ENFERMEDAD REUMÁTICA: UN PROBLEMA ANTIGUO CON SOLUCIONES NUEVAS SUMARIO

4a Reunión Internacional sobre Investigación Traslacional y Medicina Individualizada
Revista nº 2
SUMARIO
ENFERMEDAD REUMÁTICA:
UN PROBLEMA ANTIGUO
CON SOLUCIONES NUEVAS
Caracterización de las
bases moleculares de las
enfermedades
Papel de los cribados genómicos,
los estudios funcionales y la
biología estructural.
Santiago Rodríguez de Córdoba,
Departamento de Inmunología del
Centro de Investigaciones
Biológicas (CSIC) de Madrid.
pág.2
Nuevos Marcadores
en la Artritis Reumatoide
Favorecen de la detección precoz
y el desarrollo de nuevos
tratamientos individualizados.
Anthony G. Wilson,
Royal Hallamshire Hospital de
Sheffield, Reino Unido.
pág.5
El Dr. Anthony G. Wilson durante su intervención en el simposio
Metabolómica en
enfermedades reumáticas
Aumento de la aplicación de esta
ciencia en el estudio de
enfermedades complejas como la
obesidad o la arterioesclerosis.
María José Martínez Calatrava,
Departamento de Reumatología
de la FJD.
pág.9
El simposio, que contó con la
colaboración del Instituto Roche, estuvo
coordinado por los doctores Gabriel
Herrero-Beaumont, Raquel Largo y
Olga Sánchez Pernaute, del
Departamento de Reumatología de la
FJD. Bajo el título “Enfermedad
reumática: un problema antiguo con
soluciones nuevas”, se pusieron de
manifiesto los retos que se plantean
actualmente en el manejo de las
principales enfermedades reumáticas
y, sobre todo, se analizaron los
hallazgos recientes que se están
obteniendo en el área de la
metabolómica en relación con
trastornos como la artritis reumatoide.
En este simposio se pusieron
de manifiesto los retos que se
plantean actualmente en el
manejo de las principales
enfermedades reumáticas y se
analizaron los hallazgos
obtenidos en el área de la
Metabolómica.
Perfiles metabólicos
por RNM
Ventajas de la resonancia
magnética con respecto a las
demás técnicas.
Daniel Monleón,
Unidad de Imágen Molecular y
Metabolómica de la Fundación de
Investigación del Hospital Clínico
Universitario de Valencia.
pág.10
2
Santiago Rodríguez de Córdoba resaltó la importancia de caracterizar
las bases moleculares de las enfermedades
Caracterización de las bases
moleculares de las enfermedades
Entre los investigadores que
participaron en esta reunión, se contó
con la presencia del Dr. Santiago
Rodríguez de Córdoba, del
Departamento de Inmunología del
Centro de Investigaciones Biológicas
(CSIC) de Madrid, quien resaltó el
papel que desempeñan los cribados
genómicos, los estudios funcionales
y la biología estructural en la
caracterización de las bases
moleculares de las enfermedades.
Según destacó inicialmente, “el
espectacular avance de la Biología
en los últimos 10 años, sobre todo en
el área de la Genética, ha tenido un
impacto inmediato en la práctica de
la Medicina”. Los recientes y
numerosos progresos en la
identificación de genes responsables
de enfermedades han proporcionado
valiosas herramientas para su
diagnóstico precoz. Además, abren
caminos que nos permitirán conocer
las bases moleculares que subyacen
a estas patologías, proporcionando
dianas terapéuticas sobre las que
diseñar estrategias farmacológicas (o
genéticas) que curen, o al menos
mejoren, la calidad de vida de los
enfermos. Esta aproximación
multidisciplinar al estudio de la
enfermedad, incorporando técnicas
de biología molecular, genéticas,
genómicas y proteómicas, se conoce
coloquialmente como “Medicina
Molecular”.
