UNION DE OXIGENO A MIOGLOBINA Y HEMOGLOBINA La mioglobina solo puede unir una molecula de O2, por que solo contiene un grupo hemo. En contraste, la hemoglobina puede unir cuatro moleculas O2 una en cada uno de sus grupos hemo. El grado de saturacion (Y) de estos sitios de union de oxigeno en todas las moleculas de mioglobina o hemoglobina puede variar entre 0% y 100% Mioglobina: Refleja el hecho de que la mioglobina se une de modo reversible a una sola molecula O2. Por lo tanto, la mioglobina oxigenada (MbO2) y desoxigenada (Mb) existen en un equilibio simple: Mb + O2= Mb02 Hemoglobina:La curva de disosiacion de oxigeno para la hemoglobina tiene forma sigmoidea, lo cual indica que las subunidades cooperan para la union del O2 Hemoglobina: La union cooperativa de O2 por las cuatro subunidades de hemoglobina implica la union de una molecula de oxigeno a un grupo de hemo aumenta la finalidad por el oxigeno de las subunidadesrestantes en el mismo tetramero de hemoglobina. EFECTORES ALOSTERICOS La capacidad de la hemoglobina para unirse de modo reversible a O2 se ve afectada por la pO2, el pH del medio, la presion parcial de dioxido de carbono (pCO2) y la disponibilidad del 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) En contraste en los tejidos perifericos , donde el pO2 es mucho mas bajo que en los pulmones , la oxihemoglobina libera gran parte de su O2 para su uso en el metabolismo oxidativo de los tejidos EFECTO DE BOHR La liberacion de O2 de la hemoglobina aumenta cuando se reduce el pH o si la hemoglobina esta en presencia de un incremento de pCO2. Ambas cosas provocan una disminucion de la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno y por consiguiente, una desviacion a la derecha en la curva disociacion de oxigeno. Ambos estabilizan la forma T (desoxi), por otra parte, elevar el pH o reducir la concentracion de CO2 provoca una mayor afinidad por el oxigeno, una desviacion a la izquierda en la curva de disociacion del oxigeno, y la estabilizacion de la forma R. Fuentes de los protones que reducen el pH La concentracion de tanto H+ como de CO2 en los capilares de tejido metabolicamente activos es mayor que la observada en los capilares alveolares de los pulmones donde el CO2 se libera hacia el aire espirado. En los tejidos, el CO2 se convierte en acido carbonico por accion de la anhidrasa carbonica que contiene zinc: CO2+H2O H2CO3 el cual de modo espontaneo ioniza en bicarbonato (el principal amortiguador sanguineo) y H+: H2CO3 HCO3+H El H+ producido por este par de reacciones contribuye a reducir el pH Mecanismo del efecto Bohr Este refleja el hecho de que la desoxihemoglobina tiene mayor afinidad por el H+ que la oxihemoglobina. Esto debido a grupos ionizables como cadenas laterales de histidinas especificas que tiene mayor pKa. El efecto Bohr puede representarse de manera esquematica como: HbO2+H HbH+o2 oxihemoglobina desoxihemoglobina Efecto del 2,3-biosfosfoglicerato sobre la afinidad por oxigeno Es un regulador importante de la union de O2 a la hemoglobina. Es el fosfato organico mas abundante en los eritrocitos, donde su concentracion es aproximadamente igual a la de hemoglobina El 2,3-BPG disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxcigeno al unirse a la desoxihemoglobina pero no a la oxihemoglobina. puede reprenterase como: HbO2+2,3-BPG Hb-2,3-BPG+O2 Sitio de union del 2,3-BPG Una molecula de 2,3-BPG se une a una cavidad formada por dos cadenas de globina, en el centro de tetramero de la desoxihemoglobina. Esta cavidad contiene varios aminoacidos de carga negativa del 2,3-BPG. La oxigenacion de la hemoglobina hace mas estrecha la hendidura y provoca la liberacion de 2,3-BPG Desviacion de la curva de disociacion de oxigeno La hemoglobina de la cual se ha retirado el 2,3-BPG tiene alta afinidad por el oxigeno. No obstante, la presencia de 2,3-BPG reduce de modo significativa a la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno, lo cual desplaza la curva de disociacion de oxigeno hacia la dereccha Union de CO El monoxido de carbono se une con gran fuerza al hierro de la hemoglobina para formar carboxihemaglobina, cuando se une a uno o mas de los cuatro sitios hemo, la hemoglobina se desplaza a la conformacion R, lo cual causa que el resto de los sitios de hemo se unan al O2 con alta finalidad. Hemoglobinas menores La hemoglobina humana HbA es tan solo un miembro de un a familia de proteinas relacionadas de forma funcional y estructural . La HbA se sintetiza durante el desarrollo fetal, sin embargo