nefropatía diabética ocurre en 20 a 40% de los pacientes con diabetes y es la
principal causa de la enfermedad renal crónica. Un incremento persistente de la
albumina en la orina, en el rango de 30 a 299 mg/gr de creatinina, es un
indicador de reconocimiento temprano y de desarrollo para nefropatía diabética.
Después de la fase inicial de hiperfiltración, la historia natural de la enfermedad
renal crónica está caracterizada por aumento progresivo de la albuminuria hasta
proteinuria, seguido de un detrimento de la tasa de filtración glomerular, sin
embargo la evidencia actual indica que el curso clínico de la nefropatía diabética
ha cambiado profundamente como consecuencia en intervenciones en la
terapéutica; logrando la remisión y la regresión de la microalbuminuria, factor
común tanto en pacientes diabéticos tipo 1 como aquellos tipo 2. La disminución
de tasa de filtración glomerular ha demostrado ser independiente de la
albuminuria e incluso, puede ocurrir en la ausencia de la misma, lo que permite
inferir la existencia de diferentes mecanismos patogénicos. Estudios recientes en
pacientes con diabetes mellitus tipo 1 han demostrado que la gran mayoría de
los pacientes con microalbuminuria progresan a macroalbuminuria en un período
de 6 a 14 años, paradigma que ha sido debatido pues el estudio Joslyn (Joslyn
Study of the Natural History of Microalbuminuria) ha planteado un nuevo fenotipo
clínico, sobre todo en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, llamado “perdida de
la función renal temprana”, en los cuales existía progresión de la enfermedad
antes del desarrollo de microalbuminuria o incluso apenas se evidenciaba la
presencia de esta, planteando que este daño está asociado a inflamación e
injuria tubular, en vez de daño glomerular. Sin embargo existen otros estudios
realizados en la década de los 90 que demostraron tanto en pacientes diabéticos
tipo 1 como tipo 2, la progresión de la nefropatía a pesar de estar
normoalbuminúricos. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 el estudio STENO
2 mostró que en 151 pacientes con microalbuminuria, 38,4% permanecieron bajo
esta condición, alrededor de 30,5% presentaron remisión a normoalbuminuria, y
31,1% progresó a macroalbuminuria en un lapso de 7 a 8 años. Resultados que
coinciden con los obtenidos en dos estudios de cohorte, en pacientes japoneses
con diabetes tipo 2.Nuevas investigaciones que interesen la epidemiología,
patología, fisiopatología e intervención, son necesarios para caracterizar mejor
las distintas presentaciones de albuminuria, con el fin de mejorar el manejo de la
enfermedad renal crónica en pacientes diabéticos.
Otros factores a considerar han sido la edad y la concentración de HbA1C basal
como predictores en pacientes con detrimento de la función renal sin proteinuria,
pero no obstante, numerosos trabajos publicados han revelado que la
determinación de este marcador para el control de pacientes con nefropatía
diabética, sobre todo en aquellos estadios avanzados, está sobrevalorado
debido a que pudiera estar falsamente disminuido por factores como el alto
recambio eritrocitario, asociado a la uremia o el uso de eritropoyetina; razón por
la cual existe la necesidad de plantear nuevas pruebas para valoración y manejo
metabólico de estos pacientes. Aunque han surgido nuevas pruebas comola
determinación de frustosamina (medición de glicosilación de proteínas séricas) y
la albumina glicada, el uso de esta última da no está descrito dentro de
protocolos basándose en que para su determinación y para que ocurra aumento
de la albumina se requiere menos tiempo de exposición a la hiperglicemia en
contraposición a la HBA1C(15 días vs 8 a 12 semanas). Es por esto que
actualmente se están llevando a cabo estudios para mejoría de las técnicas de
laboratorio en su determinación, sin embargo una limitante en su uso, es que
debido a menor vida media (20 días), se requieren determinaciones de albumina
glicada de manera mensual. Marcadores inflamatorios incluyendo el TNFr 1 y 2,
así como la hiperuricemia, fueron asociados también como predictores
independientes a la perdida de la tasa de filtración glomerular, de igual forma,
nuevos biomarcadores como la Cistatina C, transferrina, Colágeno tipo IV y
neutrófilos asociados a gelatinasalipocalina (NGAL) han sido relacionados con la
disminución de filtración glomerular en estadios tempranos de la enfermedad
renal crónica, incluso antecediendo aparición de albuminuria.