Durante su conferencia efectuó un
repaso de las estrategias habituales
en la identificación de genes
responsables de enfermedades
(análisis de ligamiento, estudios de
asociación, genes candidatos,
cribados del genoma completo, etc);
utilizando ejemplos extraídos de su
laboratorio, ofreció una panorámica
sobre los recursos disponibles y las
ventajas o problemas que plantean
cuando se aplican a enfermedades
complejas y multifactoriales como la
artritis reumatoide. En su opinión,
“identificar los genes responsables
de una enfermedad contribuye
significativamente a descifrar sus
bases moleculares y a personalizar
la Medicina (tanto desde el punto de
vista diagnóstico como terapéutico)”.
Para identificar estos genes es
necesario poner en marcha un
estudio, cuyo diseño dependerá
mucho del tipo de patología: si es
monogénica o poligénica.
Enfermedad reumática: un problema
antiguo con soluciones nuevas
3
La identificación de los genes responsables de una enfermedad
contribuye a descifrar sus bases moleculares
Por otra parte, como puso de
manifiesto el Dr. Rodríguez de
Córdoba, “todas las enfermedades
tienen un componente genético y otro
ambiental, clasificándose de distinta
forma según la preponderancia de
cada uno de ellos”. En el caso
concreto de la artritis reumatoide, el
impacto de la genética y de los
factores ambientales es similar (con
una contribución genética de
aproximadamente el 50%).
principales recursos existentes para
identificar genes relacionados con
determinadas enfermedades. Si se
utiliza el análisis de ligamento en
familias con múltiples miembros
afectados, se puede optar por una
estrategia de genes candidatos o por
estudios de genoma completo
(paramétricos o no paramétricos); en
cambio, en los estudios de asociación
se suele depender de densidades de
marcadores.
La artritis reumatoide (AR) es una
patología compleja y multifactorial,
presentando rasgos característicos
que dificultan su estudio genético.
Entre estos rasgos peculiares, destaca
la influencia multifactorial que existe
en la artritis reumatoide, su
heterogeneidad fenotípica (gran
variedad de manifestaciones clínicas),
su poligenicidad (muchos genes
pueden contribuir a su aparición), su
heterogeneidad genética (diferentes
genes, o distintos alelos del mismo
gen, pueden contribuir al desarrollo
del mismo fenotipo) y la variabilidad
de su inicio (su aparición puede variar
significativamente de unos individuos
a otros). Además, como enfermedad
poligénica, en la AR la herencia no
es mendeliana y no todos los genes
contribuyen de la misma forma a su
desarrollo.
La variabilidad en nuestro genoma
no es la combinación de todos los
sitios polimórficos, sino que es la
consecuencia de la segregación de
grupos de ligamientos entre
marcadores, se heredan en bloque.
Este hecho facilita la identificación de
genes responsables de determinadas
enfermedades, porque permite reducir
el número de marcadores necesario;
sin embargo, por otro lado, también
dificulta esta labor, ya que al identificar
asociaciones en una región
cromosómica resulta complicado
conocer exactamente cuál es el gen
implicado. En cualquier caso, como
recordó el conferenciante, “estas
asociaciones deben replicarse en
estudios independientes”.
Los análisis de ligamiento en familias
con múltiples afectos y los estudios
de asociación con casos y controles
son, en estos momentos, los
En base a su experiencia particular
con el síndrome hemolítico urémico,
el ponente explicó cómo se aborda
desde el laboratorio la caracterización
Enfermedad reumática: un problema
antiguo con soluciones nuevas
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“Todas las enfermedades
tienen un componente
genético y otro ambiental,
clasificándose de distinta
forma según la
preponderancia de
cada uno de ellos”.
La artritis reumatoide es una patología compleja y multifactorial, presentando rasgos
característicos que dificultan su estudio genético
de la función de las proteínas codificadas por los genes causantes de la enfermedad. A su juicio, “este conocimiento,
junto con el desarrollo de modelos animales, ayudará al diseño de terapias para el tratamiento de estas
enfermedades”.
