Machine Translated by Google Patología moderna (2021) 34:62–77 https://doi.org/10.1038/s41379­020­00697­3 ARTÍCULO DE CURSO LARGO Nuevos usos de la inmunohistoquímica en patología mamaria: interpretación y dificultades Ashley Cimino­Mathews1 Recibido: 1 de julio de 2020 / Revisado: 24 de septiembre de 2020 / Aceptado: 24 de septiembre de 2020 / Publicado en línea: 27 de octubre de 2020 © El(los) autor(es), bajo licencia exclusiva para la Academia de Patología de Estados Unidos y Canadá 2020 Abstracto La inmunohistoquímica es un componente esencial del diagnóstico de patología mamaria. La aparición de nuevos ensayos y aplicaciones va acompañada de nuevos criterios de interpretación y posibles dificultades. La inmunohistoquímica ayuda a respaldar el origen de la mama en el caso de carcinomas primarios o metastásicos y a identificar metástasis no mamarias en la mama; Sin embargo, ninguna inmunotinción es perfectamente sensible ni específica. GATA3 y Sox10 son inmunotinciones particularmente útiles para identificar el 1234567890();,: carcinoma de mama triple negativo, que a menudo son negativos para otros marcadores de diferenciación mamaria. El etiquetado Sox10 es un posible obstáculo diagnóstico importante, ya que Sox10 y S­100 etiquetan tanto el carcinoma de mama triple negativo como el melanoma metastásico; Siempre se debe incluir una inmunotinción de pancitoqueratina para este diagnóstico diferencial. La nueva inmunohistoquímica sirve como sustituto de las alteraciones moleculares exclusivas de varios carcinomas de mama de tipo especial, incluido el uso de MYB en el carcinoma adenoide quístico, pan­TRK en el carcinoma secretor y IDH2 mutante en el carcinoma de células altas con polaridad invertida (TCCRP). Además, la inmunohistoquímica PD­L1 es un biomarcador emergente, aunque imperfecto, para la inmunoterapia del cáncer de mama, con diferentes parámetros de ensayo y criterios de puntuación en el carcinoma de mama en comparación con otros tipos de tumores. El creciente repertorio de inmunohistoquímica novedosa proporciona herramientas de diagnóstico y biomarcadores adicionales que mejoran el diagnóstico de la patología mamaria y la atención al paciente. Introducción Carcinoma de mama triple negativo (receptor de estrógeno [ER]­/ receptor de progesterona [PR]­/receptor 2 del factor de crecimiento La inmunohistoquímica tiene numerosas aplicaciones importantes epidérmico humano [HER­2]­) . en el diagnóstico de patología mamaria, desde ayudar a diferenciar entre hiperplasias epiteliales benignas y proliferaciones neoplásicas Inmunohistoquímica para apoyar el origen mamario hasta servir como biomarcadores predictivos y pronósticos que ayudan a guiar el tratamiento del paciente. Esta revisión cubre un subconjunto de usos, interpretaciones y dificultades novedosos de La lista de inmunohistoquímica que puede respaldar el origen mamario la inmunohistoquímica en la patología mamaria. Específicamente, advertencias en su interpretación. Ninguna inmunotinción es en un carcinoma continúa creciendo, pero también lo hace la lista de esta revisión se centra en el uso de la inmunohistoquímica en los completamente específica para el carcinoma de mama, y el estado del siguientes escenarios: (1) respaldar el origen mamario de un receptor de estrógeno (RE) del carcinoma afecta la sensibilidad de la carcinoma, (2) clasificar metástasis en la mama, (3) identificar inmunotinción. Apoyar el origen mamario de un carcinoma de mama ER+ cambios moleculares específicos en carcinomas de mama de tipo es relativamente sencillo (aunque no está exento de riesgos potenciales), especial y ( 4) evaluar el estado de PD­L1 como un biomarcador porque estos carcinomas marcan muchas de las inmunotinciones de emergente en "marcadores mamarios", incluida la proteína del líquido de la enfermedad quística macroscópica (GCDFP) y la mamaglobina. Por el contrario, respaldar el origen mamario de un RE­ o un carcinoma de mama triple negativo puede ser más desafiante; Sin embargo, el uso de GATA3 y * Ashley Cimino­Mathews [email protected] 1 Departamento de Patología y Oncología, Johns Hopkins Facultad de Medicina de la Universidad, 401N Broadway St Weinberg Bldg 2242, Baltimore, MD 21231, EE. UU. Sox 10 puede resultar útil en este contexto. Finalmente, tanto los carcinomas de mama ER+ como los ER− pueden marcar para S­100, lo que presenta un importante problema de diagnóstico potencial con el melanoma. Machine Translated by Google 63 Nuevos usos de la inmunohistoquímica en patología mamaria: interpretación y dificultades GCDFP y mamaglobina comúnmente se reporta en más del 50% al 83% [4, 5, 7, 8], y tiene mayor utilidad que el GCDFP o la mamaglobina en este contexto. La mamaglobina y el GCDFP se utilizan habitualmente como marcadores GATA3 también muestra un etiquetado nuclear en lugar de citoplasmático inmunohistoquímicos de origen mamario. La mama­globina es más (Fig. 2), que puede ser más fácil de interpretar, y muestra un etiquetado sensible que el GCDFP, pero ambos etiquetan la mayoría de los fuerte y difuso en casi todos los carcinomas de mama ER+. GATA3 carcinomas de mama ER+ así como los carcinomas de mama HER­2+ también marca linfocitos, que sirven como controles internos útiles en los [1–4] (Fig. 1). Sin embargo, la mamaglobina y el GCDFP tienen una tumores GATA3­ (Fig. 3). sensibilidad notablemente menor para el carcinoma de mama triple Sin embargo, GATA3 no es específico para el carcinoma de mama y negativo (<35% y 16%, respectivamente) [2, 4, 5] y tienen una utilidad