Obteniendo la verdad de la prueba de disolución Más: Entrega de resultados en nanotecnología Química quiral Especial Inyectables Investigación arbitrada: Formulación y Evaluación de Tabletas de Famotidina con Matriz Flotante Granulación seca activada por humedad Está más sEguro adEntro m o d elo 624 Nutra sus activos más valiosos. En Weiler Engineering, nuestros equipos ASEP-TECH® de empacado por Soplado/Llenado/Sellado producen productos envasados irrompibles, durables, empacados asépticamente en un entorno “sin manos” que elimina virtualmente los problemas de contaminación del llenado convencional de viales. ¿Qué más podría esperar del sistema de empacado de líquidos asépticos más avanzado del mundo? 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Formulaciones de liberación prolongada. Una estrategia popular para las compañías de fármacos genéricos 20 Avances de la Química Quiral en la Síntesis de APIs 8 Atención: Liberación de Fármacos Patricia Van Arnum 8 Atención: Regulación Erik Greb La FDA publica el proyecto de guía para el REMS 9 Atención: Análisis Desarrollos recientes en catálisis en síntesis asimétrica. Investigación arbitrada FORMULACIÓN 24 Formulación y Evaluación de Tabletas de Famotidina con Matriz Flotante J.A. Raval, M.M. Patel, Nai-Hong Li y J.K. Patel Los autores investigaron los efectos de la formulación y de los parámetros de proceso en los sistemas de entrega de fármacos controlada con matriz flotante. 30 Granulación en seco activada con humedad, Parte 1 Ismat Ullah, Jennifer Wang, ShihYing Chang, Gary J. Wiley, Nemichand B. Jain y San Kiang Los autores dan una guía para la selección de excipientes y equipo para formular un proceso de granulado seco activado con humedad. Patricia Van Arnum La USP emite nuevos estándares de calidad para la Heparina PRIMERA PLANA 10 Obteniendo la verdad de la prueba de disolución Maribel Ríos En Portada Ilustración: por M. McEvoy Imágenes: Electrodes- Don Carstens/Getty Images, WireGeorge Doyle/Getty Images La industria, los vendedores de equipo y los reguladores están ocupados refinando la precisión y confiabilidad de la prueba de disolución. Pág 10. Obteniendo la verdad de la prueba de disolución CONTENIDO Especial Inyectables PROCESO ASÉPTICO INYECTORES AUTOMÁTICOS 36 Jeringas de plástico pre-llenadas: Una mejor adaptación para sistemas de inyección automática 45 Gestión de riesgo para el proceso aséptico Ed White INSPECCIÓN VISUAL Douglas Stout y Vinod Vilivalam FORMULACIONES ASÉPTICAS 40 Perspectivas actuales de la Formulación Aséptica 52 Implementación de la inspección visual automatizada para biofarmacéuticos Pág 16. Entrega de resultados en nanotecnología Nitin Rathore, Cylia Chen, Oscar González y Wenchang Ji Dave Abram Secciones 05 Calendario de Eventos 70 Cápsulas Columnas DENTRO DE LA USP 59 Caracterización de los Productos de Heparina Anita Y. Szajek y Tina S. Morris Los participantes del taller de la USP respaldan los nuevos métodos para salvaguardar los productos de heparina. PUNTO DE VISTA 61 Avance logrado en el camino a los biosimilares Jim Greenwood BIO apoya la reciente acción del Congreso hacia un período de exclusividad de 12 años para los innovadores. 64 ¿Estamos abandonando la IQ y la OQ? Louis A. Angelucci Los nuevos estándares pueden perder de vista las necesidades de calificación críticas. WASHINGTON REPORT 66 Seguridad contra Velocidad en el Desarrollo de Fármacos Jill Wechsler La acentuada concentración en el riesgo genera preocupación con respecto al retardo en la aprobación de nuevos fármacos. Farmacéuticas 69 ¿Que hay de nuevo? 71 Directorio Clasificado 72 Índice de anunciantes Pharmaceutical Technology es selectivamente extraida o indexada en: - Biological Sciences Database (Cambridge Scientific Abstracts) - Biotechnology and Bioengineering Database (Cambridge Scientific Abstracts) - Business and Management Practices (RDSI) - Chemical Abstracts (CAS) - Current Packaging Abstracts - DECHEMA - Derwent Biotechnology Abstracts (Derwent Information, Ltd.) - Excerpta Medica (Elsevier) - International Pharmaceutical Abstracts (ASHP) - Science Citation Index (Thomson) Pharmaceutical Technology está orgullosa de ser miembro de DCAT, IPEC y PDA. Pharmaceutical Technology en Español V.7 No.6 Enero - Febrero de 2010. Publicación Bimestral, editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor Responsable: Ma. Antonieta Guerrero Paz. No. de Certificado de Reserva otorgado por el instituto nacional de derecho de Autor 04-2003-091014225300-102. No. de Certificado de locitud de Titulo 12699. No. de Certificado solicitud de contenido 10271. Domicilio de la publícacion: Av. Universidad 1330 Desp. C 902, Col. Del Carmen, Coyoacán C.P. 04100 México, D.F. Impreso en: Polymasters de México, S.A. de C.V. Distribuida por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Av. Universidad 1330 Desp. C 902, Col. Del Carmen, Coyoacán C.P. 04100 México, D.F. Toda la información y conceptos que aquí aparecen son responsabilidad exclusiva de cada uno de los autores y firmas comerciales. Esta prohibida y será castigada la reproducción total o parcial de cualquiera de los materiales que aquí aparecen. Ciencias Farmacéuticas y Novedades Tecnológicas Lo que viene: Carbohidratos que son buenos para usted Michelle Hoffman Las proteínas, los ácidos nucleicos y los carbohidratos son las tres clases principales de macromoléculas biológicas y de éstas, sólo dos –las proteínas y los ácidos nucleicos- han sido explotadas con propósitos terapéuticos. Pero en un artículo anterior “Nature Reviews Drug Discovery” de Beat Ernst del Instituto de Farmacia Molecular en Basilea, Suiza y John Magnani, de GlycoMimetics en Gaithersburg, Maryland, los autores revisan el potencial que tienen los fármacos con base de carbohidratos y su parentesco químico. Los carbohidratos son los productos naturales más abundantes. Cubren las superficies de cada célula, ayudándolas a albergarse en los órganos y tejidos a los que pertenecen, al menos cuando el sistema funciona correctamente. Cuando se desequilibran, las células pueden atravesar las paredes de los vasos sanguíneos y entrar a los órganos a los que no pertenecen, como es el CALENDARIO DE EVENTOS caso de los cánceres metastásicos. Esta actividad de residencia también puede ser explotada por los virus (incluyendo el VIH) y las bacterias (como las cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a antibióticos) para infectarlas y expandirse a lo largo de sus huéspedes. La focalización celular es posible debido a la interacción, altamente específica, entre las proteínas y los carbohidratos; esto es, las proteínas particulares en los tejidos reconocen y se agarran con fuerza a los carbohidratos específicos sobre la superficie de las células. Por lo tanto parece razonable –al menos en teoría- que los carbohidratos también pudieran ser usados para interrumpir las interacciones patológicas entre las dos. Los científicos podrían crear un carbohidrato capaz de fijarse por sí mismo dentro de la bolsa de unión a carbohidratos de la proteína, pero que fuera incapaz de estimular alguna actividad biológica adicional. El problema, dicen los autores, es que los carbohidratos de origen natural hacen fármacos débiles. Estos carbohidratos son inestables, su existencia es muy breve en la corriente sanguínea para llegar a sus objetivos en los tejidos, y tienen dificultad para permear estos tejidos cuando llegan. Pero existe el potencial para diseñar racionalmente los glicomiméticos, compuestos que se asemejan a los carbohidratos naturales y tienen las mismas especificidades de unión que éstos, pero están construidos para superar sus desventajas como fármacos. “Puede lograrse el diseño de glicomiméticos que tengan absorción, distribución, metabolismo y excreción mejorados,” escriben los autores en su artículo. Los carbohidratos, tan despreciados por los dietistas, pueden convertirse en la siguiente clase importante de fármacos. Fuente: B. Ernst y J.L. Magnani, From: “Carbohydrate Leads to Glycomimetic Drugs,” Nat, Rev. Drug Disc. 8, 661-677 (2009). Doi:10.1038/nrd2852. Cuando usted contacte a alguno de los organizadores de éstos eventos, por favor mencione que vio su evento en FEBRERO 2010 28 FEBRERO-05 MARZO PITTCON 2010. Lugar: Orange County Convention Center Orlando FL. Info: The Pittsburgh Conference, 300 Penn Center Boulevard, Suite 332, Pittsburgh, PA 15235-5503. Tel. 412-825-3220 / 800-825-3221, E-mail: [email protected], Página Web: www.pittcon.org MARZO 2-4 EXPO MANUFACTURA 14a. EDICION. Lugar: Cintermex. Monterrey, N.L. Info: Olga Serafin.Tel. (55) 1087-1650, E-mail: [email protected], Página Web: www.expomanufactura.com.mx 4-5 INTERPHEX PUERTO RICO. Lugar: Puerto Rico Convención Center, San Juan, Puerto Rico. Info: Tel: 203-840-5648 o 888-334-8704, Fax: 203-840-9648, E-mail: [email protected], Página Web: www. interphexpuertorico.com 4-5 ASIA PHARMA R&D LEADERS 2010. Lugar: Intercontinental Pudong Shanghai. Info: Daniel Chen, Tel.: +86 21 3251, E-mail: [email protected], Página Web: www.globaleaders.com y www.aprdl.com 8-12 2ª SEMANA INTERNACIONAL DEL EMBALAJE, IMPRESIÓN Y LOGÍSTICA. Lugar: Parque de Exposiciones Anhembi. Sao Paulo, Brasil. Info: Antonio Alves, Teléfono: +55 (11) 306-05000, Fax: +55 (11) 306-05001, E-mail: [email protected], Página Web: www. semanainternacional.com.br 15-18 DCAT WEEK 2010, Lugar: Waldorf-Astoria Hotel, New York, NY. Info: Drug, Chemical & Associated Technologies Association (DCAT). One Washington Blvd. Suite 7 Robbinsville, NJ 08691. Tel: 609-448-1000 / 1-800-640DCAT (3228), Fax: 609-448-1944, Contacto: Erin Sanders, Communications Coordinator, E-mail: [email protected], Página Web: www.dcat.org 15-19 PDA 2010 ANNUAL MEETING. Lugar: Orlando FL. Info: PDA Global Headquarters. Bethesda Towers 4350, East West Highway, Suite 150, Bethesda, MD 20814 USA. Tel: +1 (301) 656-5900, Fax: +1 (301) 986-1093, Página Web: www.pda.org 16-17 PHARMACEUTICAL/BIOTECH ACCOUNTING AND REPORTING CONFERENCE. Lugar: Philadelphia, Pamore. Info: Center for Business Intelligence. 