Como mensaje clave, el Dr. Rodríguez de Córdoba, afirmó que “el resultado neto de la predisposición a una
enfermedad compleja depende, casi siempre, de la suma de varios genes. Los individuos que desarrollan una
enfermedad de este tipo suelen tener más de un factor de predisposición”. De ahí que en los últimos años se
hayan ido generando ecuaciones capaces de estimar los riesgos acumulados que aportan cada uno de los
factores de riesgo genéticos. Pero si el descubrimiento genético no se acompaña de una caracterización
funcional (mediante bioquímica, estudios estructurales, modelos animales) que establezca una relación causal
con la patología, el estudio de asociación será insuficiente. Además, sin estos estudios funcionales es muy difícil
establecer las bases moleculares de la patología. Sin duda, según lo expresó el ponente, “se trata de una
situación contradictoria, ya que necesitamos estudios funcionales para probar que la relación genética con una
determinada patología es correcta, pero también necesitamos estudios funcionales para tratar de conocer cuáles
son las bases moleculares de la patología”.
En el caso de la artritis reumatoide, hay en estos momentos cerca de una decena de asociaciones genéticas
identificadas. Como puntualizó Santiago Rodríguez de Córdoba, “la contribución del complejo principal de
histocompatibilidad (HLA) resulta esencial”; en concreto, se estima que representa entre el 50-60% de la
contribución genética que existe en esta enfermedad. Junto a este factor de riesgo genético, se han detectado
recientemente otros, como los genes PTPN22, el 6q23, el STAT4, el TRAF1/C5 o el gen PADI4 (la mayor parte
de ellos están implicados en otros procesos de autoinmunidad).
Partiendo de este conocimiento, según expuso, “si somos capaces de
evaluar conjuntamente la presencia o no de variantes genéticas que
confieren riesgo de sufrir artritis reumatoide, podríamos conocer el riesgo
acumulado que tiene una persona de padecer esta enfermedad y
clasificarla en un grupo de riesgo u otro, pudiendo desarrollar estrategias
de tratamiento acordes”.
La asociación establecida entre el complejo principal de histocompatibilidad
y la artritis reumatoide es conocida desde hace décadas, y ha sido
confirmada por los estudios de asociación más recientes. Esta relación
entre la enfermedad reumática y el HLA hay heterogeneidad genética
y alélica en la asociación con la artritis reumatoide. El vínculo común
de esta asociación es el denominado “epítopo compartido”, una secuencia
de aminoácidos presente en todas las moléculas HLA-DR relacionadas
con la enfermedad.
"El resultado neto de la
predisposición a una
enfermedad compleja depende,
casi siempre, de la suma de
varios genes. Los individuos
que desarrollan una enfermedad
de este tipo suelen tener más de
un factor de predisposición".
Enfermedad reumática: un problema
antiguo con soluciones nuevas
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"La identificación de genes
responsables de enfermedades
complejas puede permitir un
diagnóstico precoz, siendo
evidentes las ventajas que
aporta una Medicina
Individualizada basada en
perfiles genéticos".
Para complicar aún más el panorama, también se han identificado dentro del propio complejo principal de
histocompatibilidad determinadas variantes alélicas (tipo II) que confieren al individuo cierta protección frente
a la artritis reumatoide.
Tal y como concluyó el Dr. Rodríguez de Córdoba, “la situación actual de la investigación genética en la artritis
reumatoide es muy satisfactoria. En general, la identificación de genes responsables de enfermedades complejas
puede permitir un diagnóstico precoz, siendo también evidentes las ventajas que aporta una medicina personalizada
basada en perfiles genéticos”. Para este experto, “los estudios genéticos, con el soporte imprescindible de la
nueva generación de secuenciadores, son ya absolutamente determinantes para poder hacer una Medicina
Individualizada: no hay otro camino”.
Nuevos marcadores moleculares en la AR
La artritis reumatoide pasa por ser la enfermedad
inflamatoria más común en las articulaciones (con una
prevalencia del 1% en Europa), siendo (después de la
psoriasis) la enfermedad autoinmune más frecuente.