también marca carcinomas uroteliales, carcinomas de células escamosas diagnóstica limitada en este contexto. y mesoteliomas, con marcaje en números más pequeños de Ambas inmunotinciones son citoplasmáticas y a menudo muestran un adenocarcinomas de páncreas, adenocarcinomas de pulmón y otros [5, marcaje variable o focal en un carcinoma, lo que requiere un examen cuidadoso de todo el portaobjetos. GCDFP es más 7], como se analiza a continuación. específico para el carcinoma de mama que la mamaglobina [1, 3]. El medias10 principal diagnóstico diferencial a considerar en un carcinoma que marca GCDFP y mamaglobina es el carcinoma anexial como el carcinoma El factor de transcripción Sox10 está implicado en la diferenciación de apocrino; Sin embargo, esta distinción generalmente se puede resolver las células de la cresta neural [9], y la inmunohistoquímica Sox10 se identificando un carcinoma asociado in situ o revisando la presentación describió originalmente como un marcador de derivación de la cresta clínica para determinar si la masa está centrada en la mama o en la dermis. periférico [10, 11]. Sox10 también etiqueta las células mioepiteliales de la neural, con marcaje en melanomas y tumores de la vaina del nervio mama y las glándulas salivales [11], con el etiquetado correspondiente GATA3 en un subconjunto de neoplasias de mama y glándulas salivales con GATA3 es un factor de transcripción implicado en la diferenciación de etiqueta carcinomas ER+, pero marca entre el 66% y el 74% de los muchos tipos de tejidos, incluidas las células epiteliales luminales de la carcinomas de mama triple negativos [12, 13], y puede ser útil incluso mama [6], y GATA3 está relacionado con la señalización del RE en el cuando el etiquetado de GATA3 es negativo [14, 15] (Fig. 3). Sox10 cáncer de mama [5]. GATA3 es un marcador superior para el carcinoma también muestra etiquetado nuclear y las células de Schwann del nervio diferenciación mioepitelial o de células basales [10­12]. Sox10 rara vez de mama ER+ que el GCDFP o la mamaglobina, y el etiquetado se periférico pueden servir como control interno positivo. El principal informa consistentemente en más del 90% de los carcinomas de mama obstáculo diagnóstico, como se describe más adelante, es el melanoma ER+ [3–5, 7]. Además, GATA3 es más sensible para los carcinomas de metastásico [10, 11]. mama triple negativos, con etiquetado Higo. 1 GCDFP en carcinoma de mama ER+. Casi todos los carcinomas de mama ER+ , especialmente aquellos con histología de grado bajo a intermedio (A, B) y marcado ER fuerte y difuso (C), marcarán GCDFP (citoplasmático) (D), mamaglobina (no se muestra) y GATA3. (no mostrado). Machine Translated by Google 64 A. Cimino­Mathews Higo. 2 GATA3 en carcinoma de mama triple negativo. Los carcinomas de mama triple negativos a menudo muestran una citología de alto grado (A) y pueden requerir inmunohistoquímica para pancitoqueratina (AE1/AE3) para confirmar la clasificación como carcinoma (B). A pesar de no mostrar (<1%) etiquetado para ER (C), los carcinomas de mama triple negativos pueden mostrar un etiquetado nuclear difuso de GATA3 (D). Higo. 3 Sox10 en carcinoma de mama triple negativo. Se confirma que el carcinoma de mama triple negativo de alto grado (A) es epitelial marcando con pancitoqueratina (Cam5.2) (B). El carcinoma puede ser negativo para GATA3 nuclear, con marcado de linfocitos intacto como control interno (C), pero muestra un marcado Sox10 nuclear fuerte y difuso (D). S­100 Inmunohistoquímica en metástasis de mama o cáncer de origen desconocido Al igual que Sox10, la inmunohistoquímica para S­100 es un marcador de la derivación de la cresta neural en tumores y también marca las Aunque es mucho más probable que un tumor de mama sea un células mioepiteliales de la mama y las glándulas salivales. Aunque normalmente no se considera un “marcador mamario”, la carcinoma de mama primario que una metástasis en la mama, es crucial que las metástasis en la mama se identifiquen para inmunohistoquímica para S­100 de hecho marca carcinomas de mama correcto manejo del paciente. Las metástasis en la mama ocurren tanto ER+ y ER− [16] (Fig. 4). Al igual que con Sox10, el principal problema de en mujeres como en hombres, se observan en todos los grupos de edad diagnóstico con S­100 es el melanoma metastásico. e incluyen linfomas, melanoma, Machine Translated by Google 65 Nuevos usos de la inmunohistoquímica en patología mamaria: interpretación y dificultades Higo. 4 S­100 en pecho carcinoma. Una sala de emergencias de alto grado neoplasia con granular citoplasma (A) puede requerir etiquetado con pancitoqueratina (AE1/AE3) para confirmar epitelial diferenciación (B) y etiquetado con GATA3 nuclear para apoyar origen mamario (C). la presencia de energía nuclear positiva y etiquetado citoplasmático S­100 (D) podría sugerir lo contrario melanoma o granular tumor celular. Tabla 1 Paneles inmunológicos específicos y errores al determinar el sitio de origen del cáncer. Tumor primario Inmunohistoquímica positiva pertinente Inmunohistoquímica negativa pertinente Errores potenciales Cáncer de mama RE+ ER, GCDFP, MMGB, GATA3, CK7 CK20, TTF­1, CDX2 ER­ cáncer de mama GATA3, Sox10, citoqueratina Melanoma S­100, Sox10, HMB45, Melan A, citoqueratina MITF ER, GCDFP, MMGB El melanoma es S­100+/Sox10+ TNBC puede ser S­100+/Sox10+ Puede ser GATA3+/ER+ Adenocarcinoma de pulmón TTF­1, napsina A Seroso de alto grado Sala de emergencias, WT­1, PAX8 GATA3, GCDFP cáncer de próstata PSA, P501S, NKX3.1 Urgencias, GATA3 