600 Unicorn Park Drive Woburn, MA 01801. Tel.: 800-817-8601, Tel.: 339-298-2100, Fax: 781-939-2490, E-mail: cbireg@cbinet. com, Página Web: www.cbinet.com 23-26 PLAST IMAGEN MÉXICO 2010. Lugar: Centro Banamex, Ciudad de México. Página Web: www. plastimagen.com.mx Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 ENERO / FEBRERO 2010 Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 10 Pharmaceutical Technology en Español Atención: Liberación de fármacos Formulaciones de liberación controlada, una estrategia popular para las compañías de fármacos genéricos Erik Greb Las compañías de fármacos genéricos están viendo cada vez más el desarrollo de formulaciones de liberación controlada como una manera de obtener una ventaja competitiva, de acuerdo a un reporte de agosto de Espicom Business Intelligence. El interés en estas formulaciones está parcialmente inspirado por el número de fármacos de liberación controlada que pronto perderán la protección de la patente. El reporte, titulado “Oportunidades Emergentes en los Fármacos Genéricos de Liberación Controlada,” dice que diversos factores hacen del desarrollo de fármacos de liberación controlada una estrategia atractiva para las compañías de fármacos genéricos. Los obstáculos técnicos hacen que estas formulaciones sean difíciles de desarrollar y las compañías que las crean y comercializan tienen pocos competidores y pueden aplicar mayores precios que los que se aplican a las formulaciones de liberación instantánea. Los fármacos de liberación controlada examinados en el reporte tienen ventas combinadas de más de $15,000 millones de dólares en 2008. Las compañías están empezando a considerar la entrega con liberación controlada al principio del ciclo de vida del producto, más que desarrollarla como una escapada de la expiración de la patente del producto, de acuerdo al reporte. Algunas compañías están comercializando versiones de liberación inmediata y de liberación controlada de los nuevos fármacos simultáneamente. Aunque muchas formulaciones de liberación controlada están protegidas por las patentes, las compañías estadounidenses con frecuencia someten certificaciones Párrafo IV (es decir, aclaran que la patente es inválida o que no será infringida) bajo el Acta HatchWaxman, y la validez de la patente es con frecuencia sujeto de litigios. Los litigios algunas veces producen acuerdos entre las compañías de fármacos genéricos y los innovadores que permiten la introducción limitada de un fármaco genérico antes de que expire la patente del producto de referencia. Los acuerdos pueden beneficiar a las compañías innovadoras limitando la competencia de los genéricos y la pérdida de utilidades. Los acuerdos pueden darles a las compañías de fármacos genéricos un ingreso temprano al mercado y un período de competencia reducida. El popular Effexor XR (venlafaxina) de Wyeth (Madison, NJ) ha sido sujeto de la reciente litigación de la patente. La compañía inició diversas acciones penales después de que varias empresas sometieron solicitudes abreviadas de nuevos fármacos (ANDAs) con la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA para versiones genéricas de Effexor XR. Los casos contra Sandoz (Holzkirchen, Alemania), Mylan (Canonsburg, PA), Wockhardt, Mumbai), Biovail (Mississauga, Canadá), Torrent (Ahmedabad, India) y Apotex (Toronto) permanecieron sin resolver hasta julio de 2009. Impax (Hayward, CA) y Mylan recibieron la aprobación tentativa de sus ANDAs para el genérico de cápsulas de venlafaxina de liberación controlada. La FDA aprobó el NDA de Osmotica (Wilmington, NC) para una tableta de venlafaxina de liberación controlada. Wyeth sometió una demanda de violación de patente contra la compañía y finalmente le otorgó a Osmotica una licencia para la manufactura del fármaco a cambio de regalías sobre las ventas. Wyeth también estableció una demanda contra Impax, Lupin (Mumbai), Anchen Pharmaceuticals (Irvine, CA) y Teva Pharmaceutical Industries (Petach Tikva, Israel). Atención: Regulación La FDA publica el proyecto de guía para el REMS Erik Greb La Administración de Alimentos y Fármacos de EUA publicó su primer proyecto de guía para la industria acerca de Evaluación de Riesgos y Estrategias de Mitigación (REMS) el 30 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 de septiembre de 2009. El documento describe el formato y el contenido de un REMS propuesto, incluyendo la documentación de soporte, el contenido de las evaluaciones y las modificaciones propuestas de un REMS aprobado, cuáles identificadores deberían usarse en los documentos REMS, y cómo comunicarse con la FDA acerca de un REMS. La guía también proporciona un ejemplo de cómo debería verse un REMS aprobado. “Con esta nueva guía, los fabricantes tendrán una guía útil de cómo desarrollar estas importantes estrategias de seguridad,” dijo Janet Woodcock, directora del Centro para Evaluación e Investigación de Fármacos de la FDA, en una rueda de prensa. De acuerdo al proyecto de guía, un sometimiento de un REMS propuesto a la FDA debe incluir un REMS propuesto, el cual describa de manera concisa los objetivos propuestos y los elementos del REMS y un REMS que soporte el documento que proporcione información adicional, como sería la explicación detallada de la justificación, la información de respaldo y el contenido del REMS propuesto. Todos los materiales propuestos que están incluidos en el REMS (p.ej., comunicación propuesta y materiales de educación, Guía de Medicamentos, elementos para asegurar el uso seguro, el inserto del empaque del paciente, las formas para el enrolamiento, y los convenios del que prescribe y del paciente) deben anexarse a los REMS propuestos. En el sitio web de la FDA se dispone de una plantilla para los REMS propuestos. El documento que soporta el REMS debe explicar perfectamente la justificación para el mismo y tener información de respaldo acerca del contenido de los REMS propuestos, de acuerdo al proyecto de guía. El documento de soporte del REMS debe describir cómo y cuándo se implementará cada elemento del REMS y especificará la justificación para los tiempos y los logros. Si no se va a implementar alguna actividad del REMS en el momento de la aprobación del REMS, el documento de soporte deberá describir la razón para el programa de implementación. “Por ejemplo, el documento debe abordar la justificación en el caso de que un plan de comunicación sea implementado antes o de manera concurrente con otros elementos,” dice el proyecto de guía. En el sitio web de la FDA también se dispone de una plantilla para el documento de soporte del REMS. Adicionalmente, el proyecto de guía describe las políticas del REMS para ciertas situaciones regulatorias. El proyecto lista los sitios web de la FDA en donde pueden encontrarse los documentos acerca del REMS aprobado. El Acta de Enmiendas de la FDA de 2007 le otorgó a la FDA la autoridad para requerir el sometimiento y la implementación de un REMS si la agencia determina que es necesario asegurar que los beneficios de un fármaco sobrepasan sus riesgos. Los futuros proyectos de guías abordarán los temas adicionales del REMS, de acuerdo a un comunicado de prensa de la agencia. Atención: Análisis La USP edita nuevos estándares de calidad para la heparina Patricia Van Arnum En octubre pasado, la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA emitió una alerta a los profesionales de la salud de un cambio en la manufactura de heparina que se espera que reduzca la potencia del fármaco. El cambio es resultado de una segunda ronda de estándares y controles de calidad modificados para la manufactura de la heparina emitida por la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), en vigor el 1o. de octubre de 2009. La USP inició las modificaciones iniciales de los estándares de calidad para la heparina en 2008 después de las reacciones adversas y muertes que resultaron de una heparina intencionalmente adulterada con sulfato de condroitina sobresulfatado. La primera etapa de las modificaciones de calidad fue publicada por la USP en junio de 2008. Las pruebas de la segunda etapa y los materiales de referencia que las acompañan, y que les permitan a los fabricantes comparar sus productos contra un estándar demostrado fueron anunciadas por la USP en febrero de 2009. Después de un período de comentarios del público, los estándares deben ahora aplicarse obligatoriamente en EUA por parte de la FDA, de acuerdo a un comunicado de prensa de la USP. Como parte de las modificaciones en la segunda etapa, la USP homologó las unidades de medición de la dosis con las establecidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los cambios adoptados por la USP para la dosis unitaria de heparina concuerdan con la definición de dosis unitaria del Estándar Internacional (IS) de la OMS que ha estado en uso en Europa durante muchos años, de acuerdo a la FDA. El estándar de referencia USP modificado y la definición de unidad para la heparina es alrededor de 10% menos potente que la unidad anterior de la USP, de acuerdo con la FDA. Los fabricantes en EUA etiquetan la cantidad de heparina incluida en sus productos con base en los estándares USP. Una unidad es la medida de la actividad de un fármaco en el cuerpo. Para la heparina, una dosis unitaria es la medida de la capacidad del fármaco para bloquear la capacidad natural de coagulación de la sangre (anticoagulación). La potencia de la heparina está determinada por la dosis de “Atención: Análisis La USP edita nuevos estándares de calidad para la heparina” continúa en pág 14... Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 P rimera P lana: Disolución La industria, los proveedores de equipo y los reguladores están ocupados afinando la precisión y confiabilidad de la prueba de disolución concentrándose en la QbD (Calidad por Diseño), la relevancia biológica y el método “correcto” de calibración del instrumento. Realidades de la Prueba de Disolución Los formuladores de formas farmacéuticas sólidas se apoyan en la prueba de disolución para modelar de manera mecánica las condiciones biológicas de la liberación del fármaco en el cuerpo. Para control de calidad, los analistas utilizan los estudios de disolución para asegurar la consistencia del producto y del proceso. Aunque los objetivos de estos dos grupos son diferentes, ambos están desarrollando medios para mejorar las metodologías de la prueba y para asegurar que los resultados son confiables. En su mayor parte, la industria no está en desacuerdo con la utilidad de los disolutores actuales. Roy Hanson, CEO de Hanson Research (Chatsworth, CA), estima que más del 80% del trabajo de disolución se realiza utilizando ya sea el Aparato 1 (canastilla) o el Aparato 2 (paletas) de la Farmacopea de EUA (USP), siendo el método de paletas quizás el más popular debido a que es más sencillo prepararlo (el Aparato 3 involucra el uso de biodiscos para estudiar las formas farmacéuticas de liberación prolongada diseñadas para liberar el ingrediente activo farmacéutico de acuerdo al pH; y el Aparato 4 es una unidad de celdilla de flujo continuo que algunos analistas piensan que es más representativa del tracto gastrointestinal porque proporciona un flujo constante). Tampoco existe mucho desacuerdo con respecto a la guía regulatoria general de la prueba de disolución. De acuerdo a Lucinda Buhse, PhD, Directora, División de Análisis Farmacéutico en el Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) de la FDA, el Grupo de Discusión de la Farmacopea (el cual comprende la USP, la Farmacopea Europea y la Farmacopea Japonesa) ha homologado el capítulo general ?711 de la prueba de disolución de la USP (1). A su vez, muchas de las discusiones actuales entre los reguladores, fabricantes y vendedores de equipo se centran en hacer la prueba de disolución más clínicamente relevante, implementando los principios de la calidad por diseño (QbD) de la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA, y alcanzando un acuerdo sobre la calibración y calificación del equipo. QbD y biorelevancia Para llevar los principios de la QbD a la prueba de disolución, la FDA y la industria se están concentrando en el desarrollo de especificaciones biorelevantes, las cuales requieren que 10 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 ILUSTRACIÓN: PoR M.MCEvoy. IMÁgENES: ELECTRodES- doN CARSTENS/gETTy IMAgES, WIRE-gEoRgE doyLE/gETTy IMAgES Maribel Ríos Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 1 las pruebas de disolución también sean clínicamente relevantes. “He visto estudios clínicos en donde se han mostrado diferencias en la liberación del fármaco debidas a la edad, género, dieta, raza, si el paciente está alimentado o en estado de ayuno, y muchos otros factores que entran en juego para la manera en que un individuo específico puede asimilar una medicina en un punto dado en el tiempo,” dice Hanson. El desarrollo de un espacio de diseño de los atributos críticos que están relacionados con la metodología de la prueba de disolución y el enlace de este espacio al nivel de calidad del producto se ha convertido en una labor formidable (2). Christine M.V. Moore, PhD, delegada interina del director de la Oficina de Evaluación de Calidad de Nuevos Fármacos del CDER señala que el año pasado, hubo varios talleres y sesiones de conferencia sobre QbD en biofarmacéuticos. “Esperamos el diálogo continuo sobre este asunto. Ya estamos viendo algunas compañías que aplican las estrategias de la QbD para entender mejor el vínculo entre las características del producto y su desempeño. Adicionalmente, estamos viendo que algunas compañías utilizan las técnicas de modelos para relacionar los atributos de calidad del producto y los parámetros del proceso con la disolución como una manera de facilitar el análisis de liberación en tiempo real.” Algunos científicos se están enfocando en las características y propiedades de los medios particulares de disolución (3, 4). Los medios que contienen biosales, por ejemplo, que pueden imitar el estado alimentado y de ayuno o de los jugos gástricos o del fluido intestinal están teniendo muchos progresos, de acuerdo a Vivian Gray, dueña de V.A. Gray Consulting (Hokkesin, DE). “El medio es un componente muy crítico. Existe una buena corriente de comunicación y aprendizaje en camino actualmente acerca de los medios y de la composición de los mismos,” dice Gray. La FDA colaboró recientemente con la Universidad de Wisconsin en un taller enfocado en la aplicación de la QbD en la disolución, incluyendo la justificación para la selección del medio de disolución. Otro trabajo se ha enfocado en modificar el equipo de disolución (5). De acuerdo a Hanson, algunos laboratorios de universidad han desarrollado complejos prototipos de equipo que imitan más cercanamente las acciones bioquímicas y biomecánicas, sometiendo el producto a una etapa de pH ácido, una acción peristáltica, un pH diferente y un flujo peristáltico que es más parecido al tracto intestinal. “Sin embargo, puede llevar mucho tiempo para que un sistema muy complejo de resultados que sean reproducibles y no extremadamente variables,” dice Hanson. “Honestamente, con lo que tenemos justo ahora [en equipo], con algo de trabajo en los medios y la velocidad de agitación y así sucesivamente, podamos salir con la prueba relevante apropiada.” Calibración Otro debate notable actualmente que afectará a los fabricantes, analistas y agencias regulatorias tiene que ver con la calibración del equipo de disolución. Una recomenda- Aplicaciones actuales Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 11 disolución Evolución del equipo de disolución La liberación de fármacos puede estar influida por fuerzas mecánicas y químicas. Los primeros equipos de hace cerca de 40 años eran algo tosco en comparación con lo que se dispone hoy en día en montaje, alineación, centrado y los fabricantes modernos se están concentrando en cerrar el mecanizado y la precisión del instrumento. El estudio de disolución ha evolucionado para volverse bien definido en términos de precisión y tolerancia gracias a diversos avances en ingeniería y automatización. Los fabricantes de equipo se atribuyen las siguientes tecnologías principales: Muestreo automático. Una de las mejoras ha sido el desarrollo de unidades de muestreo automático que están unidas al dispositivo de disolución. “Las primeras unidades de muestreo automático eran simples bombas peristálticas. Éstas trabajaban generalmente, pero con frecuencia no se podía confiar completamente en ellas,” dice Hanson. Los modernos sistemas de bombeo del muestreador automático incluyen tubería de PTFE conectada al vaso de disolución. Los analistas programan los tiempos de muestreo y el volumen de muestra a colectar. Después de unas cuantas horas, las muestras están listas para ser llevadas a un espectrofotómetro o una unidad de cromatografía. Un diseño actual es un muestreador automático con tipo de bomba de jeringa que permite la comunicación y el control de la unidad del análisis de disolución. Muestreo en línea. El muestreo en línea jala las muestras e inmediatamente las coloca en un espectrofotómetro de UV para dar resultados en tiempo real. Esta característica asegura que la muestra es jalada automáticamente del mismo lugar exacto, porque la sonda permanece en ese lugar designado. Esto permite el correcto análisis de tendencia. Fibra óptica. La mejora más reciente al equipo de disolución ha sido la implementación de los sistemas de fibra óptica. Las sondas de fibra óptica se colocan dentro de los vasos, eliminando la necesidad de jalar una muestra del todo. Aunque uno pensaría que esta capacidad sería mejor que jalar la muestra, “No ha sido aceptada tan rápido como pensé que sería, pero estamos empezando a ver más gente que empieza a aceptarla,” dice Hanson. Unidades sin baño. Los disolutores sin baño han estado disponibles comercialmente desde mediados de los 90’s y los nuevos diseños incluyen características tales como flexibilidad en la selección de los puntos del tiempo de muestreo y bajadas escalonadas (ver Figura 2, Distek, “Evolution 6100”). Los sistemas sin baño han demostrado que usan tan poca energía como un cuarto de la energía usada por una unidad típica de baño de agua y el calentamiento del contenido del vaso más rápido (8 min contra 20-40 min). Algunas unidades sin baño de agua tienen sensores incrustados en el eje de cada vaso, aunque no está directamente en contacto con el líquido, de manera que el procesador electrónico del sistema de disolución sabe si cada vaso necesita más o menos potencia para que las chaquetas de calentamiento mantengan la temperatura programada, explica Patrick Mahn, gerente de servicios de validación y de soporte analítico en Distek. Un factor limitante para las unidades sin baño es que actualmente no trabajan con vasos de pequeño volumen. Bajadas escalonadas. Las bajadas escalonadas bajan las canastillas una por una. Para un punto de tiempo dado, explica Mahn, el sistema indica cuándo y cuál vaso se saca conforme llega el punto de tiempo programado para cada vaso. ción aceptada por la industria es calibrar el equipo cada seis meses, y durante muchos años, la práctica de la industria era llevar a cabo una simple prueba mecánica y una prueba química. La prueba de calibración mecánica evalúa parámetros tales como el centrado, la temperatura y la velocidad de rotación. La prueba de calibración química (es decir, la ahora llamada una prueba de verificación del desempeño) utiliza tabletas de calibración USP (ahora estándares de verificación del desempaño. Sin embargo, recientemente ha habido un impulso de la industria, de las agencias regulatorias y de otros grupos de colaboradores para eliminar la porción de calibración química de las pruebas. Algunos piensan que es suficiente prescindir de la prueba de desempaño y correr una rigurosa verificación mecánica del instrumento. Uno de los sugeridos es el estándar aceptado ASTM E2503-07, “Práctica Estándar para la Calificación del Aparato de Disolución de Canastilla y Paletas”. La calibración 12 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 mecánica involucraría la evaluación de varios puntos del sistema a través del instrumento de disolución con las herramientas de medición apropiadas y documentando todos los parámetros de ajuste (p.ej., el centrado del vaso, la rectitud del eje de la paleta y apropiado posicionamiento en la profundidad). Una razón en favor de requerir solamente la calibración mecánica es que es una rutina que es más rápida que correr las pruebas de desempeño. Las pruebas de desempeño se corren con un grupo de seis muestras (algunas veces más si el método requiere de un control o blanco). La prueba toma al menos un par de horas, dice Hanson, y puede ser costoso dedicar una pieza del equipo y un analista durante un período largo de tiempo, en lugar de tener al analista haciendo algo más productivo. Algunas veces, si hay una variación en los resultados de la prueba, ésta toma un período incluso más prolongado de tiempo para completarla. La FDA no se opone a la idea. La agencia ha publicado un proyecto de guía relacionado