Su presentación varía desde las formas más leves, en
las que no se detecta una enfermedad erosiva, hasta
las fases sistémicas graves (que suelen ser resistentes
a las terapias modificadoras de la enfermedad). Esta
enfermedad sistémica, que se asocia con una elevada
morbimortalidad, es más frecuente en mujeres que en
hombres (2.5:1), teniendo un importante carácter
multifactorial.
Desde la perspectiva de la investigación clínica y la
aplicación de sus resultados, el Dr. Anthony G. Wilson,
del Royal Hallamshire Hospital de Sheffield (Reino
Unido), dio a conocer en esta reunión los nuevos
marcadores moleculares de actividad de la artritis
reumatoide. “La utilización clínica de los biomarcadores
debe favorecer el tratamiento más temprano de los
pacientes en riesgo de desarrollar una artritis reumatoide
más grave, mientas que los biomarcadores
farmacogenómicos permitirán mejorar el objetivo
terapéutico y favorecerán el desarrollo de fármacos
más específicos frente a dianas concretas”, comentó.
Para este especialista, uno de los más reputados
investigadores mundiales en este ámbito, “no cabe
duda que existe una ventana de oportunidad en las
fases precoces de la enfermedad, durante las cuales
las terapias ofrecen unos beneficios mayores”. Por
eso, añadió, “tenemos la necesidad imperiosa de
identificar precozmente a los pacientes que estén en
riesgo de desarrollar las formas más graves de artritis
reumatoide, lo que podría facilitar la puesta en marcha
de una estrategia terapéutica más agresiva y específica
con tratamientos convencionales o con nuevos agentes
biológicos”.
La artritis reumatoide es la
enfermedad inflamatoria más común
en las articulaciones, siendo la
enfermedad autoinmune más
frecuente después de la psoriasis.
Enfermedad reumática: un problema
antiguo con soluciones nuevas
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Las células T tienen un importante
papel en la patogénesis de la artritis
reumatoide. Se ha sugerido que la
interacción de las células T con la
célula presentadora de antígeno
(APC, en sus siglas en inglés) da
lugar al inicio de una inflamación
crónica (con activación celular,
reclutamiento de células
inflamatorias), que ocasiona daño en
el cartílago y en el hueso. En todo
este proceso patológico se han
identificado una serie de factores
(proteínas, quimoquinas, citoquinas,
anticuerpos, proteasas,...) que
modulan e informan sobre la actividad
de la enfermedad. Y es que, como
insistió el investigador británico, “la
gravedad de esta enfermedad es
extraordinariamente variable de un
paciente a otro”.
con el grado de daño articular en la
AR; sin embargo, explicó el Dr. Wilson,
“existen numerosos estudios que
ponen de relieve la existencia de una
desconexión entre la inflamación y el
daño articular en la artritis
reumatoide”. Así, por ejemplo, en un
reciente estudio del Instituto Kennedy
en Londres, en el que se analizaba
la relación entre la inflamación y la
destrucción articular en pacientes con
artritis reumatoide que no respondían
al tratamiento (infliximab/metotraxato),
se ha concluido que tanto el DAS28
(escala de actividad de la enfermedad)
como los niveles de PCR ofrecen una
información limitada sobre la AR en
relación con el daño óseo y del
cartílago. Por lo tanto, según el
ponente, “estos marcadores no captan
toda la carga predicitiva del daño
articular”.
Actualmente se están utilizando
distintos biomarcadores para la AR
en la práctica clínica (tanto para
predecir la gravedad de la enfermedad
como para estimar qué pacientes van
a responder a un tratamiento u otro),
aunque presentan importantes
limitaciones.
Nuevos biomarcadores pueden
aportar importantes beneficios en este
ámbito. Entre ellos, destacan los
marcadores genéticos (polimorfismos
de una base, o SNPs), óseos
(fosfatasa alcalina), del cartílago
(ácido hialurónico, polisacárido del
cartílago), de inflamación (proteínas
de fase aguda) y de inmunidad
(autoanticuerpos como el factor
reumatoide y los anti-péptido cíclico
citrulinado o anti-CCP).