El cáncer de mama puede ser WT­1+ ILC y IDC masculino pueden ser NXK3.1+ Adenocarcinoma gastrointestinal CDX2, CK20 o CK7 DPC4 (subconjunto) Puede ser GATA3+ Receptor de estrógeno ER, proteína líquida de la enfermedad quística macroscópica GCDFP, gastrointestinal, carcinoma ductal invasivo IDC, lobular invasivo ILC carcinoma, mamaglobina MMGB, carcinoma de mama triple negativo TNBC. carcinomas y sarcomas [17, 18]. Tanto en mujeres como No siempre es necesario utilizar inmunohistoquímica. adultos varones, los no hematopoyéticos más comunes para confirmar el origen primario de un tumor en la mama. la metástasis a la mama es el melanoma, seguida de la pulmonar Morfología del tumor, presencia de carcinoma in situ y carcinoma. Estos tumores, junto con el carcinoma seroso metastásico la presentación clínica puede ser suficiente. Sin embargo, la metástasis de alto grado, el adenocarcinoma de próstata y a la mama debe considerarse en el entorno clínico de un Adenocarcinomas del tracto gastrointestinal y pancreático. antecedentes conocidos de cáncer no mamario o metástasis generalizada cada uno tiene superposición inmunohistoquímica con primario enfermedad de origen desconocido [17]. La necesidad de una exhaustiva carcinoma de mama y presentan importantes dificultades diagnósticas No se puede enfatizar lo suficiente la historia clínica. patólogos potenciales. El uso de un inmunopanel dirigido es fundamental, si no También se debe considerar una metástasis en la mama en el contexto esencial, para identificar y clasificar una de morfología inusual en un tumor de mama [21], como se resume en la Tabla 2. metástasis a la mama. Un inmunopanel dirigido debería incluir un número limitado de inmunotinciones que se predice que serán positivas y negativas en cada entidad en el Melanoma diagnóstico diferencial [3, 19, 20]. Un resumen de las claves Las inmunotinciones y los posibles peligros se proporcionan en Tabla 1. El melanoma tiene características morfológicas e inmunofenotípicas. se superponen con el carcinoma de alto grado, particularmente el triple Machine Translated by Google 66 A. Cimino­Mathews Tabla 2 Características clínicas e histológicas que hacen pensar en una metástasis en la mama. Sin embargo, los adenocarcinomas de pulmón también marcan ER [20] y Presentación clínica en este diferencial. Enfermedad metastásica generalizada de GATA3 [7], por lo que recordar incluir TTF­1 (con o sin napsina A) es crucial Carcinoma seroso de alto grado origen desconocido. Antecedentes conocidos no relacionados con el cáncer de mama La mayoría de los carcinomas serosos de alto grado originados en el tracto ginecológico muestran una arquitectura micropapilar y son ER+ [3], Morfología inusual características histológicas Diferencial a considerar pigmento de melanina Melanoma Discohesión y alta relación N/C Linfoma características que se superponen con el carcinoma micropapilar de mama. Sin embargo, a diferencia del carcinoma de mama ER+, el Glándulas bien diferenciadas que son ER+ Adenocarcinoma de pulmón o tracto gastrointestinal Carcinoma micropapilar en la axila Carcinoma seroso de alto grado Neoplasia maligna de alto grado sin componente Melanoma, in situ asociado linfoma, otros carcinoma seroso de alto grado suele ser negativo mediante inmunohistoquímica para mamaglobina y GCDFP [26]. El carcinoma seroso de alto grado se identifica mediante marcaje nuclear para PAX8 y WT­1 [3, 26] (Fig. 7), pero ninguna de estas inmunotinciones es completamente específica. PAX8 también etiqueta el carcinoma de células renales, y tanto WT­1 como PAX8 etiquetan los mesoteliomas, aunque estas entidades generalmente son morfológicamente diferentes al carcinoma micropapilar. WT­1 también marca notablemente un subconjunto de carcinomas de Receptor de estrógeno ER, gastrointestinal, N/C nuclear a citoplasmático. mama, en particular el tipo especial micropapilar [27]; Por tanto, PAX8 es más específico que WT­1 para distinguir el carcinoma de ovario de alto Carcinoma de mama negativo. Siempre se debe considerar el melanoma grado del carcinoma de mama [28]. Sin embargo, la especificidad de PAX8 en el contexto de una neoplasia epiteliide de alto grado poco diferenciada varía según el clon de anticuerpo utilizado [3, 29]. En el diagnóstico en la axila o la mama. Las inmunotinciones que etiquetan y apoyan el diferencial de un carcinoma micropapilar en la mama o la axila, es diagnóstico de melanoma incluyen HMB45, Melan A, MITF, S­100 y Sox10 fundamental incluir marcadores de origen "mamario" (como GATA3 o [22]. GCDFP) y de origen del "tracto ginecológico" (como PAX8). (Figura 5). S­100 y Sox10 son más sensibles que HMB45, Melan A y MITF para el melanoma desmoplásico, por lo que es preferible incluir S­100 y Sox10 en un inmunopanel específico para identificar el melanoma. Sin embargo, esto plantea un obstáculo diagnóstico importante en el estudio Adenocarcinoma de próstata de una neoplasia ER­ de alto grado, ya que tanto el carcinoma de mama triple negativo como el melanoma pueden ser Sox10+ y S­100+ [10­15, El adenocarcinoma de próstata metastásico en la mama imita el carcinoma 23]. Sox10 y S­100 también etiquetan el tumor de células granulares, que de mama primario debido a su arquitectura glandular, cribiforme y papilar. se produce en la mama [24]. En estos entornos, es fundamental incluir al El adenocarcinoma de próstata es negativo para ER, GATA3, GCDFP y menos una inmunotinción de pancitoqueratina (como AE1/AE3, CK903 mamaglobina, pero típicamente muestra marcado citoplasmático