con la calibración mecánica del Aparato 1 y 2, el cual dice que una empresa puede usar un “método apropiadamente riguroso” de calibración mecánica (6). Un ejemplo de un método riguroso es la “Calificación Mecánica del Aparato de Disolución 1 y 2” del CDER, procedimiento que es usado por su División de Análisis Farmacéutico (DPA, St. Louis, MO) para preparar, calibrar y mantener sus unidades de disolución. Los procedimientos de la DPA sugieren la revisión de las dimensiones del vaso, la paleta y la canastilla. Adicionalmente, la porción de calibración de este documento incluye las mediciones de lo siguiente: el bamboleo del eje, la verticalidad del eje de la paleta y la canastilla, el bamboleo de la canastilla, el centrado del vaso y la verticalidad, la profundidad de la canastilla y la paleta y la velocidad de rotación. De acuerdo al proyecto de guía de la FDA, el uso de tabletas de calibración USP puede llevar a variabilidad en el sistema de medición de la disolución. Específicamente, el documento establece que “La más reciente tableta de 10 mg [prednisona] de la USP tiende a dar resultados de disolución más bajos con el método de paleta y resultados más elevados con el método de canastilla con el tiempo.” Además, se han realizado otros estudios sobre la variabilidad de las tabletas estándar de referencia de prednisona USP (7). La variabilidad en las tabletas del calibrador USP llevó a la agencia a desarrollar la guía para la calibración mecánica. Adicionalmente, de acuerdo a Buhse, el proyecto de guía “cumpliría o excedería” los criterios para la calibración mecánica propuestos en el Capítulo General ?711 de la USP. “El capítulo general de la prueba de disolución es parte del plan de trabajo del ICH Q4B (Evaluación y Recomendación de los Textos Farmacopeicos para Usar en las Regiones ICH), dice Gray. La FDA también tiene una fuerza de trabajo que revisa los efectos de la vibración del equipo, cómo puede introducir variabilidad y cómo puede ser corregida. “Las demandas son por mejores métodos y la gente realmente está prestando atención a esto,” dice Gray. “De esta forma comprenderemos más acerca de lo que está sucediendo con las pruebas de disolución y cómo podemos mejorarla y comprenderla.” A pesar de todo el trabajo para la definición de especificaciones mecánicas, la industria no parece estar lista para eliminar la calibración química en total. Un grupo de estudio de disolución calibración química que se ha sugerido es darle a las compañías la elección de desarrollar y usar un estándar interno para la verificación del desempeño. Actualmente la USP ha provisto las tabletas de prednisona para la calibración química. Las tabletas vienen con un certificado que indica el rango de resultados que debe obtenerse si se realiza una prueba en cierta forma con estas tabletas. Una tableta interna a ser usada en los estudios de verificación del desempeño que reemplace a las tabletas de desempeño de las que se dispone comercialmente, tendría que demostrar que es tan sensible a problemas con el equipo (p.ej., Figura 1: Se ha propuesto la calibración mecánica rigurosa como reemplazo para la necesidad de realizar estudios de verificación del desempeño. pero un anexo final que describe cómo puede usarse este capítulo de manera intercambiable en las regiones ICH aún está pendiente de la publicación de las versiones finales del capítulo por la farmacopea”, dice Buhse. Otros grupos también han dado su opinión, incluyendo la Federación Internacional Farmacéutica (FIP), la cual publicó un informe escrito titulado “Informe de la Posición del FIP sobre la Calificación del Aparato de Disolución de Paleta y Canastilla.” “La frase que captó mi atención”, dice Buhse, “dice ‘cualquier requerimiento estricto sobre el uso de una tableta específica para la prueba verificación del desempeño no se recomienda en este momento.’” Pero las decisiones sobre las especificaciones físicas “correctas” para el equipo están todavía en discusión. Gray señala los vasos, por ejemplo. “Es bien sabido, dentro de los últimos cinco años, que los vasos pueden estar deformados. Éstos pueden haber sido hechos inapropiadamente o de manera diferente, de manera que un vaso diferente puede tener fuerzas hidrodinámicas que afectan la disolución.” Uno de los esfuerzos en los que ha estado involucrada la USP es hacer las dimensiones del vaso más uniformes desarrollando especificaciones de las dimensiones. “Este es un gran esfuerzo que afectaría a los proveedores de equipo de disolución, de manera que no se puede ir rápido con algo como esto,” del PhRMA, desarrolló una calibración mecánica mejorada y realizó un estudio en colaboración, dice Gray. Este estudio demostró que las tabletas para la prueba de verificación del desempeño todavía tenían algún valor porque hay algunos aspectos acerca del equipo que no pueden ser asimilados con exactitud a través de un método mecánico. De acuerdo a Gray, muchos estudios han demostrado que los estándares actuales para verificación del desempeño son muy sensibles a los atributos del equipo que no pueden adquirirse mecánicamente. “Eso no significa que algún día esto no será resuelto mecánicamente, pero por el momento todavía no nos encontramos ahí”. Hanson concuerda, “En realidad, los laboratorios están en su mayoría utilizando todavía las tabletas de verificación del desempeño porque no confían en que la calibración mecánica resuelva algunos problemas con su equipo. Y en resumidas cuentas, la responsabilidad está sobre sus espaldas.” La calibración química captura algo de los ¿qué pasaría sí...?, dice, tales como un error del analista, los espectrofotómetros preparados incorrectamente, celdas de flujo sucias, y así sucesivamente. “Sin embargo, conforme la calibración mecánica mejora, mi sentir es que la industria se va a ir alejando de las tabletas del calibrador mecánico y se moverá hacia la rigurosa calibración mecánica.” Una opción alternativa al método de vibración, centrado, asimetría del vaso). El estándar interno también tendría un método desarrollado para éste, lo cual no es fácil de hacer. “Puede haber algunas compañías de las grandes farmacéuticas que lo hayan hecho, pero no lo veo como una opción fácil para los laboratorios por contrato y las compañías más pequeñas,” dice Gray. “Esto sería definitivamente un trabajo que surgiría con un estándar interno y mi pregunta sería, ¿Porqué dedicar esos recursos cuando tienes un estándar demostrado de verificación del desempeño ya disponible?” Futuras tendencias El equipo de disolución ha cambiado significativamente desde la década de 1970 (ver el recuadro, “Evolución del equipo de disolución”). Los vendedores de equipo continúan incorporando sistemas automatizados en sus instruPharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 13 disolución Conforme mejoran los métodos de calibración mecánica, algunos expertos de la industria piensan que los analistas tenderán a alejarse de la necesidad de realizar calibración química. Figura 2: Una unidad sin baño incorpora chaquetas de calentamiento para cada vaso y un sistema de control que comunica la temperatura de cada unidad. mentos de disolución, especialmente en la colecta y el muestreo, los cuales son controlados mediante sistemas de interconexión con el usuario en las unidades. Las configuraciones sofisticadas del equipo están conectadas a una computadora con el programa de disolución corriendo las pruebas. “Yo creo que conforme pase el tiempo se va a ver más esto. Puedes archivar todos tus métodos, cruzar referencias y bajarlas a tus instrumentos,” dice Hanson. “Nunca serás capaz de prescindir de los analistas, pero definitivamente serás capaz de hacer más fáciles sus vidas.” Aquéllos que construyen equipo de disolución también están trabajando en extender el análisis de liberación del fármaco a otras formas farmacéuticas tales como productos para permeación en la piel, ungüentos, cremas, stents, parches e implantes, incluyendo los que tienen microchips (8). Pero... ¿esto califica realmente como disolución? “Si tomas la definición estricta de disolución de la USP, puede ser que no,” dice Hanson. “Pero si considerar la definición general de disolución en la que analizas la tasa de liberación de un vehículo de entrega de una dosis farmacéutica, entonces eso puede ser algo que vemos en el horizonte.” Referencias 1. 2. USP 28–NF 23, General Chapter ?711 “Dissolution,” 2412–2414. C. Sinko, “Quality by Design and Dissolution,” presented at the Advisory Committee for the Pharmaceutical Science, Oct. 25, 2005, available at http://74.125.155.132/search?q=cache: f_JEWzBgEaEJ:www.fda.gov/ohrms/ dockets/AC/05/slides/2005-4187S1_ 05_Sinko.ppt+dissolution+qbd&cd=3& 3. 4. 5. 6. 7. 8. hl=en&ct=clnk&gl=us, accessed Sep. 1, 2009. E. Jantratid and J. Dressman, “Biorelevant Dissolution Media Simulating the Proximal Human Gastrointestinal Tract: An Update,” Dissol. Technol. 21–25 (Aug. 2009). H. Jogia, T. Mehta, and M. Patel, “Evaluation of Dissolution Media Containing a Novel Synthetic Surfactant by In Vivo Testing of BCS Class II Drugs,” Dissol. Technol. 14-19 (Aug. 2009). W. Qingxi, N. Fotakl, and Yun Mao, “Biorelevant Dissolution: Methodology and Application in Drug Development,” Dissol. Technol. 27–30 (Aug. 2009). 