FENÓMENOS TAUTOMÉRICOS EN SISTEMAS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS. William Alberto Robledo Prada Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias Maestría en Ciencias - Química Bogotá, D.C., Colombia 2015 FENÓMENOS TAUTOMÉRICOS EN SISTEMAS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS. William Alberto Robledo Prada Trabajo Final presentado para optar al título de: Magister en Ciencias Química Director: AUGUSTO RIVERA UMAÑA, Dr.Sc. Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias Maestría en Ciencias - Química Bogotá, D.C., Colombia 2015 (Dedicatoria y Agradecimientos) A Dios por ser fuente de sabiduría. A mi abuela Carmen González por todo el empeño y esfuerzo para educarme. A mi esposa Luz Romero, a mi hijo William Alejandro por su apoyo incondicional y por ser los pilares de mi vida. Agradecimientos Agradecimiento especial al Dr. Augusto Rivera Umaña, docente de la Maestría en Ciencias Química, Universidad Nacional sede Bogotá, por sus valiosos conocimientos en área de química orgánica específicamente en la línea de compuestos heterocíclicos aromáticos y su orientación en la realización de este trabajo. A los Doctores de la Maestría en Ciencias Química, Jaime Ríos, Jesús Valencia, Mauricio Maldonado, Carlos Mario Meléndez, Jorge Trillera y Farrha Cañavera. Muchas gracias por permitirme ingresar al maravilloso mundo de química avanzada. Resumen y Abstract IX Resumen Los tautómeros son isómeros de compuestos orgánicos que se interconvierten fácilmente por una reacción química llamada tautomerización, esta reacción consiste en la migración formal de un átomo de hidrógeno o protón, acompañada por una modificación de enlaces simples y dobles adyacentes. La prototropía es la forma más común de tautomería y puede considerarse como un conjunto de estados de protonación isomérica de comportamiento ácido-base. Esta revisión se limita a describir ejemplos de fenómenos tautoméricos en compuestos heteroaromáticos. En la primera parte se definen los fundamentos de la tautomería y una reseña histórica de la misma. Posteriormente se presentan los principales tipos de tautomería prototrópicos y no prototrópicos. Finalmente se muestran algunos aspectos dinámicos de la tautomería. Palabras clave: Tautomería heteroaromática, prototropía, tautomería ceto-enol Abstract Tautomers are isomers of organic compounds which are easily interconverted by a chemical reaction called tautomerization, the reaction consists in the formal migration of a hydrogen atom or Proton, accompanied by a change of single and double adjacent bonds. Prototropy is the most common form of tautomerism and may be considered as a set of isomeric protonation states of acid-base behavior. This review is limited to describing examples of tautomeric phenomena in heteroaromatic compounds. X Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos In the first part the foundations of tautomerism and a historical review of it are defined. Subsequently the main types of tautomerism prototropic and not prototropic are shown. Finally some dynamic aspects of tautomerism are defined. Keyrwords: Tautomerism heteroaromatic, Prototropy, tautomerism Keto-enol Contenido XI Contenido Pág. Resumen ......................................................................................................................... IX Lista de esquemas ........................................................................................................ XII Lista de tablas ............................................................................................................... XII Lista de figuras ............................................................................................................. XV Introducción .................................................................................................................... 1 1. Definición, alcances y reseña histórca de la tautomería ....................................... 3 1.1 Momentos significativos en la historia de la tautomería ................................... 5 2. Tautomería de compuestos heterociclicos ............................................................ 8 2.1 Tautomería prototrópica................................................................................... 8 2.1.1 Tautomería ceto-enol ............................................................................ 8 2.1.2 Tautomería imina-amina primaria ........................................................ 11 2.1.3 Tautomería nitrilo-isonitrilo .................................................................. 12 2.1.4 Tautomería anular ............................................................................... 13 2.1.5 Tautomería cadena-anillo (ring-chain) ................................................. 15 2.2 Tautomería no prototrópica ............................................................................ 17 2.2.1 Tautomeria de enlace valencia ............................................................ 18 2.2.2 Acilotropías ......................................................................................... 19 2.2.3 Metilotropías ....................................................................................... 