para PSA, [34βe12] o Cam5.2), ya que el carcinoma de mama triple negativo debe marcado apical y granular para P501S y marcado nuclear para NKX3.1 [3] mostrar un etiquetado positivo para citoqueratina, mientras que el melanoma (Fig. 8). NKX3.1 es un gen supresor de tumores regulado por andrógenos, es negativo. y la inmunohistoquímica NKX3.1 es altamente sensible y específica para el adenocarcinoma de próstata [3, 30]. NKX3.1 es particularmente útil para identificar adenocarcinoma de próstata metastásico resistente al Adenocarcinoma de pulmón tratamiento y/o de alto grado, que a menudo pierde el etiquetado de PSA y Todos los subtipos histológicos de cáncer de pulmón pueden metastatizar (20­40%) de carcinomas de mama [3]. P501S. Además, el marcado de PSA se observa en un número significativo en la mama, y el adenocarcinoma de pulmón en particular tiene superposición morfológica con los carcinomas de mama de bajo y alto grado. El adenocarcinoma de pulmón se identifica mediante marcaje Aunque NKX3.1 marca un pequeño subconjunto de carcinomas de mama, nuclear para TTF­1 y marcaje citoplásmico para napsina A [3, 19, 20] (Fig. particularmente carcinomas lobulillares, carcinomas ER+ y carcinomas con 6), que rara vez marca el carcinoma de mama [25]. El adenocarcinoma de receptores de andrógenos positivos [31] (Fig. 9), el marcado de NKX3.1 en pulmón metastásico debe considerarse especialmente en el contexto de el cáncer de mama es generalmente menos intenso y menos difuso. que un adenocarcinoma de mama bien diferenciado y formador de glándulas en el cáncer de próstata. Sigue siendo útil incluir la inmunohistoquímica que es ER­, ya que la gran mayoría de los carcinomas de mama de bajo NKX3.1 para resolver este diagnóstico diferencial. grado son ER+. Machine Translated by Google Nuevos usos de la inmunohistoquímica en patología mamaria: interpretación y dificultades 67 Higo. 5 Melanoma metastásico en la mama. El melanoma metastásico puede citoqueratina (Cam5.2) (B), pero puede mostrar un etiquetado difuso para Muestra alto grado nuclear, inclusiones intranucleares, mitosis frecuentes. HMB45 citoplasmático (C), MITF nuclear (D), S­100 citoplasmático y nuclear (E) y Sox10 nuclear (F). actividad y pigmento melanina (A). Los melanomas son negativos para pan­ Higo. 6 Adenocarcinoma de pulmón metastásico a mama. Adenocarcinoma de se puede identificar marcando TTF­1 nuclear (C) y citoplasmático. pulmón con glándulas bien formadas, arquitectura cribiforme y napsina A (D); pero también pueden etiquetar para GATA3 (E) y ER nucleares. La desmoplasia (A, B) imita el carcinoma de mama. Adenocarcinomas de pulmón (F), que es un peligro para el carcinoma de mama. Adenocarcinoma de páncreas imitan los carcinomas lobulillares y ductales invasivos primarios, respectivamente. Adenocarcinomas del tracto gastrointestinal y Adenocarcinoma de células en anillo de sello y formador de glándulas Muchos adenocarcinomas de páncreas son inmunorreactivos para metastásico en la mama desde el tracto gastrointestinal y el páncreas CDX2 [3, 32] (Fig. 10), que tiene una alta especificidad en este Machine Translated by Google 68 A. Cimino­Mathews Higo. 7 Carcinoma seroso de ovario de alto grado metastásico en la mama. El carcinoma seroso de alto grado con arquitectura micropapilar (A) imita el carcinoma micropapilar de mama, los cuales pueden ser ER+ positivos (no se muestran). Sin embargo, el carcinoma seroso de alto grado es negativo para mamaglobina (B), pero muestra un marcado nuclear fuerte y difuso para Pax8 (C) y WT­1 (D). Higo. 8 Adenocarcinoma de próstata metastásico a mama. El adenocarcinoma de próstata muestra una arquitectura glandular, cribiforme y papilar (A, B) y simula un carcinoma de mama primario. El adenocarcinoma de próstata suele ser positivo para PSA citoplasmático (C), NKX3.1 nuclear (D) y P501S (no se muestra). entorno y rara vez etiqueta los carcinomas de mama. Además, mamaglobina. Sin embargo, el marcado de GATA3 se observa en un aproximadamente la mitad de los adenocarcinomas de páncreas muestran subconjunto de adenocarcinomas de páncreas [7], y la inmunohistoquímica pérdida del marcado nuclear para SMAD4/DPC4, lo que refleja para GATA3 por sí sola no es suficiente para resolver el diagnóstico mutaciones y deleciones en el gen supresor de tumores SMAD4 (DPC) diferencial del adenocarcinoma de páncreas y el carcinoma de mama. [19, 33], mientras que la pérdida se informa muy raramente en el Como siempre, es necesario un enfoque de panel y la inmunohistoquímica carcinoma de mama [33]. ]. Los adenocarcinomas del tracto para CDX2 y ER también debe incluirse en este diferencial. gastrointestinal y de páncreas suelen ser negativos para ER, GCDFP y Machine Translated by Google 69 Nuevos usos de la inmunohistoquímica en patología mamaria: interpretación y dificultades Higo. 9 NKX3.1 en carcinoma de mama. El carcinoma lobulillar invasivo, caracterizado por células poco cohesivas en una sola fila o disposición unicelular (A), puede mostrar un marcado nuclear difuso con NKX3.1 (B). El carcinoma ductal invasivo masculino, caracterizado por una formación variable de glándulas (C), también puede mostrar marcado nuclear NKX3.1 (D). Higo. 10 Adenocarcinoma de páncreas metastásico a mama. El adenocarcinoma de páncreas muestra formación glandular variable y desmoplasia (A), imitando el carcinoma de mama. Los adenocarcinomas de páncreas son negativos para mamaglobina (B), y un subconjunto muestra marcado nuclear CDX2 (C) y pérdida del marcado nuclear SMAD4/DPC4, con