representa<2% de la hemoglobina en sangre adulta Hemoglobina fetal La HbF es un tetramero que consta de dos cadenas de α identicas a las que se encuentran en HbA, mas de dos cadenas γ. La HbF es la principal hemoglobina encontrada en el feto y en el neonato y constituye -60% de la hemoglobina total de los eritrocitos durante los ultimos meses de la vida fetal. Hemoglobina A2: Es un componente menor de la hemoglobina adulta normal, que aparece poco antes del nacimiento y que çonstituye al 2% de la hemoglobina total Hemoglobina A1c En condiciones fisiologicas, las moleculas de azucar con predominio de la glucosa, se añaden de forma no enzimatica al HbA en un proceso denominado glucosilacion ORGANIZACION DE LOS GENES DE LAS GLOBINAS Los genes que codifican para las subunidades de globina α y β e las cadenas de hemoglobinas se encuentran en dos conglomerados separados de ls genes localizados en dos cromosomas diferentes En el cromosoma 11 se encuentra un solo gen para la cadena de globina β HEMOGLOBINOPATIAS Las hemoglobinopatias se definen como un grupo de trastornos geneticos causados por la produccion de una molecula de hemoglobina de estructura anormal, la sintesis de cantidades insuficientes de hemoglobina normal o en raras ocaciones ambas. La anemia de celulas faciloformes (HbS) la enfermedad de hemoglobina C (HbC), la enfermedad de la hemoglobina SC (HbA+HBC=HbSC) y las talasemias son hemoglobinopatias reprsentantivas que pueden tener consecuencias clinicas graves Anemia de celulas faciloformes son un trastorno genetico causado por la sustitucio de un solo nucleotido en el gen de la globina β. La alteracion en la scuencia de aminoacidos de la HbS hace que ña morfologia de los eritrocitos adquiera forma de hoz o meia luna, en lugar de la estructura redodna y biconcava de los eritrocitos que expresan HbA normal. la anemia de celulas falciformes se caracteriza por episodios de dolor durante toda la vida, anemia hemoliyica cronica con hiperbilirrubinemiae en incremento de la vulnerabilidad de la infecciones, por lo general a partir de la lactancia Sustitucion de aminoacidos de las cadenas β de HBS En un pa iente con anemia de celulas falciformes, una molecula de HbS contiene dos cadenas normales de globina α y dos cadenas mutantes de globina β, enlas cuales el glutamato en la posicion de seis se ha remplazado con valina. El intercabio resultante de residuos de glumatp de crga negativa por residuos neutros apolares de valina en las dos cadenas β hace que HbS sea menos negativa que HbA. En consecuencia , durante la eletroforesis a pH alcalino, la HbS migra mas despacio hacia el anodo que la HbA Anorexia drepanocitica y tisular El remplazo del glutamato cargado con las formas apolares de valiba forma una pertuberancia hidrofobica en la cadena β que encaja en el sitio hidrofobo complementario sobre la cadena β de otra molecula de HbS en la celula Enfermedad de globina SC: La enfermedad de HbSC es otra de las alteraciones drepanociticas de los eritrocitos. En esta afeccion alguna cadenas de globina β tienen la mutacion de celulas faciloformes, mientras que otras cadenas de globina β portan la mutacion que se encuentra en las enfremedades de HbC. los niveles de hemoglobina de ben ser mayores en la enfermedad de HbSC que en la enamia de celulas faciloformes y pueden incluso estar en el extremo menor del intervalo normal. Metahemoglobinemias La ocixidacion del hierro hemo en la hemoglobina del FE2+ a FE3 profuce metahemoglobina, la cual puede unir O2, esta oxidacion puede adquirirse y ser causad por la accion de ciertos farmacos, como los nitratos o productos endogenos como las especies reactivas de oxigeno Talasemias Son enfermedades hemoliticas hereditaroias en las cauales ocurre un desequilirbio en un sintesis de cadenas de globina. Como grupo, son los trastornos de un solo gen mas comunes en humanos. Por lo regular, las sintesis de cadenas de globina α y β estan coordinadas de manera que cada cadena de globina α tiene una pareja de cadena de globina β. Esto lleva a la formacion de α2β2. Talasemias β En estos padecimientos , la sintesis de cadenas de globinas β esta reducida o ausente, por lo regular como resultado de mutaciones puntuales que afectan la produccion de ARNm funcional. Talasemias α En estos padecimientos se reduce o desaparece la sintesis delas cadenas V, por lo general como rsultado de mutaciones delecionales.dado que el genoma de cada individuo contiene cuatro copias del gen, hay varios niveles de diferencia de cadenas de globina α.