20 2.2.4 Clorotropías ........................................................................................ 21 2.2.5 Metalotropías ...................................................................................... 22 3. Aspectos dinamicos de la tautomería .................................................................. 23 3.1 Equilibrio tautomérico .................................................................................... 23 3.2 Causas de reversion en forma tautomérica: Resonancia aromática............... 26 4. Conclusiones .......................................................................................................... 28 Bibliografía .................................................................................................................... 29 XII Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos Lista de esquemas Esquema 1: Tautomerización de la guanina................................................................. 3 Esquema 2: Formas tautómeras utilizadas por Pauling y Watson-Crik......................... 4 Esquema 3: Formas tautómeras de las bases nitrogenadas del ADN. ......................... 4 Esquema 4: Mesomería y tautomería........................................................................... 5 Esquema 5: Tautomerización del acetoacetato de etilo ............................................... 6 Esquema 6: Compuestos historicamente pertinentes. .................................................. 6 Esquema 7: Tautomería ceto-enol y la estabilización de la forma enol a través del enlace de H intramolecular................................................................................................ 8 Esquema 8: Ejemplos de tautomería ceto-enol en compuestos heterocíclicos con anillos de cinco miembros……. ....................................................................................... 10 Esquema 9: Formas tautoméricas de uracilo. La forma lactama predomina a pH 7,0…………………. ......................................................................................................... 11 Esquema 10: Tautomería de melamina........................................................................ 11 Esquema 11: Tautomería amina-imino y lactama-lactima en las bases nitrogenadas . 12 Esquema 12: Equilibrio tautomérico nitrilo-isonitrilo. .................................................... 12 Esquema 13: Tautómeros 1H y 2H indazol. ................................................................. 13 Esquema 14: Ejemplos de tautomería cadena-anillo.................................................... 16 Esquema 15: Ejemplos de tautomería cadena-anillo sin participación directa de sustituyentes…………… ................................................................................................. 16 Esquema 16: Ejemplos de tautomería cadena-anillo con la participación de sustituyentes….. ............................................................................................................. 17 Esquema 17: Tautomerización no prototrópica del 1- y 2-(aminometil N, N-disustituido) benzotriazoles………. ..................................................................................................... 17 Esquema 18: Ejemplos de tautomería de enlace de valencia. ..................................... 18 Esquema 19: Tautomería de 2,3-di-ter-butil-4- mesitilazete. ........................................ 18 Esquema 20: Tautomería de valencia de diazabiciclo [4.2.0] octatrienos. .................... 19 Contenido XIII Esquema 21: Acilotropía: migración intermolecular del grupo CONHC6H5................... 20 Esquema 22: Migración de un CH3 entre el azufre y el nitrógeno del benzotiazol. ....... 20 Esquema 23: Ejemplos de clorotropías ....................................................................... 21 Esquema 24: Migración de un grupo SnR3 en el pirazol. ............................................. 22 Esquema 25: Acidez y basicidad del 4(5)-nitroimidazol ............................................... 24 Esquema 26: Ejemplo de un equilibrio tautomérico ..................................................... 25 Esquema 27: Tautomería en algunas cetonas y amidas alicíclicas y aromáticas. ....... 27 Contenido XIV Lista de tablas Tabla 2-1: Combinación simple de tautomería anillo-anillo………………...................15 Contenido XV Lista de figuras Figura 2-1: Tautomería ceto-enol catalizada por una base……………………………….9 Figura 2-2: Tautomería ceto-enólica catalizada por un ácido…………………………...10 Figura 3-1: Los seis dominios de la tautomería prototrópica……………………………23 Introducción Los principales fenómenos tautoméricos presentes en los sistemas heterocíclicos orgánicos conjugados son de gran interés en la ciencia, debido a su composición química y su actividad biológica [1a-d], desde los que involucran transferencia protónica intramolecular, que por definición se asocian con cambios en la distribución de electrones, como los no protónicos en los que se estudia la migración de grupos metilos, halógenos, metales entre otros. La tautomería ceto-enol, propia de compuestos con presencia de grupos carbonílicos con hidrógenos