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El retraso pretendió darle a los proveedores de salud y las instalaciones de salud tiempo para aprender acerca de los cambios y para hacer los ajustes a sus procedimientos de farmacia y a las prácticas de dosificación, 14 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 de acuerdo a John Jenkins, director de la Oficina de Nuevos Fármacos en el Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos de la FDA, en una publicación de la FDA. “Aunque el etiquetado aprobado por la FDA para la heparina no ha cambiado, incluyendo las dosis recomendadas, es esencial que los profesionales de la salud estén conscientes de la diferencia potencial en la potencia entre los viales de heparina antiguos y nuevos cuando administren el fármaco,” dijo Jenkins en la publicación. La USP y la FDA están iniciando el trabajo en una tercera etapa de modificaciones a los estándares de heparina, la cual involucrará investigación de laboratorio diseñada para aportarle mayor sensibilidad y precisión a las pruebas y estándares usados para ayudar a garantizar la calidad del fármaco, de acuerdo a la publicación de la USP. ENERO / FEBRERO 2010 15 Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 23 Pharmaceutical Technology en Español I ngredIentes FarmacéutIcos Entrega de resultados en nanotecnología para fármacos Patricia Van Arnum Los nuevos sistemas basados en la nanotecnología ofrecen promesas en la entrega de fármacos, particularmente para las terapias anticáncer. La entrega de fármacos domina el uso de la nanotecnología en los farmacéuticos. Las aplicaciones incluyen nanoplataformas orgánicas tales como polímeros, lípidos (p.ej., liposomas, nanoemulsiones Patricia Van Arnum es editora senior en el Pharmaceutical Technology, 485 Route One South, Edif. F, Primer Piso, Iselin, NJ 08830, tel. 732.346.3072, [email protected] 16 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 y nanopartículas sólido-lípido), estructuras que se auto-ensamblan y dendrímeros, así como ciertas nanoplataformas inorgánicas que incluyen nanoestructuras metálicas (p.ej., oro y plata) y basadas en sílica (1). Establecimiento del marco de trabajo La Administración de Alimentos y Fármacos de EUA no ha establecido su propia definición formal de nanotecnología, aunque la agencia participó en una definición de nanotecnología establecida por la Iniciativa Nacional de Nanotecnología (NNI). La NNI es un programa federal de investigación y desarrollo (R&D) para coordinar los esfuerzos de múltiples agencias en la ciencia a nanoescala, la ingeniería y la tecnología. Participa la FDA y otras 22 agencias federales. El NNI involucra los siguientes criterios para definir la nanotecnología: • Desarrollo de investigación y tecnología en niveles atómicos, moleculares o macromoleculares, en una escala de longitud de aproximadamente 1 – 100 nm de rango. • Creación y uso de estructuras, dispositivos y sistemas que tienen propiedades novedosas y funcionan debido a su tamaño pequeño y/o intermedio • Capacidad para controlar o manipular a escala atómica (1). Utilizando esta definición, la nanotecnología relevante para la FDA puede incluir la R&D que satisfaría la definición del INN y se relacione a un producto regulado por la FDA (2). Los requerimientos regulatorios específicos, incluyendo la seguridad y los temas relacionados, están todavía bajo consideración. Para obtener participación en estos asuntos, la FDA sostuvo una reunión pública en septiembre de 2008. A principios de este año, la FDA promovió una sociedad pública-privada con la Alianza para la NanoSalud y ocho instituciones académicas con el propósito de expandir el conocimiento de cómo se comportan las nanopartículas y afectan a los sistemas biológicos. La alianza espera facilitar el desarrollo de pruebas y procesos que pudieran mitigar los riesgos asociados con los productos nanoconstruidos. Nanofármacos en acción Aunque el marco regulatorio para la nanotecnología en aplicaciones farmacéuticas y su exacta definición están bajo consideración, en el contexto de las plataformas de nanotecnología, puede usarse un término más amplio de nanofármacos. Estos nanomedicamentos son fármacos que utilizan plataformas basa- das en nanotecnología y metodologías relacionadas. La evaluación tecnológica de los nanofármacos puede verse cuando se evalúan los productos comerciales y los candidatos clínicos y preclínicos. “En el mercado actual de fármacos nanotecnológicos, la estrategia está en gran medida en la extensión de la vida del producto, formulando los fármacos existentes para mejorar sus vidas medias, mejorar su biodisponibilidad oral o su eficacia,” dice Lee Jia, funcionario senior de proyecto del Programa de Desarrollo Terapéutico para el Instituto Nacional del Cáncer en los Institutos Nacionales de Salud, quien habló en la reunión anual de 2008 de la Asociación Americana de Científicos Farmacéuticos. Los sistemas avanzados de nanotecnología tales como los dendrímeros y los nanotubos de carbón todavía no están representados en la lista de nanofármacos aprobados. A diferencia de la mayoría de los nanofármacos clínicos y preclínicos, sólo el 25% de los nanofármacos actualmente comercializados están dirigidos al tratamiento del cáncer (3). Existen aproximadamente 28 nanofármacos aprobados en el mercado. Estos fármacos utilizan principalmente liposomas, polímeros y nanocristales como la base de las formulaciones. Doce de estos fármacos utilizan un sistema liposomal de entrega del fármaco, 10 utilizan un sistema con base polimérica (como la pegilación) y 5 sistemas nanocristalinos. Otros sistemas incluyen plataformas unidas a albúmina (3). Cuando se examinan los nanofármacos en el desarrollo clínico, se utilizan sistemas más avanzados, y existe un gran énfasis en las terapias anticáncer (2). Aunque las plataformas basadas en liposomas y polímeros están todavía representadas, se utilizan sistemas más complejos tales como los nanocristales, las nanoemulsiones, los fármacos formulados con nanopartículas de oro y los dendrímeros. Las nanopartículas de oro, por ejemplo, utilizan las resquebrajadas vasculaturas de los tumores para concentrar la entrega de compuestos farmacéuticamente activos al tumor. Los dendrímeros, que tienen un alto poder de carga y las unidades de dirección específica, pueden entregar más compuestos activos a órganos y tejidos específicos. Nanopartículas como adyuvantes de vacunas Los adyuvantes son importantes en el desarrollo de vacunas, y los investigadores en la Universidad de Oregon (OSU) reportaron recientemente su trabajo en el desarrollo de una nanopartícula con base en la lecitina, construida a partir de emulsiones como un adyuvante de las vacunas (1). El adyuvante ayudó a modelar antígenos para producir una fuerte respuesta inmune, y los investigadores esperan que el sistema de nanopartículas basado en lecitina sea capaz de funcionar como un acarreador universal de vacunas en otras vacunas. “En muchos casos, para tener avances con el desarrollo de vacunas, necesitamos nuevos adyuvantes,” dijo Zhengrong Cui, profesor asistente de farmacia en OSU en un comunicado de prensa de OSU. Cui es el autor correspondiente de un estudio reciente de investigación del grupo (1). “El material tiene que ser seguro y la lecitina es un producto alimenticio común que se utiliza extensamente en farmacéuticos. La nueva forma de utilizar nanopartículas de lecitina como adyuvante es promisoria y podría volverse muy importante.” Los investigadores encontraron que el adyuvante de nanopartículas con base de lecitina inducía una respuesta inmune seis veces más fuerte que un adyuvante con base de hidróxido de aluminio (alum), comúnmente usado como adyuvante de vacunas. Los investigadores también demostraron que las nanopartículas basadas en lecitina eran capaces de inducir una razonable respuesta de los anticuerpos después de sólo una inyección en comparación con dos inyecciones de la vacuna que contiene el adyuvante basado en alum. “Nuestros primeros estudios con animales de laboratorio parecen sugerir que una vacuna basada en el adyuvante de nanopartículas de lecitina no sólo sería más efectivo, sino que sería tolerado por el cuerpo más fácilmente que uno que utiliza alum,” dijo Cui en el comunicado de la OSU. “La lecitina es no tóxica, es uno de los compuestos generalmente reconocidos como seguros [GRAS] por la FDA, y en el sitio de inyección, no vimos ninguno de los nódulos Existen al menos 27 nanofármacos en estudios clínicos y aproximadamente el 60% de éstos son para el tratamiento del cáncer (3). El enfoque de valor agregado de la nanotecnología en el desarrollo de fármacos está además presionado en los y endurecimiento del tejido que se ve algunas veces con las vacunas que utilizan alum.” En su estudio, los investigadores utilizaron esferas de nanopartículas basadas en lecitina de aproximadamente 200 nm. Los antígenos proteicos modelo, albúmina sérica bovina (BSA) o la proteína antigénica protectora (PA) de Bacillus anthracis, fueron conjugados covalentemente sobre las nanopartículas. Los investigadores reportaron que los ratones inmunizados con las nanopartículas conjugadas con BSA desarrollaron fuertes respuestas de anticuerpo anti-BSA en comparación con la respuesta inducida por el BSA adyuvantado con adyuvante de Freund incompleto y una respuesta 6.5 veces más fuerte que la inducida por el BSA adsorbido sobre hidróxido de aluminio. Los ratones inmunizados con las nanoparticulas conjugadas con el PE tuvieron una respuesta rápida, fuerte y durable de anticuerpos antiPA a una dosis letal de una toxina del ántrax. Los investigadores concluyeron que la buena respuesta resultó de la capacidad de las nanopartículas de lecitina de mover los antígenos a los nódulos linfáticos que drenan localmente, para mejorar la captación de los antígenos mediante células que presentan antígenos (APCs), y para activar las APCs (1). Si el nuevo adyuvante cumple los perfiles de seguridad, podría tener importantes aplicaciones en el desarrollo de vacunas. “Estamos evaluando el alcance al cual el adyuvante puede ayudar a estimular la inmunidad celular, otro brazo de la respuesta inmune, y los datos preliminares son promisorios,” dice Cui. “La siguiente fase de trabajo será probar el adyuvante con más antígenos y establecer su perfil de seguridad.” Fuente 1. B. Sloat et al., “Strong Antibody Responses Induced by Protein Antigens Conjugated onto the Surface of LecithinBased Nanoparticles,” J. Controlled Release, manuscript in press, Sept. 1, 2009, DOI:10.1016/j.jconrel.2009.08.023 (2009). candidatos de fármacos preclínicos. Existen al menos 23 nanofármacos en desarrollo preclínico, y 78% de éstos son agentes anticáncer. Las nuevas formulaciones involucran el uso de dendrímeros y nanopartículas metálicas, cerámicas y basadas en virus (3). Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 17 ingredientes farmacéuticos Un vistazo a las tecnologías La pegilación, o la anexión de una mitad de polietilen glicol, es un ejemplo de una estrategia comercializada de entrega de fármacos que puede emplear nanoacarreadores (3). La pegilación es utilizada como un medio de modificar las proteínas de origen natural para mejorar la farmacodinámica de la proteína (4). Diversos productos comerciales que utilizan sistemas con base pegilada, y que se clasifican ampliamente como nanoacarreadores, son el interferón pegilado y el factor estimulante de colonias de granulocitos pegilados (3-6). El Pegasys (peginterferón alfa-2a) de Roche (Basilea, Suiza) y Nektar Therapeutics (San Carlos, CA) y el PegIntron (alfa interferón 2b pegilado) de Schering-Plough (Kenilworth, NJ) y Enzon Pharmaceuticals (Bridgewater, NJ) son dos ejemplos de interferones pegilados, y Neulasta de Amgen (Thousand Oaks, CA) es un ejemplo de un factor estimulante de colonias de granulocitos pegilados. Las formulaciones con base pegilada abordan las limitaciones farmacológicas, tales como la toxicidad, la pobre solubilidad o una vida media limitada. Diversos productos comerciales utilizan nanocristalinos como plataforma de entrega de fármacos. Elan Drug Technologies, una unidad de negocios de Elan (Dublín, Irlanda), por ejemplo, utiliza si tecnología NanoCrystal para mejorar la entrega de fármacos escasamente solubles en agua transformándolos en partículas de dimensiones nanométricas, típicamente menores de 2000 nm de diámetro. Estas partículas son producidas moliendo la sustancia farmacéutica con una técnica de molido húmedo, de acuerdo a la información de la compañía. Las partículas NanoCrystal del fármaco son estabilizadas contra la aglomeración mediante la adsorción superficial de estabilizadores selectos. El resultado es una dispersión acuosa de la sustancia farmacéutica que se com- porta como una solución, una dispersión coloidal de nanocristales, la cual puede ser procesada en formas farmacéuticas terminadas. La tecnología NanoCrystal de Elan se utiliza en cinco productos aprobados en EUA. Estos productos incluyen el Rapamune (sirolimus) de Wyeth (Madison, NJ), el Emend (aprepitant) de Merck & Co. (Whitehouse Station, NJ), el Tricor (fenofibrato) de Abbott Laboratories (Abbott Park, IL) y el Megace ES (megestrol) de Par Pharmaceutical (Woodcliff Lake, NJ). En agosto de 2009, se aprobó un quinto producto, Invega Sustenna (Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ), una forma inyectable de larga duración de palmitato de paliperidona. Elan dice que ésta es la primera aprobación de una formulación inyectable de larga duración que utiliza su tecnología. Las nanopartículas dendriméricas, metálicas, cerámicas y basadas en virus son importantes avances en la entrega de fármacos. El paclitaxel unido a albúmina es otro ejemplo de una plataforma de nanopartículas comercializadas para entrega de fármacos. El Abraxane para suspensión inyectable (partículas de paclitaxel unidas a proteína para suspensión inyectable, unidas a albúmina) de Abraxis BioScience (Los Ángeles) es un fármaco anticáncer que utiliza la plataforma de tecnología “nab” (captura) de la compañía. El fármaco es una partícula de taxano de aproximadamente 130 nm unida a albúmina. La albúmina es una proteína que actúa como transportador clave del cuerpo de nutrientes y otras moléculas insolubles en agua y se acumula selectivamente en los tejidos de tumores. En el caso del Abraxane, con la albúmina envolviendo el fármaco activo, el fármaco puede ser administrado a pacientes en dosis altas, liberando así mayores concentraciones de paclitaxel al sitio del tumor que el paclitaxel con base de solvente. El Abraxane está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Actualmente está en varias etapas de investigación para expandir el tratamiento a aplicaciones para cáncer de mama metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer pancreático y cáncer gástrico. Avances del trayecto Los nanofármacos en desarrollo clínico incluyen candidatos que utilizan plataformas liposomales y poliméricas tales como la pegilación así como los polímeros de composición (3). Por ejemplo, Supratek Pharma (Montreal) está desarrollando un fármaco anticáncer que utiliza su nanocomposición de copolímeros en bloque Biotransport para una formulación de bloque plurónico-copolímero de doxorubicina. El fármaco está en desarrollo preclínico y clínico para varios cánceres. Las composiciones Biotransport consisten en un ingrediente activo farmacéutico con combinaciones específicas de polímeros para alcanzar una respuesta biológica mejorada y entrega del fármaco dirigida. Los nanosistemas resultantes están en el rango de tamaño de 10 – 100 nm, de acuerdo a la compañía. Cell Therapeutics (Seattle) está desarrollando Opoxio (antes Xyotax) (paclitaxel poliglumex, CT-2103), un quimioterapéutico que vincula el paclitaxel a un polímero de poliglutamato biodegradable. Informes y Contrataciones: SU ANUNCIO AQUÍ Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486 Fax: 52 (55) 5659-8879 E-mail: [email protected] 18 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 Los dendrímeros y las partículas nanodoradas son ejemplos de otros sistemas de entrega basados en nanotecnología. Starpharma (Melbourne, Australia), por ejemplo, tiene varios productos y plataformas en desarrollo que utilizan tecnología de dendrímeros. La síntesis de dendrímeros involucra una molécula nuclear con grupos ramificados a los cuales se agregan en capas otras moléculas ramificadas; a cada nueva capa se le llama una generación. La generación final puede incorporar grupos activos adicionales que le dan la funcionalidad particular al dendrímero. La unión del activo a la nanopartícula del dendrímero se diseña para extender la vida media, reducir la toxicidad, mejorar la solubilización del fármaco y la entrega dirigida, de acuerdo con la compañía. Cytimmune Sciences (Rockville, MD) está desarrollando nanomedicinas basadas en oro coloidal. El candidato líder de fármaco de Cytimmune, el Aurimune (CYT6091), consiste en el factor alfa de necrosis de tumor (TNF) humano recombinante unido a la superficie de nanopartículas de oro coloidal pegiladas. La compañía dice que uniendo simultáneamente el TNF y el tiol pegilado a la superficie de las nanopartículas de oro coloidal, la carga útil terapéutica puede viajar con seguridad a través de la corriente sanguínea y evitar la detección inmune y es entregada preferentemente al sitio de la enfermedad. En 27 nm, el Aurimune principalmente y preferencialmente sale de la circulación a través de la vasculatura con fugas, recientemente formada en los sitios del tumor, pasando así selectivamente a través de las aberturas en las paredes de los vasos sanguíneos. Además del Aurimune, la compañía está desarrollando otros sistemas de TNF unidos a oro coloidal pegilado de otros fármacos anticáncer, incluyendo el paclitaxel, doxorubicina, interleukin-12 e interleukin-2. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Mansoor M. Amiji, “Nanodelivery of Molecular Therapies,” Pharm. Technol. online exclusive, Dec. 2007, pharmtech.findpharma.com/pharmtech/Special+Report/ Whats-Next-In-Drug-Delivery/ArticleStandard/Article/ detail/477141, accessed Sept. 7, 2009. FDA, “Frequently Asked Questions on Nanotechnology,” (Rockville, MD), www.fda.gov/ScienceResearch/ SpecialTopics/Nanotechnology/FrequentlyAskedQuestions/ default.htm, accessed Sept. 7, 2009. L. Jia, “Global Investment in Nanotechnology,” presented at the American Association of Pharmaceutical Scientists Annual Meeting, Atlanta, GA, November 2008. M.D. Howard et al., “PEGylation of Nanocarrier Drug Delivery Systems: State of the Art,” J. Biomedical Nanotechnol. 4 (2), 133–148 (2008). T. Thomas and G. 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Los investigadores señalaron que el desarrollo global de catalizadores quirales supramoleculares, estructuralmente discretos, para las transformaciones orgánicas asimétricas se ha cumplido con un éxito limitado. Sin embargo, en su trabajo los investigadores reportaron que un catión quiral de tetraaminofosfonio, dos fenoles y un anión fenóxido parecieron haberse auto-ensamblado en una arquitectura supramolecular catalíticamente activa a través de enlaces de hidrógeno intermoleculares. Los investigadores desarrollaron el catalizador para la adición del conjugado altamente enantioselectivo de equivalentes del anión acilo a sustitutos de ésteres α-, β no saturados (1). Los catalizadores supramoleculares funcionalizados y una ruta enantioselectiva para los aminoácidos no naturales son algunos de los desarrollos recientes El objetivo de alcanzar la enantioselectividad deseada de los ingredientes activos farmacéuticos (APIs) es un desafío Patricia Van Arnum es editora senior en el Pharmaceutical Technology, 485 Route One South, Edif. F, Primer Piso, Iselin, NJ 08830, tel. 732.346.3072, [email protected] 20 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 continuo para los químicos de proceso. La quimiocatálisis y la biocatálisis juegan un importante papel en la síntesis asimétrica y ha habido varios desarrollos interesantes en estas áreas. Catalizadores supramoleculares Los investigadores en la Escuela de Graduados de Ingeniería en la Universidad de Nagoya en Nagoya, Japón, reportaron recientemente que desarrollaron un Síntesis asimétrica catalítica para aminoácidos no naturales Eric Jacobsen, profesor de química de la Universidad de Harvard, y su grupo de investigación detallaron un método mejorado para hacer aminoácidos no naturales voluminosos, los cuales se utilizan como bloques de construcción para APIs y en catálisis quiral (2). Los investigadores señalaron que aunque hay eficientes métodos quimio-enzimáticos para producir α-aminoácidos enantioenriquecidos, la obtención de aminoácidos no naturales ha sido más difícil. Los investigadores explicaron que aunque la hidrogenación de alquenos es útil para la síntesis catalítica enantioselectiva de muchos aminoácidos, no es posible obtener α-aminoácidos con α-sustitutos aril o alquil cuaternarios con esta técnica (2). Los investigadores abordaron este problema desarrollando una síntesis de Strecker catalítica asimétrica escalable de α-aminoácidos no naturales. La síntesis de Strecker es una metodología para producir α-aminoácidos racémicos, pero los métodos catalíticos asimétricos han estado limitados a escalas pequeñas. La síntesis de Strecker involucra la reacción de una imina o equivalente de imina con cianuro de hidrógeno seguido por hidrólisis con nitrilo. Sin embargo, los métodos catalíticos existentes y el uso de materiales de cianuro peligrosos, en la reacción asimétrica de Strecker, limita su aplicación en reacciones a gran escala (2). Para resolver este problema, Jacobsen y su grupo desarrollaron un nuevo método catalítico asimétrico para producir aminoácidos no naturales enantioméricamente ricos utilizando un catalizador de amidotiourea quiral para controlar el paso de