SESIÓN No. 2 VALORACION DE LA ACTIVIDAD ANALGESICA. INTRODUCCIÓN El síntoma que con mayor frecuencia enfrenta el médico durante su ejercicio profesional es, probablemente, el dolor; sensación desagradable que experimentan inevitablemente casi todos los seres humanos y la principal razón de que consuman medicamentos. Ante la presencia de dolor el médico es requerido para su alivio y para tratar las causas que la genera, En esta situación, el dolor asume el carácter de enfermedad y la eficiencia de su tratamiento depende de la comprensión de los elementos anatómicos, fisiológicos, bioquímicos y psicológicos subyacentes. La importancia que este síntoma tiene para los seres vivos y la trascendencia médica que representa su control ha generado un gran número de investigaciones que pretende aclarar su significado e identificar los mecanismos involucrados en su génesis e integración. En los últimos años se han hecho avances considerables en la comprensión del dolor. Se ha confirmado que es uno de los mecanismos de alarma más valiosos del organismo, se han caracterizado con detalle sus vías neurofisiológicas y se han identificado un buen número de substancias involucradas en este proceso (sustancias P, prostaglandinas, bradicinina, endorfinas). De ellas, conviene subrayar por su importancia a las endorfinas con efectos biológicos muy semejantes a los descritos para los opiáceos y que parecen actuar como neurotransmisores o neuromoduladores en diversos sistemas fisiológicos, entre ellos los relacionados con el dolor y la analgesia. El manejo del dolor es un problema típicamente interdisciplinario que va desde el empleo de substancias químicas de fácil administración hasta procedimientos neuroquirúrgicos muy complicados. Afortunadamente, en el mayor porcentaje de los casos se le puede controlar con fármacos capaces de inducir un estado de analgesia: es decir, insensibilidad o disminución de la sensación, al dolor. A los fármacos capaces de aliviar el dolor, sin alterar significativamente el estado de conciencia, se les denomina ANALGESICO. De hecho, existe un gran número de fármacos que, a través de mecanismos diversos, alivian el dolor; sin embargo, tradicionalmente sólo se consideran como tales a los medicamentos que pertenecen a alguno de los siguientes grupos: 1. ANTIINFLAMATORIOS-ANTIPIRETICOS, cuyo prototipo acetilsalicílico; 2. OPIACEOS, dentro de estos se distinguen dos subgrupos: es el ácido a) agonistas, cuyo prototipo es la morfina b) agonistas-antagonistas, de los cuales la pentazocina tiene utilidad clínica como analgésico. Estos grupos se distinguen entre sí claramente por sus propiedades farmacológicas y por su utilidad clínica. Por otro lado, conviene destacar que, a pesar de la búsqueda intensa y sistemática de analgésicos más eficaces y seguros, el ácido acetilsalicílico y la morfina continúan siendo prototipo de sus respectivos grupos. En particular, no ha sido posible encontrar una sustancia analgésica tan potente como la morfina y que carezca de sus reacciones adversas. Lo anterior parece atribuirse principalmente a los siguientes hechos: a) a la naturaleza subjetiva del dolor b) al desconocimiento de los mecanismos precisos que lo integran c) a la escasez del modelo experimentales confiables para su evaluación en animales de laboratorio d) la dificultad que representa la cuantificación del dolor y del alivio del mismo en los seres humanos. El dolor puede provocarse por diversos mecanismos; sin embargo, la única estimación confiable de su presencia e intensidad es el reporte verbal del individuo que sufre la experiencia. A nivel clínico, el efecto analgésico se puede cuantificar en dos modelos generales de dolor: el experimental y el patológico. En el primero se establecen básicamente los cambios en el umbral al dolor; por