en posición alfa, que pueden actuar como ácidos débiles eliminando un protón del carbono alfa para formar un ión enolato estabilizado por resonancia con la carga negativa repartida entre el átomo de carbono y el átomo de oxígeno. La interconversión puede producirse en el átomo de carbono alfa (regresando a la forma ceto) o en el átomo de oxígeno dando lugar a un alcohol vinílico (forma enólica) [2]. El tautomerismo cadena-anillo implica la interacción intramolecular entre un nucleófilo y un electrófilo. Ocurre en reacciones de algunas moléculas que tienen un sistema de cadena dando lugar a una molécula adicional más estable y la consecuente transformación de anillo. Los ejemplos de tautomería no prototrópica son menos comunes, sin embargo, se describen algunos de ellos como la tautomería del enlace de valencia, en la que se observan cambios en la geometría molecular de la molécula debido a la reorganización de los electrones de enlace, las acilotropías que implican la transferencia de un grupo acilo, metilotropías con transferencia de un grupo metilo, halogenotropías en la que ocurre una migración de un halógeno generalmente el cloro (clorotropías), metalotropías en las que se presenta transferencia de un metal. 2 Introducción En general, la deslocalización de los electrones juega una función importante en los sistemas tautoméricos y afecta dicho equilibrio, de igual forma otros factores tales como, estabilidad de grupos funcionales, aromaticidad, efecto del sustituyente, uniones de H intermoleculares, e influencias externas (luz, temperatura, acidez, solvente, etc.)[3]. Este trabajo es una revisión de la amplia literatura que describe los fenómenos tautoméricos en compuestos heteroaromáticos, a través del cual se presentan al lector ejemplos y descripciones de los principales tipos de tautomería. La mayoría de los ejemplos corresponden a los casos de prototropía, la tautomería más importante, sin dejar de lado otros tipos. La atención se centra en los aspectos metodológicos que resumen los mecanismos de algunos ejemplos seleccionados. 1. Definición, alcances y reseña histórica de la tautomería. Dentro de las propiedades estructurales de la mayoría de compuestos heterocíclicos están los fenómenos tautoméricos, que juegan un papel muy importante en la reactividad química de estos compuestos. La tautomería es un tipo especial de isomería, originada por el cambio de posición de uno o más átomos en una molécula con modificación simultanea de la distribución electrónica, dando como resultado cambios en la estructura molecular[4]. El término tautomería (griego: tauto = igual; meros = partes) fue utilizado por Laar[5] en 1885 para describir el fenómeno de una sustancia que reacciona químicamente según dos estructuras posibles. También se conoce como Desmotropía (Desmos = enlace y tropos = de vuelta). En solución, los isómeros correspondientes, llamados tautómeros se encuentran en equilibrio y la interconversión de estos se denomina tautomerización (Esquema 1). Esquema 1. Tautomerización de la guanina. 4 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos La comprensión del mecanismo de muchas reacciones y procesos bioquímicos, incluyendo las mutaciones presentadas en los ácidos nucleicos, requiere un entendimiento exhaustivo del proceso de tautomerización [6]. Por ejemplo, para la estructura del ADN, Pauling utilizó el tautómero enólico (1a) de la timina mientras que Watson y Crick utilizaron el tautómero cetónico (1b), que finalmente se comprobó que correspondía al real [7] (Esquema 2). Esquema 2.Formas tautómeras utilizadas por Pauling y Watson-Crick. De hecho, las cuatro bases del ADN pueden existir en al menos dos formas tautómeras debido a que un átomo de hidrógeno unido a otro átomo puede migrar a una posición vecina (Esquema 3). Esquema 3. Formas tautómeras de las bases nitrogenadas del ADN. Tautomería de compuestos heterocíclicos 5 Otro aspecto importante para una buena comprensión de los fenómenos tautoméricos es tener claridad en la diferencia que existe entre mesomería y tautomería (Esquema 4). En la mesomería o resonancia solamente existe una clase de moléculas con una distribución electrónica entre dos o más posibilidades estructurales, mientras que en la tautomería existe un verdadero equilibrio de reacción entre clases de moléculas diferentes. Hay que recordar que la resonancia sólo implica los electrones: los núcleos deben permanecer en el mismo sitio [8]. Esquema 4. Mesomería y tautomería 1.1 Momentos significativos en la historia de la tautomería. Es difícil registrar cuando y como se descubrió exactamente la tautomería, sin embargo, con base en el escrito de Taylor y colaboradores [9], a continuación se describen los momentos más significativos de la misma a través de la historia. 1863 Geuther, fue quizás el primero en notar el fenómeno de tautomería en sus trabajos con acetoacetato de etilo y de hecho se acepta que este es el primer compuesto tautomérico descrito (Esquema 5). 1882 Baeyer y Oekonomides, encontraron que la isatina (2) produce dos derivados (N- y O-) metílicos isómeros. Definieron este hecho como una pseudomería que explicaron como la posibilidad de que un compuesto tenga más de una estructura generada en el proceso de interacción, la que, por ser inestable, se convierte muy rápidamente a la configuración estable. 