BLOQUE 4: GENÉTICA TRANSMISIÓN DEL MATERIAL HEREDITARIO HERENCIA MENDELIANA Y TEORÍA CROMOSÓMICA 1. Leyes de Mendel (Uniformidad de la primera generación filial resultante del cruzamiento entre líneas puras. Ley de la segregación en la formación de gametos de los factores que intervienen en el mismo carácter. Modificaciones de la ley de la segregación: herencia intermedia de un carácter (p.e. Mirabilis jalapa), alelos múltiples (herencia del carácter grupo sanguíneo: ABO). Ley de la combinación independiente entre los factores responsables de caracteres distintos). La Genética es la ciencia que estudia la herencia biológica, es decir, la transmisión de los caracteres hereditarios. La observación de que los hijos se parecen a los padres, y la aplicación práctica de esto (para obtener, por ejemplo, razas de animales o variedades de plantas cultivadas) son cosas que se han hecho desde la antigüedad, pero los primeros resultados importantes en el estudio científico de la herencia se deben a Gregor J. Mendel, cuyo trabajo “Experimentos de hibridación en plantas” (1865-66) es un modelo de aplicación del método científico. Científicos importantes, anteriores y contemporáneos de Mendel, intentaron averiguar cómo se transmiten los caracteres de padres a hijos, sin llegar a ninguna conclusión importante. ¿Por qué Mendel, un científico desconocido, sí lo consiguió? Podemos atribuir su éxito a los siguientes planteamientos de su trabajo, que llevó a cabo con plantas de guisante (Pisum sativum, eligió esta planta porque es hermafrodita y permite la autofecundación y la fecundació cruzada): En lugar de fijarse en el parecido general entre los padres y los hijos, escogió siete caracteres concretos, cada uno con dos modalidades fácilmente distinguibles. Por ejemplo, color de la semilla (amarillo o verde), forma de la semilla (lisa o rugosa), color de las flores (rojo o blanco), forma de las legumbres (hinchadas o constreñidas),… y los fue estudiando uno a uno. Realizó experimentos: cruzó determinados individuos y observó la descendencia. Llevó a cabo un tratamiento cuantitativo (estadística elemental): contó los individuos de las distintas clases, calculó las proporciones y las comparó. 1.1. Primer y segundo experimentos de Mendel Los dos primeros experimentos se refieren a la transmisión de un carácter sencillo. Mendel los hizo con los siete caracteres que había escogido, pero tomados de uno en uno. Para exponerlos, nosotros tomaremos como ejemplo el carácter “forma de la semilla”, con dos modalidades: semilla lisa y semilla rugosa. Mendel partió de lo que llamaba líneas puras (=razas puras, variedades puras). Por ejemplo, si una planta era de semilla lisa, y todos sus descendientes por autofecundación, a lo largo de varias generaciones, también eran de semilla lisa, todas esas plantas pertenecían a una línea pura de semilla lisa. Por lo tanto, el concepto de línea pura es relativo: una planta puede ser de línea pura para un carácter (p.ej., forma de la semilla) y no serlo para otro (p.ej., color de las flores). Expondremos primero una descripción de los dos primeros experimentos de Mendel (el segundo es continuación del primero). Luego intentaremos dar una explicación de los resultados obtenidos, enunciando también las dos primeras leyes. Descripción 1 En el primer experimento, Mendel cruzó dos plantas de guisante, ambas de líneas puras, una de semilla lisa y otra de semilla rugosa. Todas las plantas hijas (F1 o primera generación filial) eran de semilla lisa. Mendel llamó a esta forma dominante, y a la otra (semilla rugosa), recesiva. No importaba cuál de las dos plantas progenitoras actuara como macho y cuál como hembra, el resultado era el mismo. El segundo experimento es continuación del primero. Mendel dejó que se autofecundaran las plantas de semilla lisa de la F1, y así obtuvo la F2 (segunda generación filial). Del total de plantas de la F2, aproximadamente las tres cuartas partes (75 %) eran de semilla lisa, pero una cuarta parte (25 %) eran de semilla rugosa. Por tanto, la forma recesiva, que había desaparecido en la F1, reaparecía en la F2. P.semilla lisaxsemilla rugosa (líneas puras) F1.semilla lisa (todas) Autofecund. F2.semilla lisa (3/4)semilla rugosa (1/4) Explicación y leyes de Mendel Primera ley de Mendel (uniformidad de la F1): Los descendientes