SEMIOLOGÍA Y MEDICINA INTEGRADA III LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Y NEFRITIS LÚPICA TRUJILLO - PERÚ 2021 - 01 CONTENIDO 1 Manifestaciones articulares 2 Clínica y manejo 3 Manifestaciones hematológicas Clínica y manejo Nefritis lúpica Clínica y manejo 1 MANIFESTACIONES ARTICULARES LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Manifestaciones articulares El Lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune compleja que se caracteriza por su capacidad de afectar a diversos órganos, lo que determina las diferentes manifestaciones clínicas objetivadas durante la evolución de la enfermedad. Se considera que el lupus es una enfermedad compleja de etiología desconocida en la que están implicados tanto factores genéticos como ambientales (i.e. genero, edad, hormonas, tabaquismo, infecciones, drogas y las anormalidades tanto de la inmunidad innata como en la adaptativa. las manifestaciones clínicas en el LES son extremadamente heterogéneas, pudiendo afectar a varios órganos. Puede afectar a la piel o las membranas mucosas, las articulaciones, el cerebro, el corazón, el riñón, el pulmón y ocasionalmente el tracto gastrointestinal El compromiso articular es una de las primeras manifestaciones de la enfermedad. Esta se puede presentar como: una artropatía deformante artropatía de Jacoud. no erosiva o artritis deformante simétrica erosiva, similar a la artritis reumatoide y como una artritis no deformante Las artralgias suelen ser bien definidas, migratorias o simétricas, intermitentes o diarias Es importante recordar que los pacientes con LES pueden presentar mialgias. Esta puede ser una manifestación propia de la enfermedad, ser secundaria a la artritis, al uso de determinados fármacos (i.e. corticosteroides), o de una miositis. Manifestaciones articulares La artropatía de Jaccoud se ha descrito en el 10 a 35% de los pacientes. Es una condición capsular y periarticular generalizada que puede afectar a todas las articulaciones en especial las de las manos Se ha descrito que los pacientes con miositis presentan más alopecia, lesiones de las mucosas, artritis erosiva y síndrome seco consiste en una afectación articular muy deformante, con desviación cubital de las metacarpofalángicas e hiperextensión de las interfalángicas proximales (dedos en “cuello de cisne” y pulgar “en z”), pero con poco dolor y escasa repercusión funcional Esta artropatía es secundaria a la laxitud de la cápsula, tendones y ligamentos que a su vez ocasionan inestabilidad de la articulación Los pacientes que presentan artritis erosiva poseen manifestaciones articulares similares a la artritis reumatoide además de síntomas de LES más leves. Las erosiones pueden ser secundarias a la sinovitis destructiva, fricción con tendones inflamados y a las fuerzas mecánicas alteradas resultantes de la subluxación La laxitudligamentosa ligamentosa es frecuente La laxitud es frecuente en los pacientes con LES con LES en los pacientes Característicamente, estas deformidades son reductibles. A lo largo de la enfermedad pueden producirse roturas tendinosas y afectan, por orden de frecuencia, a los tendones rotuliano, aquíleo y extensores de la mano. La necrosis ósea aséptica es relativamente frecuente en el LES y, en particular, se localiza en cabeza femoral (bilateral en el 90% de los casos) o humeral, y cóndilos femorales, aunque puede presentarse en cualquier hueso Los nódulos subcutáneos pueden aparecer en la evolución y son indistinguibles macro y microscópicamente de los reumatoides Algunos pacientes refieren síntomas de fibromialgia, se desconoce cuáles son los mecanismos subyacentes y no guarda relación con la enfermedad Las mialgias son frecuentes en el curso del LES Tratamiento para Manifestaciones Articulares Artritis