El factor reumatoide ayuda en el
diagnóstico de la artritis reumatoide
y la proteína C reactiva (PCR) permite
evaluar la actividad de la enfermedad,
pero en ambos casos la información
que ofrecen es limitada.
La proteína C reactiva es un marcador
de inflamación sistémica aguda, y sus
niveles predicen, y se correlacionan
Enfermedad reumática: un problema
antiguo con soluciones nuevas
7
Como avances más recientes en este
campo, el Dr. Wilson destacó “la
determinación de anticuerpos contra
el péptido cíclico de la citrulina (anti
CCP) y la identificación de
marcadores genéticos predictivos de
daño radiológico más severo.
Además, se han identificado nuevos
marcadores de la actividad de la
enfermedad, así como de respuesta
a los tratamientos utilizados más
comúnmente (como los agentes antiTNF)”. Como biomarcadores
diagnósticos, actualmente se utilizan
el factor reumatoide y los anticuerpos
anti-CCP. Para determinar el
pronóstico, se suelen tener en cuenta
distintas medidas de la activación
inmune, los productos de degradación
de los tejidos, determinados
marcadores genéticos y los
autoanticuerpos. Además, se cuenta
ya con algunos estudios todavía no
demasiado concluyentes destinados
a predecir la respuesta de los
pacientes al tratamiento y los efectos
secundarios que se pueden derivar.
En concreto, sobre el factor
reumatoide (FR), el Dr. Wilson indicó
que “actualmente se utiliza como
ayuda diagnóstica esencial. Se asume
que unos niveles elevados de FR se
asocian con una enfermedad más
grave y que cerca del 80% de los
pacientes con artritis reumatoide son
FR+. Sin embargo, su especificidad
es discreta, ya que el FR+ está
presente en el 5% de la población
general y más del 10% de las
personas mayores de 80 años
Nuevos biomarcadores
pueden aportar importantes
beneficios en el ámbito de la
artritis reumatoide. Destacan
los marcadores genéticos,
óseos, del cartílago, de
inflamación y de inmunidad
(cuando la prevalencia de AR es
únicamente del 1% en población
general). Por el contrario, los
anticuerpos anti-CCP son más
específicos de la AR, y presentan una
sensibilidad de aproximadamente el
70% (similar a la del FR).
“Sin embargo, subsiste un déficit
importante en lo que respecta a la
evaluación de la actividad de la
enfermedad y a la predicción de
formas graves de la artritis
reumatoide”, reconoció el
conferenciante, y el nivel basal de
PCR y el estatus basal de anticuerpos
anti-CCP presentan muchas
limitaciones como predictores
pronósticos.
En un reciente estudio realizado por
el grupo de Wilson, se evaluaron
biomarcadores de gravedad de la AR.
Para ello se estudió una población de
pacientes con AR establecida y de al
menos tres años de duración
(n=1007).
Enfermedad reumática: un problema
antiguo con soluciones nuevas
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CXCL13, M-CSF y TNFRSF9/4-1BB)
que consigue una buena especificidad
y sensibilidad para discriminar la AR
activa de la inactiva; además, si se
añade a este modelo la IL-6, los
resultados aún son mejores (con una
sensibilidad del 86.4%, una
especificidad del 90.9% y una tasa de
éxito total del 88.6%).
El objetivo principal era descubrir
posibles relaciones entre marcadores
genéticos, autoanticuerpos y daño
radiológico para pronosticar la
severidad de la artritis reumatoide. El
estudio demostró el importante
beneficio que se obtiene de la
evaluación conjunta de los niveles de
factor reumatoide y el estatus de
anticuerpos anti-CCP, que resultaron
ser factores independientes de
predicción de la gravedad de la AR.