del cruzamiento entre dos líneas puras (para un carácter) son todos iguales (para ese carácter). Mendel llegó a la conclusión de que existen factores responsables de la transmisión de los caracteres (que luego se llamaron genes). Existe, por tanto, un gen responsable de la forma de la semilla, y ese gen puede tener dos formas alternativas, llamadas genes alelomorfos o alelos: uno (L) responsable de la modalidad “semilla lisa”, y otro (l) de “semilla rugosa”. Los genes se presentan por parejas en los individuos, pero en los gametos hay un solo representante (podemos relacionar ahora eso con el carácter diploide de los primeros y haploide de los segundos). Por lo dicho, la planta progenitora de semilla lisa (de línea pura para ese carácter) debe tener el alelo L por duplicado: será LL. La planta progenitora de semilla rugosa, también de línea pura, será ll. Pero las plantas de la F1, que habrán heredado el alelo L de un progenitor y el alelo l del otro, son todas de semilla lisa: ¿por qué? Porque, otra vez de acuerdo con Mendel, L es dominante sobre l. Decimos que un alelo (L) es dominante sobre otro (l) cuando, al aparecer los dos juntos, sólo se manifiesta el primero, quedando el segundo oculto, enmascarado. Al alelo que se manifiesta lo llamamos dominante, al otro recesivo. Los individuos de la F1, que deben ser Ll, tienen la semilla lisa como su progenitor LL. La relación de dominancia y recesividad se aplica tanto a los alelos como a los caracteres determinados por ellos. Podemos decir que L es dominante sobre l, y también que “semilla lisa” es dominante sobre “semilla rugosa”. Puesto que existen caracteres observables y genes que los determinan, podemos hablar de fenotipo y genotipo. Fenotipo es un conjunto de caracteres de un individuo, con sus modalidades concretas. 2 Genotipo es el conjunto de genes (con sus alelos correspondientes) que presenta un individuo, para uno o más caracteres. Por supuesto, el fenotipo depende del genotipo, pero también del ambiente. Mendel estableció, como hemos dicho, que una planta de guisante tiene, para cada carácter sencillo, dos representantes, es decir, dos alelos, que pueden ser iguales (individuo homozigótico) o distintos (individuo heterozigótico). Por lo tanto, en relación con el carácter “forma de la semilla”, el genotipo de las plantas de guisante podrá ser LL, Ll o ll. El primero y el tercero corresponderán a individuos homozigóticos. Además, si un individuo es LL o Ll, su fenotipo será “semilla lisa”, y ll corresponderá a “semilla rugosa”. El esquema que sigue es la explicación de los dos primeros experimentos. Obsérvese que en la explicación aparecen los genotipos de progenitores y descendientes, y también las distintas clases de gametos, con los alelos que llevan. 2ª ley de Mendel (ley de la segregación o disyunción de alelos). Los alelos, que estaban juntos en los individuos, se separan al formarse los gametos y se combinan al azar en la descendencia. Mendel puso a prueba sus explicaciones de varias formas. Una de ellas fue el retrocruzamiento: cruzó individuos de semilla lisa de la F1 con su progenitor de semilla rugosa. ¿Qué resultados esperaba, y en qué proporciones? Haz un esquema completo del retrocruzamiento mencionado. 3 1.2. Tercer experimento y tercera ley de Mendel En su tercer experimento, Mendel consideró la transmisión de dos caracteres al mismo tiempo. Él lo hizo con varias parejas de entre los siete caracteres que había escogido (y los resultados fueron similares en todos los casos). Nosotros tomaremos como ejemplo los dos caracteres siguientes: forma de la semilla (con las modalidades “semilla lisa” y “semilla rugosa”, siendo dominante la forma lisa) y color de la semilla (con las modalidades “semilla amarilla” y “semilla verde”, siendo dominante el color amarillo). Lo que pretendía averiguar Mendel era si los dos caracteres se transmitían juntos, en bloque, o lo hacían independientemente. Llevó a cabo los siguientes cruzamientos: P.semilla amarilla lisaxsemilla verde rugosa (líneas puras) F1.semilla amarilla lisa (todas) Autofecund. F2.s. amarilla lisas. amarilla rugosas. verde lisas. verde rugosa (9/16)(3/16)(3/16)(1/16) A la vista de los resultados obtenidos, Mendel llegó a la conclusión de que los caracteres se transmitían independientemente. Si se transmitieran ligados, “en bloque”, el color amarillo siempre iría ligado a la forma lisa, pero en la F2 aparecen separados. Tercera ley de Mendel (ley de la transmisión independiente de los caracteres). Los genes de distintos caracteres se transmiten independientemente unos de otros. A continuación, pon un esquema explicativo del tercer experimento de Mendel en el que aparezcan los fenotipos y genotipos de todos los individuos, los gametos y las proporciones o probabilidades. Este tipo de esquemas se deberán poner también en los problemas de Genética. 