marcado de células estromales como control interno (D). Inmunohistoquímica para impulsores genómicos específicos en carcinomas de tipo especial desarrollo de terapias dirigidas. Han surgido nuevos marcadores inmunohistoquímicos como sustitutos de cambios moleculares específicos en varios carcinomas de mama de tipo especial, incluido el carcinoma La secuenciación molecular y la citogenética del cáncer continúan adenoide quístico, el carcinoma secretor y el carcinoma de células altas profundizando nuestra comprensión de los impulsores genómicos con polaridad invertida (TCCRP) (Tabla 3). El uso de estas inmunotinciones específicos de los cánceres, lo que lleva al refinamiento de la clasificación ayuda a la correcta clasificación de estas mamas. de los tumores en todos los sistemas de órganos y, en ocasiones, resulta en la Machine Translated by Google 70 Tabla 3 Inmunohistoquímica para impulsores moleculares de carcinomas de mama de tipo especial. A. Cimino­Mathews Carcinoma de mama de tipo especial Carcinoma adenoide quístico Alteración molecular más común Inmunohistoquímica Translocación t(6;9), que resulta en la fusión del gen MYB MYB­NFIB Carcinoma secretor Translocación t(12;15) que resulta en ETV6­ Pan­TRK Fusión del gen NTRK3 Carcinoma de células altas con reversión Mutación del punto de acceso IDH2 p.ARG172 IDH2 polaridad (TCCRP) Higo. 11 MYB en adenoide quístico carcinoma. adenoide de mama El carcinoma quístico muestra doble células epiteliales y mioepiteliales dispuestos en forma sólida, tubular o estructuras cribiformes (a) y Se muestra fuerte y difuso. etiquetado nuclear MYB. B esto refleja la proteína MYB acumulación, más a menudo debido a translocación at(6;9) y fusión MYB­ NFIB. triple negativo Los carcinomas ductales también muestran túbulos, nidos o láminas de células basaloides (C), pero sólo focales Etiquetado MYB (D). carcinomas, a menudo a un costo menor y una respuesta más rápida específico para el carcinoma adenoide quístico [37], con fuertes y tiempo que las pruebas moleculares correspondientes. marcaje nuclear difuso (Fig. 11). Sólo raro etiquetado MYB Carcinoma adenoide quístico entidades en el diagnóstico diferencial [37]. La inmunohistoquímica MYB es observado en carcinomas de mama triple negativos (Fig. 11) y otros útil para confirmar el diagnóstico de mama. El carcinoma adenoide quístico de mama es un carcinoma de tipo especial Carcinoma adenoide quístico. poco común que tiene las mismas características morfológicas, inmunofenotípicas y y características moleculares como su contraparte de la glándula salival [34]. Carcinoma secretor Las características morfológicas, con o sin inmunotinciones para resaltar los componentes de doble celda, a menudo son suficientes para El carcinoma secretor de mama es otro carcinoma raro de tipo especial que Identificar el carcinoma adenoide quístico clásico. Sin embargo, es posible tiene las mismas características morfológicas, inmunofenotípicas y que se requieran estudios auxiliares en casos con patrones sólidos o de y características moleculares de su contraparte de glándula salival [38]. alto grado que imitan el conducto ductal triple negativo de tipo basal. El carcinoma secretor suele ser ER­ y HER­2­, pero tiene una carcinoma. La mayoría de los carcinomas adenoides quísticos de mama perfil inmunofenotípico único entre los triple negativos mostrar en la translocación (6; 9), lo que resulta en MYB­NFIB carcinomas de mama, porque marca de forma difusa mama­globina y fusión genética [35]. Los reordenamientos de MYLB1 y la amplificación de MYB también se han demostrado en casos que carecen de t de mama que muestra una fuerte GCDFP (Fig. 12). Además, el carcinoma secretor es otro tipo de carcinoma (6;9) [36]. Estas alteraciones pueden detectarse mediante análisis molecular. y etiquetado difuso Sox10 y S­100 (Fig. 12). Secretor secuenciación, hibridación fluorescente in situ, cromogénica El carcinoma se muestra en la translocación (12; 15), lo que resulta en la hibridación in situ o inmunohistoquímica. En el Fusión del gen ETV6­NTRK3 [38, 39]. En la mama, este gen mama, la inmunohistoquímica MYB es sensible y la fusión es exclusiva del carcinoma secretor; Sin embargo, se ve en Machine Translated by Google Nuevos usos de la inmunohistoquímica en patología mamaria: interpretación y dificultades 71 Higo. 12 Inmunohistoquímica en el carcinoma secretor. El carcinoma secretor de mama se caracteriza por disposiciones sólidas, tubulares y cribiformes de células epitelioides con abundante citoplasma eosinófilo, nucléolos prominentes y secreciones intraluminales (A, B). Aunque generalmente son triple negativos, muestran un etiquetado difuso para GCDFP (C), S­100 (D) y mamaglobina (no se muestra). una variedad de otros tipos de tumores extramamarios, incluido el gliomas. La inmunohistoquímica de IDH2 es un sustituto útil de la mutación fibrosarcoma infantil congénito, el nefroma mesoblástico celular, los del punto de acceso p.ARG172 de IHD2 cuando TCCRP ingresa al gliomas, las leucemias y otros carcinomas [40]. diagnóstico diferencial. La secuenciación molecular o la hibridación fluorescente in situ pueden demostrar esta translocación y confirmar el diagnóstico. La inmunohistoquímica Pan­TRK es un nuevo marcador sustituto para los Inmunohistoquímica para PD­L1 como biomarcador inmunológico reordenamientos de genes de la familia NTRK en todos los tipos de tumores [41]. Entre los carcinomas de mama, el etiquetado pan­TRK es La inmunohistoquímica para PD­L1 es un biomarcador predictivo sensible y específico para el carcinoma secretor de mama [42]. La emergente, aunque imperfecto, para el uso de inhibidores de puntos de inmunohistoquímica Pan­TRK está surgiendo como un complemento control inmunológico en el carcinoma de mama. Hasta la fecha, la diagnóstico útil en este contexto. Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha designado tres Carcinoma de células altas con polaridad invertida (TCCRP) elegibilidad del paciente para el uso de inhibidores de puntos de control TCCRP es un carcinoma de tipo especial poco común caracterizado por incluyendo el ensayo Ventana PD­L1 (S142) para su uso en carcinoma ensayos PD­L1 como “diagnósticos complementarios” para determinar la específicos en sus indicaciones aprobadas por la FDA (Tabla 4) [48–51], una arquitectura sólida y papilar, células columnares con amplio citoplasma de mama triple negativo. La implementación y la interpretación de la eosinófilo y núcleos orientados apicalmente que muestran características inmunohistoquímica de PD­L1 conllevan salvedades, difieren según los nucleares similares a las del carcinoma papilar de tiroides [43] (Fig. 13). tipos de tumores y varían entre los inhibidores de puntos de control. La Como reflejo de sus características morfológicas, el TCCRP se ha inmunoterapia contra el cáncer, el diagnóstico complementario y el denominado anteriormente “carcinoma papilar sólido con polaridad desarrollo de biomarcadores predictivos también están evolucionando inversa” y “tumor de mama que se asemeja a la variante de células altas rápidamente [49, 50, 52, 53]. Sin duda, las indicaciones y los parámetros del carcinoma papilar de tiroides”. de prueba cambiarán en el cáncer de mama a medida que sigamos Aunque es extremadamente raro, vale la pena mencionar el TCCRP aprendiendo más sobre la inmunooncología del cáncer de mama y porque se caracteriza por una mutación del punto de acceso IDH2 exploremos los biomarcadores óptimos para la selección de pacientes. p.ARG172 [43, 44], que también se observa en gliomas infiltrantes y otros tipos de tumores [45]. La inmunohistoquímica para IDH2 mutante muestra marcaje citoplásmico en TCCRP (Fig. 13) y, en la mama, es sensible y Inhibición de puntos de control en cáncer de mama avanzado específica para TCCRP [46, 47]. Además, la inmunohistoquímica IDH2 ya se utiliza de forma rutinaria en muchos laboratorios de patología para el En marzo de 2019, el inhibidor de PD­L1 atezolizumab, en combinación diagnóstico y la clasificación de enfermedades de alto grado. con quimioterapia con nab­paclitaxel, obtuvo la aprobación acelerada de la FDA para su uso en PD­L1+ avanzado. Machine Translated by Google 72 A. Cimino­Mathews Higo. 13 IDH2 en carcinoma de células altas con polaridad invertida (TCCRP). El raro carcinoma de tipo especial, TCCRP, se caracteriza por células columnares con citoplasma eosinófilo, núcleos orientados apicalmente y contornos nucleares irregulares con arquitectura sólida y papilar (A­C). Muestran etiquetado citoplásmico para la proteína IDH2 mutante (D, imagen cortesía de la Dra. Doreen Palsgrove), lo que refleja la presencia de mutaciones del punto de acceso IDH2 p.ARG172. carcinoma de mama triple negativo [54]. La aprobación de ate­zolizumab fue un momento decisivo para la terapia del cáncer de mama, ya que están aprobados por la FDA como diagnóstico complementario en otros tipos de cáncer [49, 51] (Tabla 4). El ensayo Ventana PD­L1 (SP263) está representó no sólo el primer inhibidor del punto de control inmunológico disponible comercialmente como diagnóstico complementario [59], pero aprobado específicamente para el carcinoma de mama, sino también la actualmente no cuenta con la aprobación de la FDA como diagnóstico primera terapia dirigida para su uso en el carcinoma de mama triple complementario. El ensayo Ventana PD­L1 (SP142) utiliza los criterios de negativo . 55]. La aprobación se basó en los resultados del ensayo clínico puntuación de células inmunes (IC) para evaluar el estado de PD­L1 en el de fase 3 IMPassion130 [56], que demostró una supervivencia libre de carcinoma de mama triple negativo [60] (Tabla 5). El estado de PD­L1 se progresión (SSP) significativamente más larga (mejora de 2,2 meses) y determina como el porcentaje de área tumoral ocupada por los CI PD­L1+, una mejora clínicamente significativa en la supervivencia general (SG) (7 con un umbral de puntuación del 1 % para determinar la elegibilidad para meses). mejoría) en pacientes con carcinoma de mama triple negativo la terapia con atezolizumab. Es decir, un carcinoma de mama triple avanzado PD­L1+ que recibieron quimioterapia con atezo­lizumab y nab­ negativo se considera “PD­L1 positivo” si el tumor presenta: CI PD­L1+ paclitaxel. Se están realizando múltiples ensayos clínicos con otros que ocupan ≥1 % del área del tumor (Fig. 14). "CI" se refiere a todos los inhibidores del punto de control PD­1/PD­L1 [55, 57, 58] y se espera que CI, no solo a los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), sino también a las conduzcan a aprobaciones adicionales de medicamentos en un futuro células plasmáticas, los neutrófilos y los macrófagos. La puntuación próximo. porcentual no es el porcentaje de CI que marcan, sino más bien el porcentaje del área del tumor ocupada por CI que marcan PD­L1. Este sistema de puntuación es diferente de la puntuación de proporción tumoral, PD­L1 como diagnóstico complementario en el cáncer de mama la puntuación de células tumorales (TC) y la puntuación positiva combinada que se utilizan