La batalla entre microRNAs y oncogenes

La batalla entre microRNAs y oncogenes
Madrid, 10 de abril de 2011.- Una de las características de las células tumorales es la
expresión de moléculas específicas, conocidas como oncogenes, que impulsan la
transformación maligna. Uno de estos oncogenes, MYC, se encuentra frecuentemente
alterado en varios tumores humanos, en algunos casos como resultado de
translocaciones cromosómicas. La desregulación de MYC conduce a cambios
dramáticos en los niveles de muchas proteínas implicadas en la proliferación celular,
diferenciación, etc. Sin embargo, a pesar de su fuerte actividad oncogénica, MYC no es
una buena diana terapéutica ya que carece de actividad enzimática que pueda ser
inhibida con medicamentos.
Cerca de la mitad de los genes en el genoma humano están regulados por unas pequeñas
moléculas conocidas como microRNAs. Estos pequeños RNAs son capaces de reducir
los niveles de muchas proteínas en la célula y, a través de esta función, controlan
diversos procesos celulares. El trabajo previo del Grupo de División Celular y Cáncer
del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dirigido por Marcos
Malumbres, demostró que un microRNA específico, llamado miR-203, es capaz de
controlar los niveles de ABL1, una quinasa oncogénica que participa en la progresión de
la leucemia mieloide crónica (Bueno et al. Cancer Cell, 2008). El mismo grupo publica
esta semana una nueva investigación en la prestigiosa revista Blood, cuyos resultados
demuestran que el oncogén MYC está también regulado en linfomas, no sólo por uno,
sino por varios microRNAs diferentes (Bueno et al. Blood, en prensa).
1
La investigadora posdoctoral María José Bueno primero identificó un grupo de 41
microRNAs frecuentemente eliminados en linfomas inducidos en modelos animales.
Tras investigar los oncogenes principales regulados por estos microRNAs, el equipo
identificó al oncogén MYC como una de las moléculas regulada por un mayor número
de estos microRNAs. De hecho, más de la cuarta parte de los microRNAs inactivados
en esos linfomas son capaces de controlar la expresión de MYC. Al ser éste un oncogén
crítico en estas neoplasias, los resultados obtenidos indican que la eliminación de estos
microRNAs es un prerrequisito para que las células tumorales consigan niveles de MYC
muy altos. De hecho, la re-expresión de algunos de estos microRNAs es capaz de
reducir los niveles de MYC y de prevenir la proliferación de las células tumorales, lo
que sugiere que la reactivación de estos microRNAs en tumores puede tener beneficios
terapéuticos. Este trabajo, en el que han colaborado los grupos de Bioinformática y de
Linfomas del CNIO, y con el laboratorio de José Fernández-Piqueras (Centro de
Biología Molecular Severo Ochoa CSIC-Universidad Autónoma de Madrid), también
demuestra que una alteración similar ocurre en los linfomas de Burkitt, un tipo de tumor
humano caracterizado por translocaciones cromosomales específicas que elevan los
niveles de expresión de MYC.
Estos resultados sugieren que los microRNAs actúan como una barrera que protege a las
células de la fuerte expresión de oncogenes (véase la figura adjunta). En presencia de
niveles normales de microRNAs, la expresión de los oncogenes como MYC está bien
controlada. En las células tumorales, la amplificación o translocación del oncogén MYC
eleva los niveles de esta proteína. Estos niveles podrían ser controlados si los
microRNAs estuviesen presentes; sin embargo, las células tumorales sufren eventos
oncogénicos adicionales como la eliminación o metilación de microRNAs, inactivando
de esta manera la barrera contra MYC.
Este artículo no sólo muestra la importancia de los microRNAs en la modulación de la
actividad de los oncogenes, sino que también ofrece nuevas oportunidades para reducir
el nivel de estos oncogenes en tumores malignos hematopoyéticos mediante la reexpresión de algunos de los microRNAs. En particular, el trabajo de Marcos Malumbres
y sus colaboradores nos proporciona una batería de microRNAs cuya re-expresión
puede tener efectos terapéuticos en neoplasias hematopoyéticas.
2
Referencia al artículo:
Combinatorial effects of microRNAs to suppress the Myc oncogenic pathway.
María J. Bueno, Marta Gómez de Cedrón, Gonzalo Gómez-López, Ignacio Pérez de
Castro, Lorena Di Lisio, Santiago Montes, Nerea Martinez, Manuel Guerrero, Ruth
Sánchez-Martínez, Javier Santos, David G. Pisano, Miguel Ángel Piris, José FernándezPiqueras, and Marcos Malumbres
Blood, doi: 10.1182/blood-2010-10-315432
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/early/2011/04/08/blood-2010-10315432.abstract
3