6 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos Esquema 5. Tautomerización del acetoacetato de etilo. 1884 Zincke y Bindewald, obtuvieron (3a) por condensación de fenilhidrazina con 1,4naftoquinona. Observaron que existía un equilibrio móvil (3a) y (3b), fenómeno calificado por ellos como ortisomería, pero en realidad es una tautomería (Esquema 6). 1885 Laar, utilizó por primera vez el término tautomería para explicar el fenómeno de una sustancia que reacciona químicamente según dos estructuras isoméricas. Con esto surgió la discrepancia entre los conceptos pseudomería, ortisomería y tautomería. Esquema 6. Compuestos Históricamente pertinentes. 1896 Claisen, resolvió la disputa anterior cuando aisló acetildibenzoilmetano como dos formas sólidas separadas, cada una con diferente punto de fusión y diferentes propiedades químicas. Claisen diagnosticó correctamente las formas ceto y enol que tienen las estructuras (4a) y (4b). Tautomería de compuestos heterocíclicos 7 1899 Hartley y Dobbie, realizaron el primer estudio espectroscópico, que demostró la constitución de isatina y otros compuestos tautómeros por comparación de sus curvas de absorción con las de sus derivados de nitrógeno y de oxígeno de metilo. 1908 Von Liebig, estudió la fluorescencia de los tintes orgánicos, algunos de los cuales son tautoméricos. 1931 Dadieu y Kohlrausch estudiaron el efecto Raman exhibido en la tautomería de éster acetoacético. 1953 Fue publicado el primer estudio en el que se empleó RMN para investigar tautomerismo. Ese mismo año Shoolery estudió el efecto del disolvente sobre el tautomerismo ceto-enólico en compuestos β-dicarbonílicos. 1967 Primeros intentos para aplicar la espectrometría de masas en el estudio estructural de compuestos tautómeros. 1973 Metzler y colaboradores, estudiaron los equilibrios tautómeros cuantitativos de dos componentes entre la forma neutra (5a) y el ión (5b) dipolar de 3-hidroxipiridina en agua y agua/metanol mezclas binarias a diversas temperaturas mediante el uso de análisis de banda-forma. 8 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos 2. Tautomería de compuestos heterocíclicos Los sistemas heterocíclicos conjugados son de gran interés en la ciencia, debido a su composición química y actividad biológica [10a-d]; se han aplicado ampliamente en diferentes áreas como la farmacéutica, agrícola, industrial y la química. Por ejemplo, se ha encontrado que varios tiadiazoles pueden ser activos como fungicidas, bactericidas, herbicidas y reguladores de la producción vegetal. A continuación se explicarán algunos fenómenos tautoméricos en los sistemas heterocíclicos aromáticos. 2.1 Tautomería prototrópica La tautomería prototrópica es la más común y estudiada, implica el traslado de un átomo de hidrógeno y un enlace doble, una de las más conocidas es la ceto-enol. 2.1.1 Tautomería ceto-enol. Los compuestos carbonílicos como las cetonas que tienen átomos de hidrógeno en sus carbonos alfa se interconvierten en forma rápida con sus correspondientes enoles. Los enoles son compuestos que tienen un grupo hidroxilo unido a un átomo de carbono con un doble enlace carbono-carbono producto de la migración de un hidrógeno de un carbono en posición alfa al oxígeno del grupo carbonilo. Generalmente este equilibrio se desplaza a la forma ceto aunque la cantidad de cada forma depende de la estabilidad relativa de ambos tautómeros; El aumento de la acidez del hidrógeno alfa, los dobles enlaces conjugados y puentes de hidrógenos intramoleculares afectan esta tautomería, favoreciendo la forma enol (Esquema 7). Esquema 7. Tautomería ceto-enol y la estabilización de la forma enol a través del enlace de H intramolecular. Tautomería de compuestos heterocíclicos 9 Si bien los enoles son difíciles de aislar y en el equilibrio están presentes sólo en pequeña cantidad, son extremadamente importantes e intervienen en gran parte de la química de los compuestos carbonílicos. Este tipo de tautomería puede ser catalizada tanto por ácidos como por bases, a continuación se explican estos dos fenómenos de interconversión: Interconversión ceto-enólica catalizada por una base Durante este equilibrio la base elimina un hidrógeno ácido de la posición alfa del tautómero ceto produciendo un anión enolato que tiene dos estructuras resonantes. La protonación del anión enolato en el átomo de oxígeno produce el enol y regenera el catalizador básico (Figura 2-1). Figura 2-1. Tautomería ceto-enol catalizada por una base. Interconversión ceto-enólica catalizada por un ácido La protonación del átomo de oxígeno del grupo carbonilo por un catalizador ácido produce un catión que puede ser representado por dos estructuras resonantes. La perdida de H+ en la posición alfa por la reacción con el agua produce el tautómero enol y regenera el catalizador ácido (Figura 2-2). 10 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos Figura 2-2. Tautomería ceto-enólica catalizada por un ácido. A continuación se presentaran ejemplos de tautomería ceto-enol en compuestos heterocíclicos, observados en el estudio realizado por Erdem y Col [11]. 