para otros agentes en otros tipos de tumores (Tabla 4). La inmunohistoquímica PD­L1 es un diagnóstico complementario necesario para el uso de atezolizumab en el cáncer de mama triple negativo avanzado [49, 54, 59] (Tabla 4). La aprobación de la FDA establece que Consideraciones de muestras para inmunohistoquímica de PD­L1 el estado de PD­L1 en el cáncer de mama se puede determinar con cualquier prueba aprobada por la FDA [54]. Hasta la fecha, la única prueba El ensayo Ventana PD­L1 (S142) no está validado para su uso en frotis o PD­L1 con aprobación de la FDA para su uso en carcinoma de mama es bloques de células de citología, ni en muestras descalcificadas [60]. PD­ el ensayo Ventana PD­L1 (S142), que utiliza el clon de anticuerpo PD­L1 SP142 que se utilizó en el ensayo clínico IMPassion130. L1 como diagnóstico complementario se puede realizar en el tumor [51, 56]. Este ensayo es diferente de los ensayos PD­L1 IHC 22C3 Pharm microambiente inmunológico de un tumor primario predice la respuesta de Dx y PD­L1 IHC 28­8, que utilizan los clones de anticuerpo PD­L1 22C3 inmunoterapia de un tumor metastásico, que ocurre después de un y 28­8 en una plataforma Dako y intervalo de tiempo y/o primario o en un tumor metastásico. No está del todo claro cómo el Machine Translated by Google 73 Nuevos usos de la inmunohistoquímica en patología mamaria: interpretación y dificultades Tabla 4 Diagnósticos complementarios de PD­L1 IHC 22C3 PD­L1 IHC 28­8 Ventana PD­L1 Ventana PD­L1 Farmacia Dx Farmacia Dx (SP142) ensayo (SP263) ensayo inmunohistoquímica de PD­L1. Clon 22C3 28­8 SP142 SP263 PlataformaDako daco ventana ventana Pembrolizumab (anti­ Nivolumab (anti­ Atezolizumab (anti­ Durvalumab (anti­PD­ PD­1, Merck) PD­1, BMS) PD­L1, Roche) L1, AstraZeneca) Droga Aprobación del tipo de tumor con umbral de puntuación PD­L1 positivo asociado CCSq cervical ≥ NSCLC ≥1% (TC) NSCLC ≥50% (TC), ≥10% (IC) Ninguno 1 (CPA) TNBC ≥1% (CI) SqCC esofágico ≥10 (CPS) Ca urotelial ≥5% Gástrico/GEJ ≥1 (CPS) (IC) HNSCC ≥1 (CPS) NSCLC ≥1% (TPS) Ca urotelial≥10 (CPS) BMS Bristol­Myers Squibb, carcinoma Ca, puntuación positiva combinada CPS, que incorpora el marcado PD­L1 de células tumorales y células inmunes, unión gastroesofágica GEJ, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello HNSCC, marcado IC de células inmunes, definido por el área del tumor ocupada por Células inmunitarias PD­L1+ , carcinoma de pulmón de células no pequeñas NSCLC, carcinoma de células escamosas SqCC, marcado de células tumorales TC, carcinoma de mama triple negativo TNBC, puntuación de proporción tumoral TPS, que incorpora el etiquetado de células tumorales. Tabla 5 Criterios de puntuación para inmunohistoquímica PD­L1 en cáncer de mama triple negativo. Puntuación de células inmunitarias (IC) = porcentaje del área tumoral ocupada por células inmunitarias PD­L1+ Advertencias de definición Consejos para evitar trampas Células inmunes = todas las células inmunes (incluidos linfocitos, Excluir las células inmunes fuera del neutrófilos y macrófagos) área del tumor Porcentaje = porcentaje de área tumoral ocupada por PD­L1+ Excluir etiquetado no específico en necrosis y otros compartimentos. IC, no el porcentaje de PD­L1+ IC Excluir precipitado inespecífico Excluir el etiquetado de células tumorales la administración de otras quimioterapias sistémicas, pero un resultado reproducible [65], existe un debate sustancial sobre la reproducibilidad positivo en el tumor primario o metastásico hace que el paciente sea de la puntuación del etiquetado PD­L1 en los CI [65­68] y, en particular, elegible para la terapia aprobada [54, 56]. sobre la distinción precisa entre <1% y 1% de área tumoral. El uso de Sin embargo, el tipo de muestra y la ubicación afectarán el resultado del PD­L1. Los tumores metastásicos pueden tener diferentes PD­L1 software de análisis de imágenes podría mejorar potencialmente la expresión que el tumor primario [61] y, en general, están menos reproducibilidad en la puntuación IC PD­L1, pero se necesitan estudios formación patológica estandarizada, guías de interpretación pictórica o inflamados (p. ej., contienen un menor número de CI) que los tumores sistemáticos adicionales. Además, el marcado de PD­L1 en el cáncer de primarios [62, 63]. Ciertos nichos metastásicos, como el hígado, están mama debe calificarse solo en los CI (no en los TC) y solo en los CI menos inflamados que otros, como el pulmón [64]. Los sitios con un ubicados dentro de los límites de las células del carcinoma invasivo. número total más bajo de CI tienen menos probabilidades de tener CI, y mucho menos CI PD­L1+, que ocupen ≥1% del área del tumor. Por esta La puntuación CI de las metástasis a los ganglios linfáticos puede ser razón, se deben evitar las pruebas de PD­L1 en tumores metastásicos en el hígado. particularmente problemática, ya que es necesario hacer una distinción entre los CI “asociados a tumores” y los linfocitos residentes normales. La presencia de desmoplasia asociada alrededor de los nidos de Errores en la interpretación del PD­L1 carcinoma puede ayudar a definir el área del tumor en este contexto. El marcado inespecífico de PD­L1 se puede observar en áreas de necrosis La reproducibilidad de la puntuación PD­L1 es una preocupación en (Fig. 15) y como precipitados inespecíficos, los cuales deben excluirse todos los tipos de tumores, pero particularmente en el cáncer de mama. de la puntuación. Aunque se ha demostrado que calificar el etiquetado PD­L1 en TC es Machine Translated by Google 74 