Fisiopatología del SDRA Carolina Casas Certain Residente de Pediatría- Universidad del Rosario Definición Linea de trabajo Historia Epidemiolog ía Causas y factores asociados Fisiopatología Definició n Síndrome de dificultad respiratoria aguda Edema pulmonar no cardiogénico + requerimiento de ventilación mecánica Falla en la oxigenación secundario a lesiones directas o indirectas a nivel pulmonar Diferencias entre niños y adultos: remodelación, crecimiento de parénquima pulmonar, maduración progresiva del sistema inmune Taylor PB, et al. Acute respiratory distress syndrome. NEJM 2017 PALICC 2 Iyer N, et al. Second Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference (PALICC-2) Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference. Pediatr Crit Care Med. 2023 Historia 1994. Consenso: criterios para lesión pulmonar aguda y SDRA, PAFI <300lesión pulmonar aguda, <200- SDRA. 1988. Primer grupo antes de consensos-- Murray: SDR del adulto. **Poca participación de pediatras 2015. PALICC Riesgos de los pacientes pediátricos son diferentes, Pulsioximetría, presiones ventilador Uso de índices de neonatos **Poca aplicación en pediatría, etiología 1967: Ashbourgh 12 casos, 1 pediatrico. Enfermedad de membrana hialina, disnea y taquipnea severa, cianosis refractaria, infiltrados alveolares PALICC 2 Epidemiolog ía Epidemiología •• 10 – 86 casos Estudio de corte transversal, 145 UCIP / 100.000 • Mayor 100,000 personyears • 2.2–5.7/ Australia y • <5EUA años, varones • Subregistr • Estudio observacional 459 UCI`s en 50 • Mortalidad: 17–33% (menor que en adultos) o en países paises en • Mortalidad menor en SDRA por infección respiratoria baja via de • Tasa de reconocimiento vs desarrollo sepsis o shock • 51.3% SDRA leve • 78.5% SDRA severo • Trauma: 0.5% SDRA, pero 18% de mortalidad Epidemiología • Causa mas frecuente Infecciones virales Orloff K, Turner D. The Current State of Pediatric Acute Respiratory Distress Syndrome. Pediat Aller Pulm. 2017 Causas y factores Etiología Lesión directa • Neumonia • Broncoaspiracion • Lesion por Inhalacion • Contusion pulmonar • Ahogamiento Lesión indirecta • Sepsis • Choque no cardiogenico • Pancreatitis • Trauma Mayor • TRALI • Quemaduras severas • Edema por reperfusion luego de embolectomia Taylor PB, et al. Acute respiratory distress syndrome. NEJM 2017 Etiología Umbello M, Formenti P, et al. Current Concepts of ARDS: A Narrative Review. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 64; Sistema inmune innato y adaptativo Severidad - Cáncer, trasplante de célulasComorbili hematopoyéticas, dades prematuros, inmunodeficiencia Ambiental Más de 40 es candidatos de genes: ECA IL-10 TNFVEGF SOD3 Genética MYLK NFE2L2 NAMPT Thompson BT. Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2017;377:562-72 SFTPB actores asociado Factores IL6, IL8, daño de endotelial/epitelial, virulencia coagulación Factores asociados Nacimiento: inmadurez vascular pulmonar Reestructuración: 2 meses- 2 a 3 años alveolarización Respuesta pulmonar varía con edad y desarrollo Regeneración pulmonar post neumonectomía Exposición prolongada a oxigeno altera Taylor PB, et al. Acute respiratory distress syndrome. NEJM 2017 Fisiopatologí a Pulmón normal Unidad alveolo-capilar distal facilita excreción de dióxido de carbono y transferencia de oxigeno - Barrera selectiva para fluidos y solutos capa única de células endoteliales, unidas por estructuras plasmáticas de membrana Matthay, M.A., Zemans, R.L., Zimmerman, G.A. et al. Acute respiratory distress syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2019 Epitelio Función de barrera y regulación del movimiento a través del epitelio Claudinas, zona Epitelio alveolarocludinas, es unido por citoplásmica ocludens, tight junctions intercelulares actina y moléculas de adhesión Tipo I: • Epitelio escamoso • 90% de la superficie alveolar • Principal sitio de intercambio gaseoso • Arquitectura pulmonar • Apropiado balance de