hidrocianiación. Los investigadores reportan que esta estrategia es compatible con las sales de cianuro acuoso, las cuales son más seguras que otras fuentes de cianuro, lo que permite que el proceso se corra a escalas mayores (2). Selección del ligando en la catálisis asimétrica con transición metálica Los investigadores en la Universidad McGill en Montreal reportaron una metodología para la selección de ligandos en la catálisis asimétrica con transición metálica. La metodología en la formación del catalizador quiral involucró el acoplamiento de un combinado de ácidos de Brønsted, derivados específicamente de aminoácidos, con ligandos ajustables a los catalizadores de cobre. Los investigadores reportaron que el sistema puede ser usado para generar varios ambientes quirales cambiando el aminoácido o el ligando y por lo tanto es una metodología adecuada para la separación e identificación de posibles combinaciones para lograr una alta enantioselectividad. Un ejemplo de esta metodología se demuestra con la alquinilación catalizada con cobre de iminas con un exceso enantiomérico de hasta 99% (3). Enantioselectividad en la síntesis de productos naturales Los productos naturales ofrecen una fuente de moléculas bioactivas, pero el desarrollo de una ruta de síntesis para tales compuestos puede ser un reto. Dennis G. Hall, profesor de química en la Universidad de Alberta en Edmonton, Alberta, Canadá, y su grupo de trabajo recientemente reportaron la síntesis asimétrica catalítica de palmerolide A utilizando química de organoborano (4). El palmerolide A es un producto natural marino que se está desarrollando como un fármaco potencial para tratar el melanoma. Los investigadores reportaron una síntesis enantioselectiva catalítica de palmerolide A sin utilizar auxiliares quirales estequiométricos o un combinado quiral (4). En cambio, los investigadores produjeron la mitad derecha de la molécula utilizando una variante del rearreglo Claisen-Irlanda utilizando alquenilboronato como un hidroxilo enmascarado. Para producir la mitad izquierda de la molécula, los investigadores utilizaron una crotilboración enantioselectiva catalizada por diol-cloruro de estaño (IV). Los investigadores dijeron que esta metodología puede ofrecer una manera fácil de diseñar análogos simplificados de la palmerolida (4). Separaciones quirales. Aunque la síntesis asimétrica puede ser un método preferido para producir un solo enantiómero, también se utilizan métodos para separaciones quirales de mezclas racémicas para producir un enantiómero dado. Los investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) en Cambridge, y la Universidad Brown en Providence, Rhode Island, reportaron recientemente su trabajo en el que utilizan microfluidos como herramienta potencial en las separaciones quirales. Específicamente, los investigadores demostraron que un flujo parabólico plano en un canal microfluidico causa bacterias no movibles, de forma de hélice que se alinean perpendiculares al plano de cizallamiento. Ellos aseguran que los resultados de la deriva neta de la alineación preferencial de las hélices perfiladas en una dirección que depende de la quiralidad de la hélice y del signo de la tasa de cizallamiento (1). “Este descubrimiento podría impactar nuestra comprensión de cómo las corrientes de agua afectan a los microbios del océano, particularmente con respecto a su capacidad para buscar alimento ya que los efectos quirales los hacen salirse del curso,” dijo Roman Stocker, el profesor asistente de Doherty de la utilización del océano en el Departamento de Ingeniería Civil y Ambiental del MIT, en una conferencia de prensa del MIT el 17 de abril de 2009. “Pero también es importante para varias industrias que se apoyan en la capacidad para separar moléculas de dos manos.” Los investigadores diseñaron un ambiente microfluídico con canales que contienen agua y bacterias para crear un flujo de cizallamiento de capas adyacentes de agua que se mueven a diferentes velocidades. Utilizaron un mutante no móvil de la bacteria Leptospira biflexa y la inyectaron en el centro del dispositivo del microfluido y mostraron que la bacteria derivaba fuera del curso en una dirección dirigida por su quiralidad. Los investigadores desarrollaron un modelo matemático para el proceso y están implementando la metodología para separar objetos a escalas moleculares. “Los métodos actualmente usados para separar moléculas quirales son mucho más caros y mucho más lentos que la opción microfluídica,” dijeron los investigadores en la conferencia de prensa del MIT. “Aunque todavía tenemos un camino por recorrer para separar moléculas quirales reales, pensamos que nuestro trabajo es muy promisorio para la agricultura, los alimentos y las industrias farmacéuticas.” Fuente 1. R. Stocker et al., Phys. Rev. Lett 102 (15), 158103-158107 (2009). Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 21 ingredientes farmacéuticos Jacobsen et al. reportaron recientemente una metodología general para producir el marco de carbón policíclico compartido por productos naturales de terpeno (5, 6). Específicamente, Jacobsen reportó una reacción catalítica transanular asimétrica Diels-Alder (TADA) para producir productos policíclicos en elevado exceso enantiomérico. El sistema catalizador (derivados de compuestos ácidos de Lewis basados en oxazaborolidina) fue utilizado para alterar la diastereoselectividad de las ciclizaciones con sustratos que contienen centros quirales. El TADA catalítico enantioselectivo fue utilizado como el paso clave en la síntesis del sesquiterpeno 11,12diacetoxidrimano. Esta ruta puede proporcionar una estrategia para el marco de carbón policíclico compartido por otros productos naturales del terpeno (5, 6). Mohammad Movassaghi, profesor asociado de química en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) en Cambridge, reportó recientemente una síntesis de 11 pasos para producir (+)11,11’-dideoxiverticilina A, un alcaloide natural con actividad anti-cáncer. La (+)-11,11’-dideoxiverticilina A es un producto natural densamente funcionalizado estereoquímicamente complejo y epiditiodicetopiperazina dimérica y la síntesis de la epiditiodicetopiperazina representó un reto (7). Los investigadores desarrollaron una metodología para la síntesis enantioselectiva total del compuesto a través de una ruta biosintética que utilizó reacciones estéreo y quimio-selectivas de tetrahidroxilación y tetratiolación en etapa avanzada y la introducción del núcleo de epiditiodicetopiperazina (7). Otras metodologías en síntesis asimétrica Los investigadores en la Universidad de Princeton reportaron la síntesis de β-aminocarbonil utilizando organocatálisis oxidativa. Las mitades del β-aminocarbonil son importantes para muchas moléculas bioactivas tales como el paclitaxel, β-péptidos y antibióticos β-lactámicos (8). Las rutas catalíticas enantioselectivas para los compuestos que contienen β-aminocarbonil han involucrado diver22 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 La biocatálisis juega un importante papel en la síntesis asimétrica. sas técnicas diferentes. Estas técnicas incluyen acoplamientos de Mannich, hidrogenación de enamina, adiciones de conjugados y reacciones de Staudinger (8). Los investigadores desarrollaron otra estrategia basada en catálisis orbital molecular ocupada simplemente (SOMO), mediante la cual una especie catiónica radical de electrones tres-π experimenta la formación de enlaces enantioselectivos con π-SOMO para producir aductos de aldehído α-funcionalizado. Los investigadores aplicaron los fundamentos de este metodología utilizando silil nitronatos como SOMOfilos para proveer β-nitroaldehídos enantioselectivos. Los investigadores reportaron su estrategia para producir la síntesis de β-aminocarbonil utilizando organocatálisis oxidativa. La metodología es importante ya que logra la enantioselectividad hasta el sin o el anti diastereómeros de β-aminoácidos o 1,3aminoalcoholes (8). T.V. RajanBabu, profesor en el departamento de química de la Universidad del Estado de Ohio y su grupo de trabajo descubrieron una nueva codimerización de etileno y varios vinilarenos funcionalizados, 1,3-dienos y alquenos forzados (es decir, hidrovinilación asimétrica). Esta química tiene aplicaciones en la síntesis enantioselectiva de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (FAINEs) tales como el ibuprofeno, naproxeno y fenoprofeno de los estirenos correspondientes y etileno (9, 10). Específicamente, el grupo desarrolló protocolos altamente catalíticos que permiten la co-dimerización de etileno y diversos vinilarenos funcionalizados, 1,3-dienos y alquilenos forzados bajo condiciones de reacción leves para producir 3-arilbutenos. Dicha química puede aplicarse a la síntesis de FAINEs selectos (9, 10). Su trabajo tiene además aplicación en la síntesis de derivados de esteroides. Los 1,3-dienos cíclicos y acíclicos pueden también experimentar heterodimerización eficiente con etileno, con rendimientos hasta de 99% para varios 1-vinilcicloalquenos y 1,3-butadienos 1-sustituídos (9, 10). Los fosfolanos y las fosforamiditas pueden usarse como ligandos para una variación asimétrica de esta reacción con rendimientos hasta de 99% y un exceso enantiomérico de 95% para sustratos seleccionados. Un centro quiral exocíclico puede usarse para instalar otros estereocentros en el anillo. Su trabajo también ha involucrado la síntesis de diversos nuevos ligandos para mejorar la enantioselectividad y el uso de ligandos hemilábiles y su sinergia con contraiones altamente disociados para mejorar la selectividad (9, 10). La sola naturaleza de la síntesis asimétrica, que se presta por sí misma a transformaciones más eficientes, puede soportar el objetivo más amplio de aplicar la química ecológica en aplicaciones farmacéuticas. Un artículo de revisión reciente de la Mesa Redonda Farmacéutica del Instituto de Química Ecológica de la Sociedad Química Americana reportó que en 2008 se publicaron más de 150 artículos relacionados con la hidrogenación asimétrica, estando la mayoría de los artículos relacionados con la modificación de catalizadores y ligandos (11, 12). Un desarrollo importante que puede llevar a mejorar las condiciones de reacción para la hidrogenación asimétrica fue el uso de un sistema de catalizador de fierro para hidrogenación asimétrica a 50°C e hidrogenación de transferencia asimétrica