4 Es importante tener en cuenta que la tercera ley de Mendel no siempre se cumple. ¿Sabrías decir cuándo no se cumple? 1.3. Otros casos de herencia: Herencia intermedia En todos los caracteres estudiados por Mendel existe una relación de dominancia – recesividad: hay un alelo dominante y otro recesivo (y lo mismo ocurre, por supuesto, con los fenotipos). Pero esto no siempre ocurre: en numerosas ocasiones no se da una relación de dominancia – recesividad entre alelos (o fenotipos). Entonces se habla de herencia intermedia o de codominancia. Algunos autores distinguen entre herencia intermedia, codominancia, dominancia incompleta,… según las características de los heterozigotos. Por ejemplo, en la planta llamada Dondiego de noche (Mirabilis jalapa), el color de las flores está determinado por un gen con dos formas alélicas (R, r), pero sin dominancia. Los individuos RR son de flores rojas, los rr de flores blancas y los Rr de flores rosadas. En la herencia intermedia también son válidas las leyes y explicaciones de Mendel. Pueden cambiar las proporciones en la descendencia, ya que aquí tenemos tres fenotipos para cada carácter sencillo, y no dos, como en los casos de dominancia. Haz un esquema completo de los cruzamientos similares al primer y segundo experimentos de Mendel, pero en el caso de herencia intermedia mencionado antes. 1.4. Experimentos de Mendel y probabilidad Supongamos que, en un típico segundo experimento de Mendel, dejamos que se autofecunden plantas de guisante de semilla lisa pero heterozigóticas (procedentes, por ejemplo, de la F1 del primer experimento). Las proporciones esperadas son, evidentemente, 3/4 de semilla lisa y 1/4 de semilla rugosa. Pero realizamos el cruzamiento y, de todas las plantas de la F2, salen 312 de semilla lisa y 98 de semilla rugosa, lo que no se ajusta exactamente a las proporciones esperadas. ¿Qué pasa, es que no son válidas en este caso las explicaciones de Mendel? Sí son válidas. Pero hay que tener en cuenta que las explicaciones de Mendel son probabilísticas: nos dan las proporciones esperadas en la descendencia o, en otras palabras, la probabilidad de que los individuos tengan determinado fenotipo o genotipo. Eso no significa que, en un cruzamiento real, las proporciones tengan que ajustarse exactamente a las probabilidades obtenidas según las explicaciones de Mendel; sin embargo, esperamos que se aproximen, y que la aproximación tienda a ser mejor cuanto más elevado sea el número de datos (por ejemplo, el número de descendientes en el cruzamiento). Se utilizan explicaciones probabilísticas en sucesos en los que influye el azar. ¿Cómo crees que puede influir el azar en los cruzamientos mendelianos? Por otro lado, es conveniente utilizar algunas características de las probabilidades para los problemas de genética. En particular la siguiente: Los sucesos A, B, C, D,… son independientes ↔ p(A y B y C y D…) = p(A)·p(B)·p(C)·p(D)·… Por ejemplo, los caracteres “forma de la semilla”, “color de la semilla” y “altura del tallo” en el guisante se transmiten independientemente (se cumple la tercera ley de Mendel). Si dejamos que se autofecunde una planta heterozigótica para los tres caracteres, ¿cuáles son, en la descendencia, las proporciones esperadas de individuos de semilla lisa, verde y tallo alto? Para resolver problemas de este tipo es conveniente considerar independientemente los caracteres. Sabemos que, para la forma de la semilla, la autofecundación de un heterozigoto da lugar, en la descendencia, a 3/4 de semilla lisa y 1/4 de semilla rugosa (probabilidades). En el caso del color de la 5 semilla serán 3/4 de semilla amarilla y 1/4 de semilla verde. En cuanto a la altura del tallo, habrá 3/4 de tallo alto y 1/4 de tallo enano. Por tanto, p(“semilla lisa” y “semilla verde” y “tallo alto”) = p(“semilla lisa”) · p(“semilla verde”) · p(“tallo alto”) = = 3/4 · 1/4 · 3/4 = 9/64 1.5. Alelos múltiples. La herencia de los grupos sanguíneos Cada uno de los caracteres que estudió Mendel estaba determinado o regido por dos alelos (por ejemplo, L y l). Pero muchos caracteres están determinados por más de dos alelos: entonces hablamos de alelos múltiples. Un ejemplo típico es la herencia de los grupos sanguíneos A, B, AB y 0. Este carácter está determinado por tres alelos: IA, IB, i. Tanto IA como IB son dominantes sobre i; pero ni IA domina sobre IB ni al contrario. Por lo tanto, los posibles genotipos y sus fenotipos correspondientes son los siguientes: IAIA: Grupo A IAi: Grupo A IBIB: Grupo B IBi: Grupo B IAIB: Grupo AB ii: Grupo 0 Ejercicio. Si tenemos una pareja formada por un hombre del grupo 0 y una mujer del grupo AB, ¿cuáles podrán ser los grupos sanguíneos de la descendencia y sus probabilidades? (hacer un esquema completo del cruzamiento). 2. Teoría cromosómica de la herencia: Situación de los factores hereditarios o genes en los cromosomas. Conceptos de gen, locus, alelo y genoma. Mendel, en sus trabajos, consideró que existen factores responsables de la transmisión de los caracteres (posteriormente llamados genes), aunque desconocía su naturaleza y su localización. A principios del siglo XX, recién redescubiertos los trabajos de Mendel, comenzó a percibirse una estrecha relación entre el comportamiento de los genes mendelianos y el comportamiento de los cromosomas en procesos como la meiosis y la fecundación. Fue quizá el joven investigador Sutton, en 1902, el primero que afirmó que los genes se localizan en los cromosomas. Sin embargo, se atribuye a Thomas H. Morgan el papel más relevante en el establecimiento de la llamada teoría cromosómica de la herencia, aunque sin duda varios científicos contribuyeron significativamente. Las principales ideas de la teoría cromosómica de la herencia son las siguientes: Los genes se encuentran en los cromosomas, dispuestos linealmente y ocupando posiciones fijas (loci). Llamamos, entonces, locus (el plural es loci) a la posición que ocupa un determinado gen en un determinado cromosoma. El locus podrá estar ocupado por una de las formas alélicas del gen. Se pueden explicar los experimentos y leyes de Mendel teniendo en cuenta el comportamiento de los cromosomas en los procesos de meiosis y fecundación. En relación con esto, el hecho de que muchos organismos tengan una representación doble (dos alelos, iguales o distintos) de cada gen es consecuencia de que son diploides, y tienen por ello parejas de cromosomas. En loci correspondientes de cromosomas homólogos habrá alelos, iguales o distintos, de un mismo gen. 6 Los genes que están en distintos cromosomas se heredan independientemente (entonces se cumple la 3ª ley de Mendel). En cambio, los genes que se localizan en el mismo cromosoma tienden a heredarse juntos, y se dice que son genes ligados. Este enunciado, en realidad, es una consecuencia del anterior, pues está relacionado con el reparto de cromosomas en la meiosis (aleatorio para los componentes de cada pareja de homólogos). A estas ideas iniciales podemos añadir otra importante, establecida posteriormente: Entre genes ligados se puede dar recombinación como consecuencia del entrecruzamiento que tiene lugar en la meiosis (aunque la probabilidad de recombinación es generalmente baja). Así, la dependencia entre ellos no es total, sino que pueden separarse en cierta medida. En las figuras 1 y 2 se interpretan los experimentos y resultados de Mendel según la teoría cromosómica de la herencia. Entrecruzamiento y recombinación genética Hemos dicho antes que cuando los genes responsables de dos (o más) caracteres se localizan en el mismo cromosoma, tales caracteres tienden a heredarse “en bloque” y no se cumple la tercera ley de Mendel: hablamos entonces de ligamiento, de genes ligados y de caracteres ligados. Pero hay que tener en cuenta el proceso de entrecruzamiento (con recombinación genética) que se puede producir en la Profase I de la meiosis. El entrecruzamiento puede llevar a que aparezcan en los gametos formados, y en la F2, combinaciones alélicas que no se presentaban en los progenitores. En la figura 3 se ilustra, con dos cruzamientos (F1 y F2) el ligamiento de dos genes entre los que no se da entrecruzamiento y recombinación genética. En la figura 4 se tiene en cuenta el proceso de entrecruzamiento y recombinación, que hace que se presenten dos combinaciones alélicas nuevas. Como la probabilidad de que haya entrecruzamiento entre dos genes determinados suele ser bastante pequeña, las nuevas combinaciones alélicas aparecerán generalmente en una proporción considerablemente menor que las que se encontraban en los progenitores. 