2-hidroxi- y 2-mercapto-1,3,4-tiadiazoles y 1,3,4-oxadiazoles son las posibles formas tautómeras de los compuestos estudiados (Esquema 8). Los datos de la literatura sobre la base de técnicas espectroscópicas sugieren que estos compuestos existen principalmente en las formas tautoméricas cetona o tiona [12]. Sin embargo, se sabe que la posición del equilibrio tautomérico en compuestos heterocíclicos se ve afectada por la sustitución, disolvente y temperatura [13]. Esquema 8. Ejemplos de tautomería ceto-enol en compuestos heterocíclicos con anillos de cinco miembros. El equilibrio ceto-enólico también es conocido como tautomería lactama-lactima, donde un hidrógeno migra del átomo de nitrógeno al átomo de oxígeno del grupo oxo del heterociclo (forma lactama) y viceversa (forma lactima). Por ejemplo las bases nitrogenadas uracilo y timina pueden existir en dos o más formas tautoméricas dependiendo del pH. El uracilo se encuentra en las formas lactama, lactima, y lactima doble [14] (Esquema 9). Tautomería de compuestos heterocíclicos 11 Esquema 9. Formas tautoméricas de uracilo. La forma lactama predomina a pH 7,0. 2.1.2 Tautomería imina-amina primaria Este fenómeno tautomérico se presenta en compuestos heterocíclicos donde el hidrógeno puede estar formando el grupo amino (forma amina primaria) o migrar al nitrógeno adyacente (forma imina), puede observarse en algunas bases nitrogenadas como la adenina y la citosina y en otros compuestos como la melamina (Esquema 10), usada como un ingrediente para las resinas termoendurecibles sólidas [15]. Esquema 10. Tautomería de melamina. Las formas tautómeras de cada base existen en equilibrio, pero los tautómeros amino y lactama son los más estables, y en consecuencia predominan bajo las condiciones que hay en el interior de las células [16]. La adenina sólo puede presentar tautomería amina-imina, la timina y el uracilo muestran tautomería doble lactama-lactima, y la guanina y citosina pueden presentar ambas (Esquema 11). 12 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos Esquema 11. Tautomería amina-imino y lactama-lactima en las bases nitrogenadas. 2.1.3 Tautomería nitrilo- isonitrilo. El ion cianuro no solo tiene un par de electrones no compartidos sobre el átomo de carbono sino también sobre el átomo de nitrógeno, ambos capaces de aceptar protones según un proceso de equilibrio de disociación. La forma nitrilo normal del ácido cianhídrico está en equilibrio tautomérico con una forma isonitilo por intermedio del ion cianuro, común a ambas formas [17] (Esquema 12). Esquema 12. Equilibrio tautomérico nitrilo-isonitrilo. 2.1.4 Tautomería anular Este es un caso especial de tautomería prototrópica, donde un H puede ocupar dos o más ubicaciones posibles en un sistema heterocíclico. Por ejemplo, el indazol, que puede tener 1H y 2H tautómeros [18a-b] (Esquema 13). Tautomería de compuestos heterocíclicos 13 Esquema 13. Tautómeros 1H y 2H indazol Tomando como referencia el texto de Rivera [19], a continuación se ilustran varios tipos de tautomería prototrópica teniendo en cuenta los átomos entre los que migra el H+. a. Un nitrógeno anular y un átomo adyacente al anillo: b. Un carbono del ciclo y un átomo adyacente al anillo: 14 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos c. Dos átomos adyacentes al anillo: d. Dos átomos de nitrógeno del anillo, bien sea moléculas neutras o ácidos conjugados: e. Dos átomos de carbono del anillo: f. Carbonos y nitrógenos del anillo, ya sean moléculas neutras o ácidos conjugados: Tautomería de compuestos heterocíclicos 15 g. Reagrupamiento de Dimroth y otros rearreglos: 2.1.5 Tautomería cadena-anillo (ring-chain) La tautomería anillo-cadena (cadena anillo, A B) es esencial para la comprensión de algunos aspectos generales de la química heterocíclica [20,21]. Su estudio es importante en relación con problemas de apertura del anillo y reciclización. Estas transformaciones anillo-cadena normalmente se producen a través de una adición intramolecular reversible de grupos OH, NH, SH, por algún tipo de enlace múltiple polar. En este caso, cuando hay más de dos porciones que reaccionan en una sola molécula, es de esperar que los dos procesos de anillo- cadena competirán y al hacerlo dan lugar a un equilibrio de tres miembros, el anillo (B) -cadenas (A) -anillo (C), es decir: B A C. Si la estabilidad termodinámica de la cadena A es pequeña, una superposición de este tipo puede conducir a una situación nueva, a un equilibrio en el que sólo se observan los tautómeros cíclicos, a la aparición de una tautomería anillo-anillo (B C) [22].Una comparación de los tipos de tautómeros más simples de anillo-anillo o de anillo-cadenaanillo, con la participación simultánea de tres centros de reacción (enlaces múltiples C=O y C=N sobre un lado, y OH, NH y grupos SH en el otro), muestra que es posible realizar mínimo 21 combinaciones (Tabla 1). 2 Nucleófilos + 1 Electrófilo 2 OH C=O OH, NH 2 OH C=N OH, NH 2 NH OH, SH 2 NH OH, SH Electrófilos + 1 Nucleófilo 2 SH NH,SH 2 SH NH,SH OH 2 C=O 2 C=N C=O, C=N NH SH 2 C=O 2 C=N C=O, C=N 2 C=O 2 C=N C=O, C=N Tabla 2-1.Combinacion simple de tautomería anillo-anillo. 