líquidos Tipo II: • Surfactante pulmonar • Disminución tensión superficial • Se pueden diferenciar en tipo I frente a noxa Matthay, M.A., Zemans, R.L., Zimmerman, G.A. et al. Acute respiratory distress syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2019 TIE2: estabiliza a la cadherina vascular Endotelio Regulación del flujo y células inflamatorias al espacio intersticial Mecanismos de defensa con macrófagos NORMAL: Fluido no cruza la barrera epitelial PMN residen en capilares alveolaresy migran a la vía aérea ante infección * Tight junctions * Adherent junctions: contiene cadherina vascular: función clave de barrera --P120 la estabiliza --Citoesqueleto de actina une a alfa catenina NORMAL: Fluido del capilar mueve agua y moléculas de bajo peso al espacio intersticial luego a linfáticos SDRA Aumento de permeabilidad a liquido y proteínas en endotelio pulmonar Edema en intersticio pulmonar Fluido edematoso en el intersticio pasa al alveolo - Hipoxemia: alteración V/Q - Shunt intrapulmonar de derecha a izquierda - Mala excreción de CO2: elevación de ventilación minuto aumento del espacio muerto - Disminución de compliance pulmonar Daño en tight junctions del epitelio alveolar Permeabilidad fluidos, proteínas, neutrófilos y RBC en espacio alveolar Hipoxemia e hipercapnia transporte de sodio reduce limpieza edema Leucocitos en membranas hialinas Daño alveolar difuso (fase exudativa- 7 días) hiperplasia de células alveolares tipo 2 y luego fibrosis intersticial, depósitos de eosinófilos Leucocitos Microscopía electronica daño endotelial y epitelial Destrucción focal epitelial de celulas alveolares tipo Pulmones en un Membrana basal Célula endotelial Eritrocito Capilar Membrana hialina Insulto: acido, virus, VILI, hiperoxia, bacterias Daño directo: exacerbado por daño inflamatorio - Activación de Toll-like receptors en ATII - Secreción de citoquinas por macrófagos - Migración de neutrófilos: secreción de proteasas, TOS y NETS - Monocitos: apoptosis vía factor de necrosis pulmonar Lesión epitelial: daño de uniones celulares, daño de membrana plasmática bacterias formadoras de poros y toxinas RBC liberan hemoglobina que exacerban vías oxidativas Angiopoyetina 2 inhibe estabilización de TIE 2 (estabilizador de cadherina vascular) DAÑO Suratt BT. Mechanism of acute lung injury/acute respiratory distress syndrome. Clin Chest Med 2006;27:579-89 Lesión epitelial - Perdida de transporte sodio y cloro - Poco aclaramiento de liquido acumulado - Tight Junctions afectadas Heidemann S, et al. Pathophysiology and Management of Acute R e s p i r a t o r y D i s t re s s S y n d ro m e in Children. Pediatr Clin N Am. 2017 Lesión endotelial Asociado a disfunción multiorgáni ca Activación del endotelio: cascada inflamatoria y coagulación Liberación de proteínas Factor de Von Willebrand Enzima convertidora de angiotensina Trombomodulina Heidemann S, et al. Pathophysiology and Management of Acute R e s p i r a t o r y D i s t re s s S y n d ro m e in Children. Pediatr Clin N Am. 2017 Lesión endotelial Claudinas: proteína transmembrana reguladores clave para mantener energía potencial, selectividad de transporte de iones Permeabilidad regulado por interacción actina-miosina Disrupción barrera fosforilación de miosina contracción celular Activación Rho activa protrombóticos y proinflamatorios Daño: interrupción función de barrera, permeabilidad, Lesión inflamatoria- inmune T helper 17: reclutan Trampas de Polarización pro-anti neutrofilos y neutrofilos aumentan inflamatorio: permeabilidad extracelulares IL-12, TNFa, IL-1B, •M1: IL22 reparación amplifican respuesta ON sintetasa inflamatoria M2: IL10 T reguladora: antiinflamatorio citoquinas Co-infección: (Metilprednisolona) antiinflamatorias, aumenta TNE regeneración inservibles New insights into the immune molecular regulation of the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome. Int Jour Mol. 2018 Disfunción del surfactante pulmonar • • • • • • • Disminución niveles de SP-A, SP-B, fosfolípidos Liberación de ROS por neutrófilos Disminución actividad surfactante Aumento tensión superficial Disminución compliance pulmonar Inestabilidad alveolar Atelectasias Heidemann S, et al. Pathophysiology and Management of Acute R e s p i r a t o r y D i s t re s s S y n d ro m e in Children. Pediatr Clin N Am. 2017 Trombosis y fibrinolisis El endotelio pulmonar provee la superficie que integra vías inflamatorias del sistema de inmunidad innata con la casacada de coagulación Factores procoagulantes: • Elevación PAI-I inhibidor del activador del plasminógeno-1 • Factor tisular • Bajos niveles proteína C SDRA: depósitos Trombocitopenia de fibrina, asociado a mayor coágulos, estancia microtrombos hospitalaria y Heidemann S, et al. Pathophysiology and Management of Acute R e s p i r a t o r y D i s t re s s S y n d ro m e in Children. Pediatr Clin N Am. 2017 mortalidad VILI • VM lleva a sobredistensión recurrente – atelectasias cícilicas • Perpetúan y aumentan el daño tisular • Señales de inflamación local y sistémica • Disrupción directa de ACM • Alteración del aclaramiento del líquido alveolar • VT elevados: • Liberación de TNF alfa, IL 1B, IL6, recrutamiento de neutrófilos • Daño directo por disrupción de membranas celulares Suratt BT. Mechanism of acute lung injury/acute respiratory distress syndrome. Clin Chest Med 2006;27:579-89 FASES • Daño del endotelio alveolar • Barreras epiteliales • Acumulación de edema rico en proteínas por la respuesta inmune innata • Secreción de citokinas por macrófagos alveolares • Recrutramiento de nuetrófilos y monocitos • Activación células T Heidemann S, et al. Pathophysiology and Management of Acute R e s p i r a t o r y D i s t re s s S y n d ro m e in Children. Pediatr Clin N Am. 2017 -Esencial para la supervivencia - Capa fibroblastos matriz - Proliferacion RESTAURA de celulas progenitoras ARQUITECTURA de la via aerea y neumocitos tipo II que posteriormente se diferencian a neumocitos tipo I. - No ocurre en todos los pacientes - Aumenta tiempo de ventilacion mecanica y mortalidad - Daño extenso de la membrana basal y reepitelizacion inadecuada genera fibrosis intersticial e intraalveolar Heidemann S, et al. Pathophysiology and Management of Acute R e s p i r a t o r y D i s t re s s S y n d ro m e in Children. Pediatr Clin N Am. 2017 REPARACIÓN • Finalización de la respuesta inflamatoria • Aclaramiento de líquido y desechos celulares • Dependiente de transporte activo de Na • Apoptosis • Acuaporinas • Reparación de la barrera alveolo capilar Matthay, M.A., Zemans, R.L., Zimmerman, G.A. et al. Acute respiratory distress syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2019 Ventilación minuto solicitada por el drive respiratorio neural para cierto valor de CO2 cambios en PaCO2 en ventilación minuto Relación entre ventilación y PaCO2 resultante, para cierto nivel de CO2 metabólico y espacio muerto Aumento de espacio muerto o de CO2 Va a aumentar la hiperbola Spinelli E, et al. Respiratory drive in the acute respiratory distress syndrome: pathophysiology, monitoring, and therapeutic interventions. Intensive Care Med. 2020 Spinelli E, et al. Respiratory drive in the acute respiratory distress syndrome: pathophysiology, monitoring, and therapeutic interventions. Intensive Care Med. 2020 Slutsky AS. Ventilator induced lung injury. N Engl J Med 2013;369:2126-36 Thompson BT. Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2017;377:562-72 Iyer N, et al. Second Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference (PALICC-2) Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference. Pediatr Crit Care Med. 2023 Para llevar a casa - Heterogéneo - Multifactorial e individual - Entender para saber tratar - Todo cuadro de hipoxemia con opacidades alveolares - Ventilación protectora, manejo racional de líquidos, antibioticoterapia oportuna, transfusiones con indicación Gracias