A. Cimino­Mathews Higo. 14 PD­L1 en cáncer de mama. PD­L1 en el carcinoma de mama triple negativo se evalúa con la puntuación de células inmunitarias (IC), que equivale al porcentaje de área tumoral ocupada por células inmunitarias PD­L1+, utilizando el ensayo Ventana PD­L1 (SP142). Un carcinoma de mama primario triple negativo con infiltrado inflamatorio mínimo (A) es PD­L1 negativo debido a una puntuación de células inmunitarias (IC) de PD­L1 del 0% (B); Dentro de las células tumorales se observa un marcaje citoplásmico punteado e inespecífico. Un carcinoma de mama primario triple negativo con infiltrado inflamatorio prominente (C) es positivo para PD­L1 debido a una puntuación IC de 20 a 25 % (D), que cae por encima del umbral de positividad IC de ≥1 %. Higo. 15 Marcado PD­L1 inespecífico. Un carcinoma de mama primario triple negativo muestra abundante necrosis celular (A, B), que muestra un marcado PD­L1 inespecífico en el ensayo Ventana PD­L1 (SP142) (C, D). El tumor es PD­L1 negativo, debido a la presencia de células inmunes PD­L1+ en <1% del área total del tumor (es decir, una puntuación de células inmunes (IC) de <1%). Además, los diferentes ensayos de PD­L1 tienen diferente sensibilidad para Preocupaciones y controversias en las pruebas de PD­L1 PD­L1. Los clones individuales de anticuerpos PD­L1 SP142, SP263, 22C3 Una preocupación principal con las pruebas de PD­L1 en todos los tipos de idénticos (es decir, pasos de prueba) [70], pero el ensayo Ventana PD­L1 y 28­8 tienen la misma sensibilidad para PD­L1 cuando se usan con ensayos tumores es la falta de portaobjetos de control adecuados para la validación (SP142) ( es decir, el anticuerpo SP142 ejecutado con la plataforma de de anticuerpos/ensayos. El desarrollo de portaobjetos de control con ensayo Ventana) es menos sensible para PD­L1 que los otros anticuerpos y sus asociados. resultados conocidos de PD­L1 para la validación de ensayos y pruebas de competencia estandarizará y mejorará en gran medida las pruebas de PD­L1 [69]. ensayos En citados [71–74]. Esta menor sensibilidad es, por lo tanto, Machine Translated by Google 75 Nuevos usos de la inmunohistoquímica en patología mamaria: interpretación y dificultades atribuible a los métodos y parámetros de prueba de ensayo que, según se informa, optimizan la especificidad del ensayo Ventana PD­L1 (SP142) para el etiquetado de CI [68]. En la práctica, esto significa que el ensayo Agradecimientos El autor agradece a la Dra. Doreen Palsgrove (Universidad de Texas Southwestern, Dallas, TX) por proporcionar la fotomicrografía del marcado de IDH2 en el carcinoma de células altas con polaridad invertida. Ventana PD­L1 (SP142) no es directamente intercambiable con los ensayos PD­L1 IHC 22C3 Pharm Dx, PD­L1 IHC 28­8 Pharm Dx o Ventana PD­L1 (S263), ya que Los tres últimos clasificarán más tumores Cumplimiento de estándares éticos como PD­L1+ que el ensayo Ventana PD­L1 (SP142). El análisis post Conflicto de intereses ACM informa sobre financiación de investigación de Bristol­Myers hoc de los pacientes del ensayo IMPassion130 cuyos tumores son PD­ Squibb y Genentech, y es consultor de Bristol­Myers Squibb y Roche/Genentech. L1+ (IC ≥ 1%) según SP263 o 22C3, pero PD­L1− según el ensayo Ventana PD­L1 (SP142), mostró que estos pacientes no demuestran lo mismo beneficios en SSP y SG con atezo­lizumab [75]. Para validar completamente el uso de los ensayos PD­L1 IHC 22C3 Pharm Dx, PD­ Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales. L1 IHC 28­8 Pharm Dx o Ventana PD­L1 (S263) en este entorno, se deben realizar en los tumores del ensayo clínico IMPassion130 para determinar la límite de puntuación porcentual en el que se alcanza el mismo valor predictivo que con el ensayo Ventana PD­L1 (SP142). Hasta la fecha los datos no están disponibles. Referencias 1. Bhargava R, Beriwal S, Dabbs DJ. Mammaglobin vs GCDFP­15: una encuesta de validación inmunohistológica de sensibilidad y especificidad. Soy J Clin Pathol. 2007;127:103–13. 2. Luo MH, Huang YH, Ni YB, Tsang JY, Chan SK, Shao MM y col. Expresión de mamaglobina y proteína líquida 15 de la enfermedad quística macroscópica en carcinomas de mama. Hum Pathol. 2013;44:1241–50. Identificación de biomarcadores emergentes y futuros. 3. Conner JR, Hornick JL. Carcinoma metastásico de primario desconocido: enfoque diagnóstico mediante inmunohistoquímica. Abogado Anat Pathol. 2015;22:149– PD­L1 es un biomarcador predictivo valioso pero imperfecto. 67. 4. 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La inmunohistoquímica PD­L1 es un biomarcador novedoso pero imperfecto para la inhibición del punto de control PD­1/PD­L1 en el carcinoma de mama triple negativo, y será necesaria la identificación e implementación de nuevos perfiles de biomarcadores para evolucionar con el panorama rápidamente cambiante del cáncer de mama. inmunoterapia. sino también para tumores de células mioepiteliales de tejidos blandos: un análisis Soy J Surg Pathol. 2015;39:826–35. 11. Nonaka D, Chiriboga L, Rubin BP. Sox10: marcador panschwanniano y melanocítico. Soy J Surg Pathol. 2008;32:1291–8. 12. Cimino­Mathews A, Subhawong AP, Elwood H, Warzecha HN, Sharma R, Park BH, et al. El factor de transcripción de la cresta neural Sox10 se expresa preferentemente en carcinomas de mama triple negativos y metaplásicos. Hum Pathol. 2013;44:959–65. 13. Qazi MS, McGregor SM. Uso combinado de SOX10 y GATA3 en carcinoma de mama. Práctica de Pathol Res. 2020;216:152801. 14. 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