16 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos Un ejemplo de tautomería cadena-anillo se observa en los aldehídos 1,2,4-triazinona en su cadena lateral (6a) que existen en equilibrio con las formas cicladas (6b). Otro ejemplo son las α-azidoazinas que se encuentran en equilibrio con los sistemas tetrazol fusionado: así, 3-azido-1,2,4-triazinas (7a) existen predominantemente como las tetrazolotriazinas (7b) ( Esquema 14). Esquema 14. Ejemplos de tautomería cadena-anillo. En la literatura se encuentran muchos ejemplos conocidos de tautomería anillo-cadena, a continuación se muestran algunos de estos ejemplos según Katritzky[23] divididos convenientemente en dos grandes grupos: Sin la participación directa de los sustituyentes Las oxazolidinas (8, X = O) están sujetas a tautomerismo cadena- anillo. El proceso es considerado como una adición nucleófila intramolecular reversible al enlace C=N. Una variedad de oxazolidinas sustituidas en el estado sólido existen en la forma de cadena abierta (9, X = O), (Esquema 15). En solución, las dos formas están en equilibrio, la posición depende del disolvente y el sustituyente. En el caso de imidazolidinas (8, X = NR), 1,3-tiazolidinas (8, X = S), así como benzimidazolinas y benzotiazolinas el equilibrio prefiere la forma de anillo (probablemente debido a que un grupo NH2 o SH es más nucleófilo en (9) en comparación con el grupo OH) y sólo en algunos casos pueden ser detectados por RMN tautómeros de cadena abierta de tipo (9). Esquema 15. Ejemplos de tautomería cadena-anillo sin participación directa de sustituyentes. Tautomería de compuestos heterocíclicos 17 Con la participación de los sustituyentes Un ejemplo de tautomería azido-tetrazol se observa en azoles parcialmente hidrogenados e incluso para tetrazoles monocíclicos (Esquema 16). Esquema 16. Ejemplos de tautomería cadena-anillo con la participación de sustituyentes. Este último (10, X = NR1) pueden existir en equilibrio con una azida acíclico de imidoilo (11, X = NR1). Este es también el caso de los sistemas (10) con X = O y S. Cuando (10, X = O) predomina la forma azido (11) y en general cuando están presentes grupos fuertemente aceptores de electrones en la azida de imidoilo, no se observa ciclación para tetrazol. En (10, X = S) el sistema existe en la forma cíclica (10), cuando los sustituyentes dadores de electrones están presentes, la azida de imidoilo (11) se cierra rápidamente a la forma anillo para tetrazol (10, X = NH), siendo esta una de las principales rutas sintéticas para tetrazoles. 2.2 Tautomería no prototrópica La tautomería no prototrópica implica el traslado de un sustituyente distinto al hidrógeno, por ejemplo, 1- y 2- (aminometil N, N-disustituido) benzotriazoles[24] (Esquema 17). Esquema 17. Tautomerización no prototrópica del 1- y 2-(aminometil N, N-disustituido) benzotriazoles . Otras formas de tautomería no prototrópica incluyen la tautomería de enlace de valencia, acilotropías, metilotropías, clorotropías, y metalotropías. 18 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos 2.2.1 Tautomería de enlace de valencia Este tipo de tautomería implica la reorganización de los electrones de enlace, lo que resulta en cambios en la geometría molecular. Un ejemplo clásico es la tautomería entre 1,3,5-ciclo-octatrieno y biciclo octa-2,4-dieno (Esquema 9)[25]. Otro caso se presenta en el bullvaleno, con 1.209.600 posibles tautómeros [26-27]. Los rápidos reordenamientos del bullvaleno causan que todos los átomos de hidrógeno y carbono sean equivalentes y sólo una señal se ve en el espectro de RMN 1H [28]. Un ejemplo adicional se presenta en azida-tetrazol[29]. Esquema 18. Ejemplos de tautomería de enlace de valencia. Algunas azetes cinéticamente estables por ejemplo 12, cuando R = butil (but) o mesil (mes) pueden existir en forma de dos tautómeros que se diferencian por la posición de los dobles enlaces del anillo (Esquema 19). Curiosamente, para la forma 2,3-di-ter-butil4-mesitilazete (12a) es termodinámicamente más estable [30]. Esquema 19. Tautomería de 2,3-di-ter-butil-4- mesitilazete. Tautomería de compuestos heterocíclicos 19 Los diazabiciclo [4.2.0] octatrienos[31] como (13a) no parecen existir en equilibrio con (13b) en solución a temperatura ambiente (Esquema 20). La estructura (13b) tiende a ser más estable que (13c) en aproximadamente 33 kJ mol-1, y los cambios de entalpía que acompañan a las isomerizaciones de (13b) a los biciclo [4.2.0] octatrienos (13a, d-g) son 0-13 kJ mol-1 más endotérmico que las isomerizaciones correspondientes del análogo carbocíclico. Sin embargo, las reacciones térmicas y fotoquímicas de (13), así como su fragmentación en el análisis espectral de masas, pueden ocurrir a través de la intermediación de estos tautómeros de valencia. Esquema 20. Tautomería de valencia de diazabiciclo [4.2.0] octatrienos. 2.2.2 Acilotropías En este equilibrio tautomérico se presenta transferencia de un grupo acilo entre átomos del heterociclo [32]. El mecanismo mostrado en el esquema 21 anterior implica la disociación en fenilisocianato y 3,5-dimetilpirazol, es decir, una eliminación/adición, el balance es una acilotropía [33]. Al descender a temperatura ambiente, las señales de los metilos se vuelven diferentes (reversibilidad). 