ejemplo, al aplicar un objeto caliente sobre la piel; o bien, al estimular eléctricamente la pulpa dental. En ambos casos la administración de un analgésico potente es capaz de modificar substancialmente el umbral inicial. Este tipo de procedimientos tienen la ventaja de ser reproducibles, confiables y precisos; sin embargo, su utilidad es limitada, ya que no reproducen fielmente la situación clínica con todas sus modalidades. En el segundo caso, el dolor patológico representa la verdadera circunstancia en que este tipo de fármaco ejerce su efecto benéfico y constituye el procedimiento más útil para la valoración del efecto analgésico. Sin embargo, conlleva un gran número de variables difíciles de controlar y su empleo requiere de diseños experimentales específicos. La cuantificación del dolor y de su grado de alivio constituye uno de los temas de estudio en que el médico, el clínico observador entrenado en el método experimental, puede participar cotidianamente con el fin de encontrar procedimientos y tratamientos más específicos que los actuales. En los animales de laboratorio la presencia de dolor sólo se puede inferir de las respuestas que se observan después de la aplicación de un estímulo nociceptivo. El tipo de respuestas observadas se agrupan en tres categorías: 1) músculo -esqueléticas (sacudida muscular, movimientos locomotores de escape) 2) autonómicas (taquicardia, taquipnea, salivación midriasis, defecación e hipertensión) 3) conductuales (psíquicas) que incluyen: agresividad, vocalización, forcejeo y escape. Se considera que estas últimas son las más útiles desde el punto de vista experimental y se estima que representan una integración del estímulo original. El empleo de animal de laboratorio para la valoración de analgésicos se inició en 1929 con el fin de resolver el problema que representa la disponibilidad de una larga serie de substancias químicas y mezclas de productos que se pretendía ensayar en el hombre. Haffner propuso el empleo de un método sencillo y reproducible en el que el estímulo nociceptivo se genera por la aplicación de una pinza arterial en la base de la cola del ratón y en el que se considera a la vocalización y al mordisqueo de la pinza como manifestaciones de una “experiencia dolorosa”. Se pudo demostrar que la morfina y otros analgésicos conocidos, en dosis no tóxicas, inhiben claramente la respuesta conductual al estímulo nociceptivo. A partir de este esfuerzo inicial, se han desarrollado más de un centenar de modelos experimentales para el estudio del efecto analgésico; dichos modelos se fundamentan esencialmente en las consideraciones establecidas por Haffner. Estos modelos difieren entre sí en varios aspectos: 1) Método de estimulación (el estímulo nociceptivo puede producirse por medios mecánicos, térmicos, eléctricos o químicos) 2) Sitio donde se aplica el estímulo (piel, conjuntiva, articulación) 3) Especie empleada (rata, ratón, perro, etc.) 4) Tipo de respuesta que se utiliza como criterio de dolor 5) Momento de administración del fármaco en estudio. A este respecto, cabe mencionar que sólo en casos excepcionales el fármaco se administra después de la aplicación del estímulo nociceptivo, ello establece que en la mayoría de los modelos experimentales sólo se determina la capacidad de un fármaco para modificar el umbral de respuesta al estímulo y no su eficacia para aliviar el dolor establecido como ocurre en la clínica 6) Criterio de efecto analgésico, el cual es establecido por el investigador. En general, se considera que un fármaco tiene propiedades analgésicas cuando, en dosis no tóxicas, suprime la respuesta conductual, eleva el umbral o el tiempo de reacción al estímulo nociceptivo. La mayoría de los modelos experimentales disponibles sólo son sensibles al efecto de analgésicos potentes