Así, los pacientes FR+ y CCP+
presentaban una puntuación Larsen
(escala de evaluación radiográfica del
daño articular) más elevada, mientras
que los pacientes FR- y CCP- tenían
un score más bajo.
El grupo de Wilson también publicó
en 2007 un estudio de la correlación
entre SNPs funcionales en los genes
IL-10 e IL-6 y la gravedad radiológica
de la AR. En particular el alelo IL-6174G, un polimorfismo de la región
promotora del gen asociado en la
mayor parte de estudios a una mayor
producción de IL-6; y el alelo IL-10592C, asociado con una expresión
reducida de IL-10. En este estudio se
concluyó que estos genotipos de IL6 e IL-10-592 podrían tener un valor
predictivo de gravedad de la
enfermedad en pacientes RF+ CCP+
y RF- CCP- , respectivamente.
Posteriormente, en un análisis
proteómico, se han podido identificar
una serie de proteínas que están
sobreexpresadas en la AR activa,
como la IL-6 (aumentada casi 5
veces), el TGF-alfa, el FGF-4, la IL-9,
el TNFRSF9/4-1BB y la endostatina
(aumentada 7.5 veces)”. Así, se ha
construido un modelo matemático
incluyendo cinco de estos
biomarcadores (CCL23, TGF-alfa,
Muchos de estos hallazgos se están
trasladando también al terreno
terapéutico, facilitando la elección del
fármaco más adecuado en base
a ciertos biomarcadores. Así, citando
un estudio realizado por la Sociedad
Británica de Reumatología, el Dr.
Wilson aseguró que “los pacientes
anti-CCP/FR- responden mejor a la
terapia
con
a n t i - T N F,
independientemente de la actividad
de la enfermedad al inicio del
tratamiento.
En esta misma línea, otro estudio ha
permitido confirmar que la variación
genética alrededor del locus TNF
influye en la respuesta a la inhibición
del TNF. Entre otros resultados, el
trabajo pone de manifiesto que el
polimorfismoTNF-308AA se asocia
con una pobre respuesta a etanercept
pero no a infliximab; por lo tanto,
recomendó el ponente, “los pacientes
con AR que presenten este genotipo
deben recibir infliximab y no
etanercept, ya que se aumentan
significativamente sus posibilidades
de respuesta”.
En sus conclusiones, el Dr. Wilson
subrayó que “la proteína C reactiva
es actualmente el marcador más
utilizado para evaluar la actividad de
la artritis reumatoide (siendo el mejor
predictor de daño articular), pero existe
una clara desconexión entre la
inflamación (actividad) y la gravedad
de la degradación articular o el daño
radiológico (severidad). Otros
marcadores adicionales, entre los que
se incluyen las citoquinas, las
quimoquinas y las proteasas, ofrecen
beneficios añadidos. Por su parte, los
autoanticuerpos y los marcadores
genéticos ofrecen una información útil
sobre la gravedad de la artritis
reumatoide”.
Enfermedad reumática: un problema
antiguo con soluciones nuevas
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corporal, ritmo circadiano) que
condicionan el fenotipo metabólico
de cada individuo determinan a su
vez la prevalencia, el riesgo y el
pronóstico de las enfermedades. Su
estudio constituye, por lo tanto, un
nuevo abordaje que está siendo cada
vez más empleado.
“La atrosis y la artritis son dos
enfermedades muy complejas,
muy prevalentes también en
nuestra sociedad y que
confieren una elevada
morbilidad, que podrían
beneficiarse de la aplicación
de estudios metabolómicos”.
La Doctora Martínez Calatrava explicó la importancia de conocer el
fenotipo metabólico de una población
Metabolómica en enfermedades
reumáticas
La Metabolómica se encuadra dentro
de las denominadas “ciencias-ómicas”;
ciencias de abordaje masivo que
permiten estudiar el conjunto de
mutaciones, tránscritos, proteínas y
metabolitos presentes en un fluido
biológico o en un tejido. En concreto,
como explicó la Dra. María José
Martínez Calatrava, del Departamento
de Reumatología de la FJD, “esta es
la ciencia encargada de estudiar el
metaboloma, que es la descripción
cuantitativa de todos los componentes
endógenos de bajo peso molecular
(<1 KDa: aminoácios, péptidos, lípidos,
ácidos orgánicos, nucleótidos, hidratos
de carbono, etc) presentes en una
muestra biológica”.