7 P. S. lisa S. rugosa × ● ● L ● ● L l l Meiosis Meiosis ● Gametos. (l.p.) ● L l Fecundación ● ● F1. L S. lisa (todas) l Meiosis ♂ ● 1/2 Gametos. ♀ L ● 1/2 ● 1/2 l ● L 1/2 l Fecundaciones 1/4 ● ● L L 1/2 ● ● ● ● L l l l 1/4 S. rugosa (1/4) S. lisa (3/4) Figura 1. Interpretación de los experimentos 1º y 2º de Mendel según la teoría cromosómica de la herencia. Conceptos de gen, locus, alelo, genoma y proteoma Un gen es un fragmento de ADN que lleva información para la síntesis de una proteíana o de una molécula de ARN con función en sí misma / Actualmente se considera que un gen es un segmento de ADN que contiene información genética unitaria; en muchos casos esa información se refiere a una determinada proteína o cadena polipeptídica, pero otras veces puede ser, por ejemplo, para ARNt o ARNr. Sabemos también que, en los organismos eucariotas, la gran mayoría de los genes se localizan en los cromosomas, en posiciones fijas (loci). Pero también hay genes en mitocondrias y cloroplastos. 8 Alelos son formas alternativas de un gen. Los alelos presentan diferencias (en muchos casos pequeñas) en la secuencia de nucleótidos, que pueden dar lugar a diferencias, a veces muy patentes, en el fenotipo. En relación con lo que acabamos de ver, el locus de un gen es el lugar (fijo) que ocupa en el cromosoma. Si el gen en cuestión se encuentra en un autosoma y el organismo es diploide, en ambos representantes de la pareja de autosomas habrá loci correspondientes, que podrán estar ocupados por uno u otro (puede haber más de dos) alelo del mismo gen. Genoma es el conjunto completo de genes de un organismo. En muchos casos, al hablar del genoma de eucariotas, se hace referencia sólo a los genes nucleares, pero no hay que olvidar la existencia de los genomas de cloroplastos y mitocondrias. Al estudiar el genoma de un organismo, uno de los objetivos principales es la secuenciación, es decir, averiguar la secuencia de nucleótidos de todos los genes del organismo. Al secuenciar un genoma, no se pueden tener en cuenta (obviamente) todas las posibilidades de variación que presenta la secuencia de nucleótidos de cada uno de los genes, lo que requeriría la comparación de un gran número de individuos. Por otro lado, como muchos eucariotas son diploides, al tratar de su genoma en muchas ocasiones se hace referencia sólo a una de las dos copias de información genética que poseen. Proteoma es el conjunto total de proteínas distintas que puede producir una célula o un organismo. Puesto que los genes se expresan mediante la síntesis de ARN y, sobre todo, de proteínas, se puede establecer una correspondencia entre los conceptos de genoma y proteoma. En relación con eso, actualmente se están desarrollando con pujanza los estudios de Genómica y Proteómica. 9 HERENCIA LIGADA AL SEXO 1. Genética humana (daltonismo y hemofilia). Sabemos que en muchas especies de organismos existen diferencias cromosómicas entre los sexos. En la especie humana, las diferencias se encuentran en la pareja número 23 (cromosomas sexuales o heterocromosomas): las mujeres son XX y los varones son XY. Algo similar ocurre en todos los mamíferos y en diferentes grupos de animales; en otros animales, en cambio, el sexo heterogamético (ZW) corresponde a la hembra, y el homogamético (ZZ) al macho (en aves). Ciñéndonos principalmente a la especie humana, hay que exponer dos ideas importantes: 2. Los cromosomas X e Y son portadores de genes. La mayoría de estos genes no determinan caracteres sexuales primarios o secundarios, es decir, no se refieren directamente al sexo; sin embargo, se heredan ligados al sexo. Por lo tanto, pueden ser mucho más frecuentes en un sexo que en el otro, o aparecer solamente en uno. Los caracteres ligados al sexo fueron estudiados inicialmente (a principios del siglo XX) en la mosca de la fruta o mosca del vinagre (Drosophila melanogaster) por