lúpica leve Antipalúdicos → Hidroxicloroquina Tto inicial Persistente o muy activa FARME Metrotexato La leflunomida se usa menos veces Rpta inadecuada Belimumab Artritis lúpica grave Rituximab También en casos de solapamiento de LES y AR resistentes a los FARME Tratamiento para Manifestaciones Articulares 2 MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS ANEMIA Ocurre en 50 a 80% de los pacientes con enfermedad activa. Se correlaciona con el grado de actividad de la enfermedad, siendo un signo de valor pronóstico El 50% de los pacientes se observan valores de hematocrito inferiores al 30% en los períodos de actividad. Puede ser multifactorial, con más frecuencia, la anemia de las enfermedades crónicas (AEC); sin embargo, no son menos frecuentes, la anemia hemolítica autoinmune (AHA), anemia por deficiencia de hierro (AF). ANEMIA DE LA ENFERMEDAD CRÓNICA ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE ANEMIA FERROPÉNICA Se presenta en cualquier etapa de la enfermedad, asintomática o acompañada de fatiga leve. Normocítica, normocroma, cuyo valor de hematocrito fluctúa entre 30 a 35%, Hb baja (9-11 g/dl), recuento de reticulocitos bajos. La sideremia y la capacidad de fijación de hierro están disminuidos y la ferritina elevada. El tratamiento es el de la enfermedad de fondo, la anemia raramente requiere tratamiento por si sola y es de difícil remisión. El tratamiento con agentes estimulantes de eritropoyesis podría beneficiar a pacientes sintomáticos, los agentes más ampliamente usados son epoetin α o darbepoetin α. Constituye el 9 al 22% de pacientes lúpicos. La recurrencia de episodios de crisis hemolíticas severas es rara y ocurre de 3 a 5% de veces al año. Se presenta en sangre periférica anisocitosis, macrocitosis, esferocitos, eritroblastos y cuerpos de Howell Jolly, así como aumento de la bilirrubina, y de los reticulocitos y disminución de haptoglobina, prueba de Coombs directo positiva para IgG y complemento, detectándose en muchos casos anticuerpos libres en el suero. Manifestaciones concomitantes con Síndrome de Evans, el cual tiene una prevalencia de 1.7- 2.7% en pacientes con LES. Se debe a pérdidas crónicas ya sea por tubo digestivo (secundaria al tratamiento antiinflamatorio) o pérdidas ginecológicas. Se caracteriza por hierro sérico bajo, saturación de transferrina baja, capacidad total de fijación del hierro alta y ferritina inferior a 20-30 ug/dl, la ferritina sérica es un reactante de fase aguda que puede estar falsamente elevado en LES. El tiempo promedio de corrección de la anemia ferropénica en los pacientes con LES es de 10 meses. Manejo de la anemia hemolítica autoinmune BIOLÓGICOS (RITUXIMAB) Se puede utilizar el esquema de 375 mg/m2 de superficie corporal (IV) cada semana por 4 semanas o esquema de 1 g IV en día 0 y día 15). Puede considerarse el esquema a dosis bajas que consiste en 100 mg IV en los días 0, 7, 14 y 21 (4 dosis, 1 por semana). La mejor respuesta de este esquema se observa al asociarse con GC orales 1 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, con dosis de descenso en 3 meses o menos GLUCOCORTICOIDES Respuestas rápidas en situaciones en donde la anemia ponga en riesgo la vida, se recomienda el uso de bolos de metilprednisolona IV (1 g al día, de 3 a 5 días, según la gravedad de la anemia). Se recomienda que al pasar el GC a vía oral (1 mg/kg/día prednisona o su equivalente), se mantiene esta dosis por 4 semanas al menos y posteriormente el descenso sea lento y paulatino para evitar recaídas, hasta tener algún otro inmunosupresor y la cifra de hemoglobina sea estable y mayor de 7 g/dL. AZATIOPRINA Se recomienda su uso como agente ahorrador de GC y en los casos en los que existan recaídas al retiro o descenso de los mismos en dosis de 0,5 a 2 mg/kg