Aunque en ocasiones tienden a
c o n f u n d i r s e , m e ta b o l ó m i c a y
metabonómica son dos conceptos
distintos. Así, según matizó esta
investigadora, “la metabonómica
estudia las respuestas metabólicas
(los cambios en el metaboloma) a una
enfermedad,
tratamiento
farmacológico o toxina”.
El estudio del metaboloma es de gran
importancia, ya que el conjunto de
factores externos (dieta, actividad
física, consumo de alcohol, fármacos,
microbioma) y factores endógenos
(genotipo, edad, sexo, composición
En los últimos meses ha crecido la
aplicación de la metabolómica al
estudio de enfermedades complejas
como la arteriosclerosis, la diabetes
o la obesidad. La aplicación de la
metabolómica al estudio de
enfermedades reumáticas puede
permitir obtener métodos de
diagnóstico temprano, mejorar la
prevención e identificar
biomarcadores predictivos de la
respuesta de un paciente a un
tratamiento. En este sentido, señaló
la Dra. Martínez Calatrava, “la
artrosis y la artritis reumatoide son
dos enfermedades complejas, muy
prevalentes también en nuestra
sociedad y que confieren una
elevada morbilidad, que podrían
beneficiarse de la aplicación de
estudios metabolómicos”.
Para el análisis de estas
enfermedades reumáticas, la
metabolómica ofrece ventajas
adicionales en comparación con la
proteómica. En palabras de la Dra.
Martínez Calatrava, “en estas
patologías hay un mayor número de
metabolitos que de proteínas y el
perfil metabólico en suero cambia
antes de que sea posible detectar
disfunción orgánica además, el perfil
metabólico ofrece una información
más amplia del organismo: refleja
cambios en la integridad tisular,
procesos de transporte, actividad
enzimática...y, por otro lado, refleja
mejor la situación clínica del
paciente”.
Enfermedad reumática: un problema
antiguo con soluciones nuevas
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En definitiva, “es una mejor herramienta
para la detección precoz de estas
enfermedades reumáticas”.
Por otro lado, los metabolitos tienen
siempre la misma estructura química
(independientemente de cuál sea su
origen o de qué especie procedan) y
el método analítico utilizado para
detectar un metabolito en un contexto
es fácilmente transferible a otro.
Finalmente, como otras ventajas
diferenciales de la metabolómica, esta
especialista indicó que “el metaboloma
de un organismo varía en función de
factores exógenos, lo que permite hacer
estudios de interacción organismoambiente a nivel molecular y generar
modelos para predecir el efecto de la
interacción entre procesos endógenos
y componentes exógenos”.
Recientes estudios han permitido
identificar en suero metabolitos
asociados a artritis reumatoide en
ratones transgénicos K/BxN (un modelo
animal de la enfermedad). En base a
estos resultados, se ha comprobado
que las vías metabólicas que se
encuentran potencialmente implicadas
en el desarrollo de esta enfermedad
son las relacionadas con el
metabolismo de lípidos, el metabolismo
energético, el metabolismo de ácidos
Factores que influencian el fenotipo metabólico
nucleicos, la metilación, la respuesta de macrófagos y el metabolismo
de especies reactivas de oxígeno.“El liquido sinovial puede ser, en
opinión de esta investigadora, “una muestra candidata para el estudio
metabolómico de la AR, ya que se puede conseguir de forma poco
invasiva (sin necesidad de cirugía) y ofrece información de posibles
alteraciones celulares que se están produciendo tanto en el cartílago
como en el tejido sinovial”. Para que esta muestra sea representativa
de lo que está sucediendo en el organismo, es indispensable detener
todas las reacciones metabólicas una vez recogida (por medio de
congelación). También se debe escoger adecuadamente la técnica de
análisis más apropiada (en la mayor parte de los casos se opta entre
la espectrometría de masas y la resonancia magnética nuclear).