Morgan, quien estableció que se debían a genes presentes en uno de los cromosomas sexuales, pero no en el otro. 3. Por otro lado, los cromosomas X e Y no son totalmente homólogos, sino parcialmente homólogos. Comparten un segmento homólogo, que permite el apareamiento y posterior segregación durante la meiosis, pero también tienen segmentos diferenciales; por consiguiente, hay genes en el cromosoma X que no tienen representación en el cromosoma Y, así como a la inversa (aunque los segundos son mucho menos numerosos). En el cromosoma Y, que solo mide 1.5 µm, hay una pequeña parte con genes exclusivos, los cuales controlan los caracteres holándricos (solo se transmiten de padres a hijos varones), y el resto del cromosoma no se descondensa en interfase, permanece por tanto genéticamente inactivo. El cromosoma X es tres veces mayor, mide 4.5 µm. Dejando aparte la zona homóloga con el Y, en su segmento diferencial se han localizado al menos 120 genes, que determinan diversos caracteres, y que pueden dar lugar a enfermedades o anomalías como el glaucoma juvenil, la estenosis mitral del corazón, el daltonismo, la hemofilia, algunas formas de retraso mental, etc. Veremos, como ejemplos de herencia ligada al sexo en la especie humana, el daltonismo y la hemofilia, cuyos genes responsables se localizan en el segmento diferencial del cromosoma X. El Daltonismo El daltonismo es una alteración en la percepción de los colores. Una persona daltónica, de forma simplificada, tiene dificultad para distinguir el color rojo del verde. La percepción de los colores depende de tres genes, cada uno de los cuales codifica la proteína que produce uno de los tres pigmentos visuales básicos: azul, verde y rojo. El gen que determina la formación de los pigmentos que absorben la luz azul se encuentra en el cromosoma número 7, por lo que su herencia es autosómica o no ligada al sexo, pero los otros dos genes correspondientes al rojo y verde están situados en el segmento diferencial del cromosoma X, por lo que su herencia está ligada al sexo. Si uno de ellos es defectuoso y no existe el alelo dominante, no se podrá diferenciar entre el color rojo y el verde. En la actualidad hay un 8% de hombres daltónicos y solo un 0,4% de mujeres daltónicas. El cromosoma Y nunca contiene el alelo “normal” ni el defectuoso. Existen las siguientes combinaciones posibles: Genotipos XD X D XD Xd Xd Xd Fenotipos Mujer normal Mujer normal (portadora) Mujer daltónica Genotipos X DY XdY Fenotipos Varón normal Varón daltónico La Hemofilia Las personas afectadas por la hemofilia no producen las proteínas plasmáticas necesarias para la coagulación de la sangre, y de este modo, incluso una herida leve puede conllevar el riesgo de que el afectado se desangre hasta morir. En la actualidad se conocen tres tipos de hemofilia: la hemofilia A (83 %, falta el factor de coagulación VIII) y la B (15 %, falta el factor IX) se deben respectivamente a dos genes ligados al cromosoma X, mientras que la hemofilia C (2 %, falta el factor XI) está determinada por un gen autosómico y, en consecuencia no ligado al sexo. Considerando, por ejemplo, la hemofilia A, podemos llamar H al alelo “normal” (es decir, responsable de que se produzca el factor VIII y la coagulación pueda ser adecuada). El alelo responsable de hemofilia será, entonces, h. El cromosoma Y nunca contiene ni el alelo “normal” ni el defectuoso. Existen las siguientes combinaciones posibles: 10 Genotipo XH XH XH Xh Xh Xh Fenotipos Mujer normal Mujer normal (portadora) Mujer hemofílica Genotipos X HY XhY Fenotipos Varón normal Varón hemofílico Aunque se ha dicho que el alelo de la hemofilia es letal en homocigosis, se han descrito casos (rarísimos) de mujeres hemofílicas: una de cada 100 millones. [¿Por qué?]. En los hombres es una enfermedad relativamente rara (1 de cada 10000), y hasta hace poco los niños que la padecían normalmente no llegaban a adultos ni a tener descendencia. Para que una mujer sea hemofílica debe heredar el alelo para la hemofilia tanto de su madre como de su padre. En alguna ocasión, la enfermedad se ha dado en mujeres con síndrome de Turner (X0). Una serie de casos de hemofilia se han dado en familias reales, como la inglesa, desde la reina Victoria. En la figura siguiente se representa el árbol genealógico a partir de ella. 11 12