día, según tolerancia y respuesta clínica Manejo de la anemia hemolítica autoinmune DANAZOL CICLOFOSFAMIDA TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA Pacientes refractarios en dosis de 200 a 800 mg/día, pero en coadyuvancia con otro inmunosupresor. Micofenolato de mofetilo: Se recomienda su uso en pacientes refractarios al resto de las líneas de tratamiento. Dosis de 1 a 2,5 g/día, según tolerancia y respuesta clínica. Puede también funcionar como ahorrador de GC Pacientes que no han respondido a los tratamientos de 1ra o 2da línea; se recomienda dosis entre 500 y 1,2 g/mes IV por 3 a 6 meses, según gravedad de la anemia y respuesta clínica. No se recomienda su uso excepto en los casos en los que se encuentre en riesgo la vida o con condiciones como bajo gasto cardiaco, cardiopatía isquémica, alteraciones neurológicas graves, etc., siempre y en conjunto con supervisión de médicos hematólogos previamente al uso de paquetes globulares. Síndrome hemofagocítico Criterios de diagnósticos preliminares para el síndrome de activación macrofágica como complicación de LES Criteriosclínicos Fiebre (>38◦C) Hepatomegalia (≥3cm por debajo del reborde costal) Esplenomegalia (≥3cm por debajo del reborde costal) Manifestaciones hemorrágicas (púrpura, fácil aparición de moretones o gingivorragia) Disfunción del SNC (irritabilidad, desorientación, letargo, dolor de cabeza, convulsiones o estado de coma) Criterios de laboratorio Citopenia en 2 o más líneas celulares (leucocitos ≤ 4×109/l, hemoglobina ≤90g/l o plaquetas≤150×109/l) Aumento del aspartato aminotransferasa (> 40 unidades /l) Aumento del lactato deshidrogenasa (>567unidades/l) Hipofibrinogenemia (fibrinógeno<1,5g/l) Hipertrigliceridemia (triglicéridos>178mg/dl) Hiperferritinemia (ferritina>500ug/l) Criterio histopatológico Evidencia de macrófagos hemofagocíticos en médula ósea. El síndrome hemofagocítico (SH) se produce en enfermedades autoinmunes y pertenece al grupo de enfermedades linfohistiocitosis hemofagocítica En la población pediátrica es más común en el lupus eritematoso sistémico (LES) juvenil y en la artritis idiopática juvenil (AIJ), sobretodo en la variedad sistémica. En la población adulta puede aparecer en la enfermedad de Still del adulto, durante el curso del LES y en varios síndrome de vasculíticos. La prevalencia del SH secundario a LES se estima entre el 0,9 y el 4,6%, sin embargo estas cifras están infraestimadas. Para el diagnóstico se requiere la presencia simultánea de al menos un criterio clínico y al menos 2 criterios de laboratorio. La biopsia de médula ósea puede ser necesaria solo en casos dudosos. Manejo del síndrome hemofagocítico MEDIDAS GENERALES Proporcionar tratamiento de soporte (reanimación con líquidos, antibióticos, cubrir requerimientos transfusionales). Buscar y tratar focos infecciosos. GLUCOCORTICOIDES Se recomienda bolos de metilprednisolona o prednisona (o equivalente), sin que exista una dosis consensuada CICLOFOSFAMIDA Se recomiendan bolos de 500 mg a 1 g mensuales por 6 meses. CICLOSPORINA Se recomiendan dosis de 2 a 5 mg/kg/día. TROMBOCITOPENIA Criterios clasificatorios SLICC: conteo plaquetario < 100000/mm3 sin otra causa identificable. Excluir pseudotrombocitopenia por frotis de SP, causas infecciosas o por terapia farmacológica usada Muchos pacientes necesitan solamente observación expectante y no tratamiento específico TERAPIA → sangrado o conteo plaquetario sea < 30000/mm3 ETIOPATOGENIA Manifestación común del LES 7-30% de los pacientes Mayoría de pctes con LES: destrucción periférica mediada por ac antiplaquetarios que conllevan a fagocitosis de plaquetas en bazo. PRESENTACIÓN CLÍNICA Suele ser leve -GC: 1º línea → prednisona (1 mg/kg/día)/ pulsos de metilprednisolona/ ciclos de dexametasona (40 mg/d) por 