Ha sido bien demostrada la asociación entre el daño renal en la nefropatía
diabética
y
el
aumento
de
riesgo
cardiovascular,
considerando
la
microalbuminuria como target terapéutico para manejo de la nefropatía en
diabéticos y de igual forma en pacientes con hipertensión arterial asociada, pero
debido al surgimiento del fenotipo clínico no-albuminúrico, hasta tanto no surjan
nuevas alternativas de control y terapéutica, se mantiene el uso de la
microalbuminuria dentro del esquema terapéutico y pronóstico de pacientes con
nefropatía e hipertensión debido al desconocimiento exacto de la fisiopatología
involucrada en el fenotipo no albuminúrico. Un número de nuevos biomarcadores
demuestran ser una herramienta prometedora para la detección de la nefropatía
diabética aunquepara la fecha no han demostrado ser más útiles que la
microalbuminuria en mayor escala. Entre ellos, los métodos Metabolomic o
Proteomic también ofrecen una visión dentro de la compleja fisiopatología del
proceso subyacente. Se deben realizar estudios a largas escalas y extender el
fenotipo clínico para determinar modelos específicos de tratamiento. Estudios
longitudinales para investigar la actuación de biomarcadores en pacientes con
nefropatía diabética pudieran ser útiles.
Otra teoría habla acerca de un nuevo fenotipo en donde episodios de falla renal
aguda no resuelta, o repetitivos, están asociados con un aumento de la
mortalidad. Tradicionalmente se ha considerado al síndrome renal agudo como
una condición benigna que resulta en una recuperación total de la función renal,
lo que contrasta con evidencia reciente, que pone en juicio esta noción,
demostrando que el potencial de regeneración tubular es limitado, predominando
la hipertrofia sobre la proliferación como mecanismo de regeneración
determinado así a la enfermedad renal aguda como un factor de riesgo para la
enfermedad renal crónica, según la severidad, duración y frecuencia de esta
condición.
Actualmente la mayoría de pacientes con nefropatía diabética en estadios
avanzados, son manejados por el médico tratante con el uso de insulina como
alternativa farmacológica aunque estudios demuestran que existe un mayor
arsenal terapéutico como lo es el uso de sulfonilureas y tiazolinedionas, e
incluso, existe investigaciones que están siendo llevado a cabo en la actualidad
sobre todo con el uso de inhibidores de la DPP4. Se ha demostrado la eficacia
del manejo metabólico de pacientes diabéticos con el uso de insulina en los
cuales se describe preferencia por análogos de acción corta debido a su
conocida farmacocinética y farmacodinamia, sin embargo el uso de análogos de
acción larga, como la insulina Glargina, también ha sido apoyado haciendo
énfasis en monitoreo continuo de estos pacientes debido a ajustes necesarios de
la dosis con el fin de evitar hipoglicemia. ¿Es la insulinoterapia la única opción
para el tratamiento de pacientes con DM-2 con avanzada enfermedad renal
crónica con o sin terapia de reemplazo renal? Por lo que se ha demostrado, la
respuesta es claramente negativa. Si lo que se busca es la opción más segura
para control de la glicemia, la respuesta es el uso de insulina como monoterapia.