Perfiles metabólicos por RMN
En efecto, como explicó en la última presentación del
simposio el Dr. Daniel Monleón, de la Unidad de Imagen
Molecular y Metabolómica de la Fundación de
Investigación del Hospital Clínico Universitario de
Valencia, entre las técnicas de medida más habituales
en metabolómica, la resonancia magnética nuclear ha
logrado una posición de privilegio, ya que aporta
importantes ventajas respecto al resto de técnicas
disponibles”.
Resumiendo algunas de sus ventajas, el ponente
aseguró que “la RMN de alta resolución aplicada al
estudio de biofluidos ha demostrado un alto índice de
éxito en la medición de perfiles metabólicos”. De hecho,
esta técnica permite evaluar una gran cantidad de
metabolitos de bajo peso molecular que en su totalidad
integran la denominada huella dactilar metabolómica
característica del estado del sistema en estudio en el
momento de la recogida de la muestra.
El hecho de que muchos de estos metabolitos den
lugar a más de una señal de resonancia multiplica las
posibilidades de detección y de resolución de picos
solapados. Así, los espectros de RMN de alta resolución
son extremadamente complejos, conteniendo en la
mayoría de las ocasiones cientos o miles de señales
El Dr. Monleón expuso durante su intervención las ventajas de la RMN
Enfermedad reumática: un problema
antiguo con soluciones nuevas
11
bien diferenciadas, cuya intensidad es
directamente proporcional a la
concentración del metabolito del que
provienen. Por todo ello, según el
ponente, “el análisis mediante la
espectroscopia de RMN de muestras
biomédicas es de gran interés clínico
para el estudio de numerosas
enfermedades y de diferentes aspectos
de las mismas”.
La identificación de alteraciones
metabólicas es una de las principales
utilidades de estas técnicas; pero,
además, pueden resultar eficaces para
identificar posibles biomarcadores,
hacer el seguimiento de la respuesta
al tratamiento, evaluar la influencia de
factores externos en el desarrollo de
ciertas patologías y estudiar el
metabolismo celular en cultivos. Como
advirtió el Dr. Monleón, “la identificación
de perfiles metabólicos diferenciales
en distintas patologías o estadios de
las mismas puede ser utilizada con
posterioridad para el diagnóstico
incruento mediante la espectroscopia
de resonancia magnética en vivo; a su
vez, puede ser utilizada para la
identificación y validación de posibles
dianas terapéuticas”.
La espectroscopia de RMN ayuda al estudio de numerosas
enfermedades y sus diferentes aspectos
Como ejemplo de la aplicación de estas técnicas al estudio de la artritis
reumatoide en modelos experimentales, y en base a un trabajo publicado
recientemente, el especialista del Hospital Clínico de Valencia señaló
que “la construcción de redes metabólicas y la ubicación de los
metabolitos relacionados en las mismas nos permite ver qué procesos
globales han sido activados”. Es más, el análisis multivariable permite
observar no sólo qué metabolitos varían significativamente entre los
grupos, sino también la variación del perfil global y la relación entre
los distintos metabolitos.
Como mensajes finales de su intervención, el Dr. Daniel Monleón
apuntó que “los organismos responden de modo complejo, y muchas
veces impredecible, a los estímulos provocados por la dieta, la
enfermedad o un determinado tratamiento. En este contexto, la
metabolómica y los perfiles metabólicos permiten obtener patrones
moleculares instantáneos que pueden ayudar en el diagnóstico,
pronóstico y seguimiento de múltiples patologías, y en la mejor
comprensión de la biología del organismo y de la enfermedad”.
Conclusiones finales de la ponencia del Dr. Monleón
Enfermedad reumática: un problema
antiguo con soluciones nuevas