4 días en intervalos de 2 a 4 sem -IgIV (1g/kg) por 1 a 2 días -Otros: Inmunosupresores, rituximab y esplenectomía -Eltrombopag y romiplostim -IL-11 recombinante - Plasmaféresis: PTT PTI: 1º manifestación, precede otros hallazgos por meses e incluso años hasta en un 15% LES establecida ● ● Aguda, relacionada con act. de enfermedad, conteo plaquetario ↓, riesgo de hemorragia Crónica, (-) relacionada con la actividad, con ↓ modesta de plaquetas y < rpta a terapia con GC Manejo de la púrpura trombocitopénica trombótica PLASMAFÉRESIS MICOFENOLATO DE MOFETILO Al sospechar el Dx (Primeras 4-8 h) → plasma fresco congelado. Ante contraindicación o efecto máximo de CFM, sin consenso de dosis GLUCOCORTICOIDES RITUXIMAB En combinación con plasmaféresis. ● Bolos de metilprednisolona → 1g/d por 5 días) ● Prednisona (o equivalente) → 1 mg/kg/día En casos refractarios, ↑ el % de respuesta. Dosis → 375 mg/m2 de SC semanal por 4 semanas. Retrasar plasmaféresis por lo menos 4 h después de la infusión. CICLOFOSFAMIDA VINCRISTINA Se recomienda su uso, aun cuando no existe consenso sobre las dosis En casos refractarios (después de rituximab) en dosis única de 1,4 mg/m2 de SC, con un máx. de 2 mg LEUCOPENIA ETIOPATOGENIA Hallazgo típico del LES (30 - 40% de los pctes) ↓ en la expresión superficial de las proteínas reguladoras del complemento CD55 y CD59 Niveles ↑ de IFN-α Linfopenia Neutropenia ● ● Aspirado de MO: ● Leucopenia grave o persistente ● Neutropenia severa <500/μL ● Frotis de SP sugestivo de un desorden a este nivel ● ● ● ● ● Prevalencia: 20 - 81%, 75% según literatura reciente. Grado que se desarrolla se correlaciona con el nivel de act. de la enfermedad y con la presencia de rash (malar) Predictor de reactivación durante el año siguiente. Linfocitos B y T ↓, NK ↑ Ac antilinfocito IgG e IgM (36 - 90%), + característico: presencia de ac del tipo IgM fríos Pctes linfopénicos: Niveles ↑ de anti-Ro/SSA, anti ds-DNA, anti-galectina y anti-ribosomal P Inmunosupresores podrían mejorar la linfopenia - frecuente se asocia a al uso de ciclosporina, hidroxicloroquina o micofenolato de mofetilo NEUTROPENIA LINFOPENIA ● ● + frecuente en pacientes con psicosis, trombocitopenia y anti-dsDNA ● ● ● ● ● ● Prevalencia: 47% Mediada por presencia de ac antineutrófilo IgG e IgM Neutropenia severa: presencia de IgG en mielocitos y promielocitos, así como en las células maduras Neutropenia moderada: presencia de IgG solo en neutrófilos y metamielocitos. Recuento se correlaciona negativamente con capacidad de unión a C3 en pacientes con LES Manejo: Leucopenia <2500/μL o neutropenia severa (<500/ μL) amenazante para la vida Infección vs. manifestación de la enfermedad Manejo de la neutropenia FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS <1.000/ul, asociada a fiebre o infección → iniciar con 300 g/día y continuar con dosis mínima efectiva para alcanzar cifras > 1.000/ul MICOFENOLATO DE MOFETILO No se recomienda su uso debido a la falta de evidencia sobre dosis óptima CICLOSPORINA GLUCOCORTICOIDES Prednisona o su equivalente → 0,5 - 1 mg/kg/día AZATIOPRINA Dosis hasta 2,5 mg/kg/día, según respuesta y tolerancia No se recomienda su uso debido a la falta de evidencia sobre dosis óptima VINCRISTINA En enfermedad refractaria a dosis de 375 mg/m2 de SC semanal por 4 semanas o dosis de 1 g día 0 y día 14 3 NEFRITIS LÚPICA CLINICA 1 Se presenta en el contexto de una enfermedad lúpica conocida pero puede presentarse como manifestación aislada. 