Aunque se ha demostrado el uso de algunos antidiabéticos orales como las
sulfonilureas (glipizide y glicazida), su uso no está exento de desencadenar
hipoglicemia. A diferencia, la pioglitazona asociada a insulina ha demostrado un
alto perfil de seguridad en todos los estadios de la nefropatía diabética a pesar
de aumentar el riesgo de edema. Exenetide, un agonista del receptor GLP 1, no
debe ser usado en pacientes en estadio 4 y 5 de enfermedad renal crónica,
destacando que la sitagliptina y saxagliptina (Inhibidores de la DPP 4) requieren
ajuste de dosis en pacientes con TFG por debajo de 50 mL/min. La metformina,
pilar fundamental en el tratamiento del paciente diabético, no debe ser usada en
pacientes con tasa de filtración glomerular por debajo de 30 mL/min debido a su
asociación con efectos adversos como la acidosis láctica. Un cuidadoso estudio
clínico farmacocinético en pacientes con moderados o severa enfermedad renal
es necesario para establecer la manera en que la metformina debe ser usada en
estos pacientes.
El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina para la
prevención de los daños a la microvasculatura han sido empleados de manera
amplia evidenciándose en algunos paciente disminución de la excreción de
albumina en orina mientras que en otros se observa el no aumento de la misma.
El control de la glicemia y de la presión arterial no es suficiente para prevenir la
nefropatía diabética., pues aun logrando adecuado control, existe progresión de
la enfermedad; es por esto que han surgido estudios dedicados a la
fisiopatología de la nefropatía diabética
que han demostrado numerosos
factores patogénicos a los ya conocidos, como el estrés oxidativo, inflamación y
fibrosis. Efectos en la intervención de estos factores en etapa pre clínica o en
etapa
temprana,
han
demostrado
buenos
resultados.
Específicamente,
inhibidores de óxido nítrico y moléculas pequeñas antiinflamatorias han
generado un intenso interés para los investigadores científicos, con el propósito
de
disminuir
el
estrés
oxidativo
y
la
producción
de
radicales
de
oxígenosuperóxidos con el desarrollo ulterior de daño glomerular. Drogas como
Pirifenidona (PD) o Fluorofenidona (AKF-PD) actúan sobre múltiples factores en
la fisiopatología que conducen a la nefropatía diabética, y confieren efectos
reguladores adicionales de sinergia. Sin embargo todos estos fármacos, aunque
prometedores, se encuentran aún en estudio y su uso en humanos no ha sido
aprobado. Progresos en cuanto al conocimiento de la fisiopatología de la
nefropatía diabética, optimización e identificación de nuevos y potentes antiDN
deben sentar el camino para mejoras en el tratamiento de la nefropatía diabética.
Bibliografía
1. Tuttle, K., Bakris, R., et al. Diabetic Kidney Disease: A report from an ADA
Consensus Conference. Diabetes Care 2014: 34; 2864 – 2883.
2. Pugliese, Giuseppe. Updating the natural history of diabetic nephropathy.
Review Article. Acta Diabetol. Sept 2014.
3. Garg, R., Williams, M. Diabetes management in the Kidney patient. Med
Clin N Am 97 (2013) 135 – 156
4. Meng Lv, Zhuo Chen, Gaoyun Hu and Qianbin Li. Therapeutic strategies
of diabetic nephropathy: recent progress and future perspectives. Drug
Discovery Today. Volume 00, Number 00. November 2014
5. Viazzi, F., Bonino, B., Ratto, E., De Cosmo, E. Early Renal Abnormalities
as an Indicator of Cardiovascular Riskin Type 2 Diabetes.High Blood
Press Cardiovasc Prev. Sept 2014
6. Gemma Currie, Gerard McKay, Christian Delles. Biomarkers in diabetic
nephropathy: Present and future. World J Diabetes 2014 December 15;
5(6): 763-776
7. Patrícia Aires Neto, Henrique Vieira Gomes, Mário Campos. Management
of hyperglycemia in patients with chronic kidney disease. JNEPHROL
2013; 26(4): 629- 635.