del tipo de los opiáceos y solamente algunos de ellos tienen la sensibilidad suficiente para detectar la actividad de analgésicos débiles como el ácido acetilsalicílico; de estos últimos, cabe destacar por su sencillez el procedimiento del estiramiento corporal inducido por la acetilcolina en el ratón, y, por su especificidad, el método del deterioro funcional inducido por el dolor, procedimiento que mejor reproduce la situación del dolor patológico en la clínica. De esta manera se utilizará el método Haffner, procedimiento que continúa siendo uno de los más valiosos para la evaluación del efecto analgésico. COMPETENCIAS A DESARROLLAR EN LA PRÁCTICA. Determinar el efecto analgésico del tramadol. El alumno explicara las gráficas de dosis – respuesta y tiempo - efecto REQUISITOS - Definir fármaco analgésico Clasificación de analgésicos opioides Mecanismo de acción analgésicos opioides Farmacocinética del tamadol Escala analgésica según la OMS Vías del dolor Indicaciones clínicas, contraindicaciones de los analgésicos opioides. Efectos adversos de los opioides MATERIAL 3 ratones adultos por equipo más 2 ratones testigo por grupo 2 jeringas de 1 ml. Por equipo 1 reloj con segundero. *** 1 pinza caimán recubierta con hule en sus extremos por equipo. 1 báscula para pesar animal. 1 plumón para marcas animales. *** 1 frasco con solución salina. 1 frasco con solución de Tramadol a la concentración de 10 mg/ ml. *** Material que deberán traer los alumnos. *** PROCEDIMIENTO 1. Cada mesa de trabajo recibirá 3 ratones. Aplique el caimán a un centímetro de la base de la cola del ratón, procurando que la cola quede colocada en la parte media de la zona de presión de la pinza. Esta maniobra provoca una respuesta conductual caracterizada por vocalización, movimientos encaminados a encontrar la pinza y mordedura de la pinza en un lapso NO mayor a 10 segundos después de su aplicación. 2. Numerar y pesar a los modelos biológicos. 3. Asigne la dosis de tramadol correspondiente a cada uno de los ratones de acuerdo a: R1. 30 mg. /Kg. de peso. R2. 50 mg. /Kg. de peso. R3. 70 mg. /Kg. de peso. Calcule el volumen de solución que será aplicada a cada ratón. 4. El ratón No. 4 será utilizado como testigo y recibirá solución salina a razón de 0.1 ml / 10 g de peso. Sólo habrá dos ratones testigo para el grupo, el profesor dará indicaciones al respecto 5. Administre el volumen de fármaco correspondiente por vía intraperitoneal a cada uno de los ratones. 6. Posterior a 20 minutos aplique pinza caimán en base de la cola del ratón, como se describe en el PUNTO No. 1, después a los 40 min y por último a los 60 min. Determine si el animal muerde o no la pinza durante los 10 segundos después de su aplicación. Se considera que hay efecto analgésico (+) cuando el animal no muerde la pinza. Anote los resultados en los tiempos de lectura de la tabla l. 7. En la tabla II anote los resultados obtenidos por todo el grupo. 8. Utilizando los resultados de todo el grupo, realice una gráfica de líneas: A) Dosis – Respuesta en 1 hora B) Tiempo - Respuesta por cada dosis utilizada. TABLA l. RESULTADOS POR MESA RATON PESO DOSIS No. 1 HORA DE ADMON. RESPUESTA 20 min. 40 min. 60 min. 30 No. 2 50 No. 3 70 No.4 S.S. TABLA II. RESULTADOS OBTENIDOS POR GRUPO. No. ANIMALES CON EFECTO/ DOSIS No. ANIMALES PROBADOS Mg. /Kg. 20´ 40´ 60´ Tramadol 30 50 70 TESTIGO PORCENTAJE DE RESPUESTA ANOTAR LOS RESULTADOS Y CONTESTAR EL CUESTIONARIO. REALIZAR LA DISCUSIÓN CON LA BIBLIOGRAFÍA CORRESPONDIENTE. ANOTAR SU CONCLUSIÓN. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA 1. Brunton, L. L.; Chabner, B. A.; Knollmann, B. C. Goodman & Gilman. Bases farmacológicas de la terapéutica. México: McGraw-Hill Interamericana. 2012 2. Katzung BG. Farmacología básica y clínica. 11ª edición. México. McGraw-Hill. 2010