2 La incidencia acumulativa de enfermedad renal es de 60% a cinco años del diagnóstico de LES 3 Es predominantemente una enfermedad de la mujer joven, pero puede afectar a personas de cualquier edad y sexo 4 El pico de incidencia en la mujer es en la tercera década de la vida, afecta a una de cada 500 mujeres adultas y los casos familiares son relativamente comunes. Varía desde enfermedad silente como alteraciones del sedimento (proteinuria, cilindruria, microhematuria, piuria) a síndrome nefrótico o nefrítico con rápida progresión a la insuficiencia renal 5 La proteinuria es la característica más constante en lo que refiere a las manifestaciones de la NL. En algunas series está presente en el 100% de los pacientes 6 El síndrome nefrótico está presente en 45% a 65% de los afectados y la microhematuria afecta hasta el 80% de los pacientes durante el curso de la enfermedad 7 CLINICA La hematuria macroscópica es una manifestación rara Algunas manifestaciones clínicas orientan hacia el tipo de afectación glomerular posible 12 9 La hipertensión arterial (HTA) es infrecuente 13 10 Hasta la mitad de los afectados pueden tener reducido el filtrado glomerular Las manifestaciones más frecuentes son hipertensión arterial e insuficiencia renal y las alteraciones en el sedimento de orina son: proteinuria, microhematuria y cilindros renales. 11 Las manifestaciones vinculadas a la afectación tubulointersticial pueden estar presentes, en general no al inicio de la enfermedad Cuando se sospecha afectación renal, es necesario realizar biopsia renal para definir el tipo y el grado de lesión y para plantear la estrategia terapéutica más adecuada 14 8 Actividad: cada variable se puntúa de 0 a 3+. La necrosis fibrinoide y las semilunas pueden alcanzar 6 puntos cada una de ellas. Máxima puntuación: 24. Cronicidad: cada variable se puntúa de 0 a 3+. Máxima puntuación: 12. TRATAMIENTO El tratamiento de la nefritis lúpica se basa en una fase de inducción de la remisión, mediante tratamiento inmunosupresor intensivo, seguida de un periodo prolongado de terapia de mantenimiento El protocolo NIH incluye un pulso de metilprednisolona tres dias consecutivos (MP, 1.000 mg/día), seguido de una dosis oral de mantenimiento de prednisona (PDN) 0,5 mg/kg/día durante 4 semanas. Tras ello, la dosis es reducida 5 mg cada 48 h hasta alcanzar 0,25 mg/kg, o la mínima dosis necesaria para mantener el control de la enfermedad extrarenal Tras los pulsos de metilprednisolona, se inician los pulsos de ciclofosfamida IV, 0,5-1 g/m2 de superficie corporal, mensual durante los primeros seis meses, seguido de bolos trimestrales hasta completar un periodo de dos años. Para evitar la elevada toxicidad de la ciclofosfamida mantenida durante largo tiempo, se elaboró un protocolo basado en dosis reducidas (protocolo EuroLupus): 6 bolos quincenales de 500 mg seguido de una pauta de mantenimiento con AZA a dosis de 2 mg/kg/día Los pacientes en tratamiento corticoideo deben recibir suplementos de calcio y vitamina D con el objetivo de disminuir el desarrollo de osteopenia-osteoporosis, en los mayores de 50 años o en quienes tengan antecedentes de fracturas previas debe asociarse bifosfonatos En lo que refiere a la NL, el tratamiento con hidroxicloroquina se asocia a mayor tasa de remisión, remisiones más prolongadas en el tiempo y menor progresión de la enfermedad renal El uso de IECA se ha vinculado al retraso en el desarrollo de compromiso renal y niveles menores de proteinuria. En función de estos datos se recomienda el uso de IECA y/o ARAII en pacientes con NL o HTA TRATAMIENTO SEGÚN LA CLASE HISTOLÓGICA DE LA BIOPSIA RENAL REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ● ● Xibillé-Friedmann D, et al. Guía de práctica clínica para el manejo del lupus eritematoso sistémico propuesta por el Colegio Mexicano de Reumatología. Reumatol Clin. 2017. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.reuma.2018.03.011 León C. et al. Las citopenias en el lupus eritematoso sistémico. Revista Clínica de la Escuela de Medicina UCR-HSJD. 2019. V.9 N.4: 14-23. GRACIAS