20 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos Esquema 21. Acilotropía: migración intermolecular del grupo CONHC6H5 2.2.3 Metilotropías Este tipo de tautomería no prototrópico se caracteriza por la transferencia de un grupo metilo. Los heterociclos en los cuales el metilo está unido a un heteroátomo pueden ser equilibrados (Esquema 22). Esquema 22. Migración de un CH3 entre el azufre y el nitrógeno del benzotiazol. El proceso de transferencia del metilo necesita un catalizador, la sal cuaternaria común a los dos. Así, el 2-metil-tiobenzotizol (14a) se isomeriza en N-metilbenzotiazol-2-tiona (14b) en presencia de la sal cuaternaria (15). En principio es posible efectuar la reacción Tautomería de compuestos heterocíclicos 21 inversa, pero en el ejemplo del esquema anterior, la forma (14b) es mucho más estable que la (14a). 2.2.4 Clorotropías Es un tipo de tautomería poco común, en la cual se observa la transferencia de un cloro de un átomo del anillo heteroaromático a otro (Esquema 23). Esquema 23. Ejemplos de clorotropías. El 1-cloroindol (16) se isomeriza en 3-cloroindol (17), lo que corresponde formalmente a una clorotropía seguida de prototropía [34]. En la literatura se encuentra un ejemplo de clorotropía [35]: según los autores, el 1-cloro-4,5-difenil-1,2,3-triazol (18) estaría en equilibrio rápido y degenerado con una estructura idéntica (19). Más tarde se demostró que el producto tenía la estructura (20) [36]. 22 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos 2.2.5 Metalotropías Consiste en la transferencia de un átomo de metal o un grupo que contiene un metal. En el caso del estaño (Esquema 24), la migración es muy fácil ya que el proceso es intramolecular e implica una expansión de valencia (de 4 a 5) del átomo de estaño. Dado que el átomo de estaño es muy voluminoso, conviene visualizar el proceso como si fuese el pirazol el que se desplazase sobre la superficie del estaño. En cualquier caso, se trata de un fenómeno muy rápido que conduce a la observación de señales promedio finas en RMN de 1H. Esquema 24. Migración de un grupo SnR3 en el pirazol. 3. Aspectos dinámicos de la tautomería 3.1 Equilibrio tautomérico Tanto el equilibrio, como los estudios dinámicos en los fenómenos tautómeros presentan una dificultad ya que es imposible separarlos. Para comprender la forma en que los tautómeros se convierten unos en otros, se requiere información detallada sobre las transformaciones dinámicas. El estudio de la dinámica de la transferencia de protones es tan antiguo como el estudio de la cinética de la reacción en sí. Una de las primeras reacciones estudiadas, fue la inversión del azúcar por Wilhelmy [37] en 1850, en la cual se observó una transferencia de protones como el paso elemental en la reacción. Para el caso de la prototropía, hay seis dominios para ser explorados, teniendo en cuenta las diferentes fases de la materia y la existencia de aspectos termodinámicos (constantes de equilibrio K) y los aspectos cinéticos (constantes de velocidad k).Como se observa en la figura 3-1, el porcentaje de las constantes de equilibrio en solución es, la actividad más común. Fig. 3-1. Los seis dominios de los tautomería prototrópico. Tomada de “Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy” 49 (2006) 169–206. 24 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos Los métodos físicos son los métodos más fiables para el estudio de los equilibrios tautómeros. El método de valores de pKa es particularmente valioso, ya que puede ser utilizado para la determinación de constantes de equilibrio tautomérico muy grandes o muy pequeñas. El principio de este método se muestra en el Esquema 25. Esquema 25. Acidez y basicidad del 4(5)-nitroimidazol. Si dos compuestos tautómeros, (21) y (22), forman un catión común (24), la constante de equilibrio tautómero (KT) se asocia entonces con la basicidad constantes K2 y K1 de (21) y (22) por la relación KT = K1 / K2. Aunque K1 y K2 no se puede medir directamente, pueden estimarse a partir de los valores fijo de pKa de los tautómeros metilados CH3 (21) y (22). Para comprender los factores que afectan la posición de un equilibrio tautomérico de tipo (25) (26) (Esquema 26), se debe hacer una distinción entre factores externos (como la polaridad del disolvente y la posibilidad de la formación de enlaces de hidrógeno) y factores internos. De estas últimas, dos son importantes: primero, la estabilidad de ambos grupos funcionales tautoméricos, en este caso a los grupos (27) y (28); segundo, la relación de energías de estabilización de la deslocalización de los sistemas de seis electrones π en los anillos de (25) y (26). Aspectos dinámicos de la tautomería 25 Esquema 26. Ejemplo de un equilibrio tautomérico. Teniendo en cuenta las diferencias en las estabilidades de cada uno de los dos grupos funcionales tautoméricos y determinando la diferencia en las energías entre los dos tautómeros, entonces se puede determinar también las diferencias en las energías de deslocalización aromática de los dos tautómeros. A excepción de las transferencias de protones dentro y fuera de carbono, cuya tasa depende del pH y a veces puede llevar semanas. La transferencia de protones en el curso de tautomerización es normalmente un proceso muy rápido. El equilibrio entre tautómeros es dinámico. (3.1) Donde el equilibrio constante KT, se da por: (3.2) Dado que las sumas de las tasas de avance y reversa (kobs = kf + kr) determina la velocidad media como se indica en la ecuación (3.1) el que sea más rápido determinara el proceso. Con la excepción indicada, kobs ≥ 106s-1 donde kf y kr son de magnitudes similares y el límite de la difusión relativa aumenta mientras el desequilibrio entre ellos disminuye. Esto es mientras que KT >> 1 o KT<< 1 en la ecuación (3.2) 26 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos En tales velocidades, simplemente no hay esperanza de '' congelar '' el proceso, y peor aún, no hay manera de aislar un tautómero menor, como en el intento de aislamiento sería instantáneamente transformado en el más importante. La forma clásica de evitar esto es usando las propiedades, por ejemplo pKa de “compuestos modelo'', elegidos que están tan cerca electrónicamente como sea posible a las de el tautómero menor. 3.2 Causas de Reversión en forma tautomérica: Resonancia Aromática Los Cambios de la aromaticidad en un sistema de anillo influyen en la posición del equilibrio entre tautómeros. Esta puede ser la razón para que la transferencia de protones en estado excitado reaccionen en derivados orto-hidroxibenzaldehído, donde el estado excitado pierde aromaticidad, pero también es evidente en el estado fundamental de un número de compuestos. Esto puede suceder en varios contextos pero presentamos un solo caso. El esquema 27, muestra el efecto sobre (29a), en el cual el enol (29b) es un tautómero[38] menor de la inserción de dobles enlaces carbono- carbono para dar (30)[39], permitiendo así que el anillo convertido en aromático en (30b), mientras que la inversión de la energía de los tautómeros acompañantes, en Δ log KE=17.4 es equivalente a ΔG= -23.6 kcal mol-1 es decir, un valor no muy lejos de las estimaciones actuales para la energía de resonancia ΔH de un benceno. Aquí, un contraste importante es con (31) y (32), donde un estimado de piperidina 2-uno (31) se contrasta con el valor (corregido) de 2-piridona (32). En ese caso, el aumento estimado en el log Kf es solo Δ log KE= (32) dejando la última amida reducida pero intacta. La explicación debe encontrarse en la conjugación presente en 2-piridona (32a) en sí, mientras que menos de la aromaticidad de su iminol (32b), es suficiente para el propósito, en contraste con (30a) que no posee ninguna conjugación a través de él. Katritzky y colaboradores [40] han llamado la atención sobre la aromaticidad todavía presente en 2-piridona y compuestos relacionados y se han hecho intentos de cuantificarlo. Aspectos dinámicos de la tautomería Esquema 27. Tautomería en algunas cetonas y amidas alicíclicas y aromáticas. 27 4. Conclusiones Después de realizar una revisión de la amplia y maravillosa literatura de los heterociclos aromáticos se plantean las siguientes conclusiones: Todos los equilibrios tautoméricos de los heterociclos incluyen uno o más tautómeros aromáticos y/o no aromáticos. Un factor importante en la determinación de la medida en que están implicados los tautómeros no aromáticos es la magnitud de la pérdida potencial de energía de resonancia. La tautomería no debe confundirse con la resonancia; estructuras de resonancia difieren en las posiciones de electrones, mientras que la tautomería implica el movimiento de H o de otro átomo y puede resultar en cambios en la geometría molecular. La aromaticidad es al menos un fenómeno de dos dimensiones, independiente del nivel del método de cálculo empleado. La tautomería puede afectar a las reacciones químicas; como un ejemplo, la oxidación de una cetona por un fuerte agente oxidante puede proceder a través de tautomerización al enol. Los compuestos heterocíclicos que contienen azufre son más aromáticos que sus análogos de oxígeno de acuerdo con las mediciones de aromaticidad geométricas. Cada una de la bases nitrogenadas presenta dos o más posibles formas tautoméricas que se encuentran en equilibrio e intervienen en la estructura y propiedades químicas de los ácidos nucleicos, así como en procesos mutagénicos. La mayor parte de este trabajo tiene una gran cantidad de ejemplos sobre los fenómenos tautoméricos fundamentalmente en compuestos heterocíclicos. El estudio de tautómeros seguirá siendo un campo amplio y difícil manejar durante algún tiempo. Bibliografía [1] (a) Weinstock. L.M, Shankai I., in: K.T. Potts (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry vol. 6, Pergmann, Oxford, (1984), (b) J.J. Bahat, B.R. Shah, H.P. Shah, P.B. Trivedi, N.K. Undavia,N.C. Desai, Indian J. Chem., 33B (1994) p. 189; (c) Y.D. Kulkarni, A. Rowhani, J. Indian Chem. Soc., 66 (1989) p. 492; (d) S.S. Pramanik, A. Mukherjee, J. Indian Chem. Soc,(1998), p. 53. [2] Tautomería Del Acetoacetato. [en línea]. < http:// www.buenastareas.com /Página principal/Ciencia> [citado el 15 noviembre 2014]. 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