a temperatura ambiente que ofrecía una actividad de hidrogenación de transferencia similar a la de los catalizadores basados en rutenio (11, 12). Biocatálisis en acción Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 8 Un ejemplo de un sustitución exitosa de proceso utilizando biocatálisis fue recientemente reportada para producir un intermedio utilizado en la síntesis de aliskiren, un inhibidor de renina utilizado para tratar la hipertensión. Un paso clave en la síntesis del aliskiren es una resolución enzimática catalizada por esterasa de hígado de cerdo (PLE). La PLE es un biocatalizador versátil porque tiene un amplio espectro de sustratos y una excelente enantio- y regio-selectividad. La PLE disponible comercialmente se deriva de animales, lo que puede dar como resultado variabilidad. Para abordar este problema, DSM (Heerleen, Holanda) y su socio colaborador, la Universidad Tecnológica de Graz en Austria, identificaron diferentes isoformas de la PLE. Utilizando capacidades en el desarrollo y producción de enzimas, se desarrolló un sistema de expresión microbiana altamente eficiente y patentado, y un proceso de fermentación para diferentes isoformas de la PLE que corren a una escala de 25,000 L en DSM. Este sistema entrega isoformas de la PLE derivadas de origen no animal (PharmaPLEs, DSM) a una gran escala para aplicaciones farmacéuticas (13). En otro desarrollo, los investigadores de Merck & Co. (Whitehouse Station, NJ) reportaron la síntesis asimétrica a escala piloto de 4,4-dimetoxitetrahidro-2H-pirano-3-ol con una cetona reductasa y cofactor in situ que se recicla utilizando glucosa deshidrogenasa en alto rendimiento y exceso enantiomérico (11, 12). Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. D. Uraguchi, Y. Ueki, and T. Ooi, Science 326 (5949), 120– 123 (2009). S.J. Zuend et al., Nature 461 (7266), 968–970 (2009). Y. Lu, T.C. Johnstone, and B.A. Arndtsen, J. Am. Chem. Soc. 131 (32), 11284–11285 (2009). M. Penner et al., J. Am. Chem. Soc. 131 (40), 14216–14217 (2009). P. Van Arnum, Pharm. Technol. 32 (9), 60–64 (2008). E. Balskus and E. Jacobsen, Science 317 (5845), 1736–1740 (2007.) J. Kim, J.A. Ashenhurst, and M. Movassaghi, Science 324 (5950), 238–241 (2009). J. E. Wilson, A.D. Caserez, and D.W.C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 131 (32), 113332–11334 (2009). P. Van Arnum, Sourcing and Management, July 8, 2009, PharmTech.com/ptsm. T.V. RajanBabu et al., J. Am. Chem. Soc., 130 (25), 7845– 7847 (2008). P. Van Arnum, Sourcing and Management, Sept. 1, 2009, PharmTech.com/ptsm. I. Andrews et al., Org. Process Res. Dev. 13 (3), 397–408 (2009). P. Van Arnum, Pharm. Technol. 33 (9) API Synthesis and Formulation suppl. s34–s38 (2009). PT Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 23 Formulación Formulación y Evaluación de Tabletas con Matriz Flotante de Famotidina J.A. Raval, M.M. Patel, Nai-Hong Li, y J.K. Patel Los autores investigaron los efectos de la formulación y los parámetros del proceso sobre sistemas de matriz flotante-entrega controlada de fármacos que consisten en copolímero de baja densidad de poli(estireno divinil benceno), polímeros formadores de matriz, fármaco y diluyentes. Las tabletas fueron preparadas por compresión directa, utilizando siete polímeros matriciales hidrofílicos. Las tabletas fueron caracterizadas físicamente y se evaluaron sus características de liberación in vitro durante 8 h en HCl 0.1N. Los autores estudiaron el efecto de la adición del copolímero de baja densidad y el patrón de liberación del fármaco. Mientras se variaba la concentración del copolímero de baja densidad, se verificó el tiempo de flotación retardada de la formulación. Los autores demostraron que la formulación optimizada mostraba la conducta de flotación de los sistemas de baja densidad de entrega de fármacos y un control exacto y prolongado de los patrones de liberación del fármaco. J.A. Raval, PhD,* es profesor asistente en el departamento de farmacia y tecnología farmacéutica en Shree S.K. Patel Colegio de Educación Farmacéutica e Investigación, Universidad de Ganpat, Kherva-382711, Gujarat, India, tel. y fax 91 2762 286082, [email protected]. M.M. Patel es director en el Instituto Kalol de Farmacia (Kalol, Gujarat, India). Nai-Hong Li es director investigador en Polygenetics (Los Gatos, CA). J.K. Patel es director en el Colegio de Farmacia Nootan (Visnagar, Gujarat, India). *A quien debe dirigirse la correspondencia. Sometido: Dic. 15, 2008. Aceptado: Feb. 19, 2009. 24 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 L a famotidina es un antagonista del receptor H2 de la histamina. Se prescribe ampliamente en el tratamiento de las úlceras gástricas, las úlceras duodenales, el síndrome de Zollinger-Ellison, y el reflujo gastroesofágico en dosis que van de 10 a 80 mg (1). La baja biodisponibilidad (40 – 45%) y la breve vida media biológica (2.5 – 4.0 h) de la famotidina después de la administración oral favorece el desarrollo de una formulación de liberación sostenida. Los sistemas gastrorretentivos de entrega de fármacos pueden ser retenidos en el estómago, y de esta forma pueden ayudar a mejorar la entrega oral sostenida de fármacos que tienen una ventana de absorción en una región particular el tracto gastrointestinal. Estos sistemas facilitan la liberación continua de un fármaco antes de que alcance la ventana de absorción, asegurando así la óptima biodisponibilidad (2). El tratamiento oral de trastornos gástricos con un antagonista del receptor H2 como la famotidina o la ranitidina en combinación con antiácidos promueve la entrega local de estos fármacos al receptor de la pared de la célula parietal. La entrega local también incrementa la biodisponibilidad del sitio del receptor en la pared del estómago e incrementa la eficacia de los fármacos para reducir la secreción ácida. Por lo tanto, este principio puede mejorar la entrega sistémica así como la local de la famotidina, lo cual reduciría eficientemente la secreción de ácidos gástricos (3). Pueden utilizarse varias estrategias para prolongar el tiempo de retención gástrico, incluyendo los sistemas de entrega flotante de fármacos (es decir, sistemas balanceados hidrodinámicamente), los sistemas de hinchado y expansión, los sistemas poliméricos bioadhesivos, los sistemas de forma modificada, los sistemas de alta densidad y otros dispositivos de vaciado gástrico retardado (4 – 10). Una forma farmacéutica que entrega famotidina en el estómago como el sistema flotante de entrega de fármacos es una de las estrategias. Un sistema flotante de entrega de fármacos puede diseñarse incorporando al menos un elemento estructural poroso que es menos denso que el jugo gástrico (11). También se ha hecho investigación en preparar un sistema flotante de entrega de fármaco (de tipo efervescente) para la gastro-retención que utiliza famotidina (12). Un nuevo tipo de sistema flotante multiparticulado de entrega de fármacos consiste de un material acarreador altamente poroso (espuma en polvo), fármaco y polímero como micropartículas de baja densidad (13 – 14). El material tiene una baja densidad, grandes cavidades interconectadas por poros más pequeños (los cuales le dan una estructura altamente permeable), buena compresibilidad y buena fluidez. Este artículo describe el desarrollo de tabletas de famotidina con matriz gastrorretentiva para incrementar la eficacia terapéutica, reducir la frecuencia de administración y mejorar el cumplimiento del paciente. El estudio incluye el uso de polímeros de baja densidad por su alta porosidad y eficiencia flotante. Materiales Se utilizaron los siguientes materiales: famotidina (lote 1160573, Torrent Pharmaceuticals, Chhatral, Kalol, India); copolímero de poli(estireno-divinil benceno) [PSDVB] en polvo de baja densidad (lote 061117, Polygenetics, Los Gatos, CA); xanthan 150 (lote 8E0087K) y Klucel HXF (lote 4653, Cadila Pharma, Dholka, India); chitosan (lote 6843, Central Institute of Fisheries Technology, Cochin, Kochi, India); psylium (lote 818, Atlas Industries, Shiddhpur, Gujarat, India); hidroxipropil metil celulosa K15M (lote 1240150) y hidroxipropil metil celulosa K100M (lote 1240225) (Torrent Pharmaceuticals); y alginato de sodio, ácido clorhídrico, fosfato dicálcico, talco y estearato de magnesio (SD Fine Chemicals, Mumbai, India). Todos los ingredientes fueron grado analítico. Métodos Preparación de las tabletas. Se prepararon diferentes formulaciones de tabletas de 100 tabletas cada una utilizando compresión directa. Todos los polvos se pasaron a través de un tamiz malla 80. La cantidad de fármaco, el polímero de la matriz (natural y sintético), y el polvo de baja densidad se mezclaron perfectamente. El talco y el estearato de magnesio se agregaron como deslizante y lubricante, respectivamente. El mezclado se llevó a cabo utilizando un mezclador en V a escala de laboratorio con capacidad para 100 g (modelo AP-01, Orchid Scientifics, Nashik, Maharashtra, India) durante 30 min. La mezcla se comprimió en una tabletadora multipunzones (tableteadora de laboratorio, Cadmach Csi 670, India) en tiempos de permanencia de 20 s bajo una presión de 25 kg/cm2. Cada tableta contenía 40 mg de famotidina y otros ingredientes farPharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 25 InvestIgacIón arbItrada: FormulacIón Resultados y discusión Conducta de flotación. La incorporación del polvo altamente poroso en la matriz de las tabletas dio como resultado densidades que son menores que la densidad del medio de liberación (en comparación con 1.00 g/cm para el medio de liberación). Aproximadamente 12% (p/p de polvo de copolímero de baja densidad (basado en la masa de la tableta) fue suficiente para alcanzar la conducta de flotación apropiada in vitro durante al menos 8 h. En contraste con los sistemas de flotación más convencionales (incluyendo los sistemas generadores de gas), estas tabletas flotaron inmediatamente con el contacto con el medio de liberación y por lo tanto no mostraron tiempos de demora en la flotación (tiempo 0). Se lograron tiempos de flotación prolongados como resultado del aire atrapado dentro de las partículas de polvo de baja densidad, el cual sólo se retira Figura 1: Efecto de diversos polímeros formadores de matriz sobre la liberación del lentamente del sistema en contacto con el medio fármaco utilizando el método de paletas de la USP. de liberación. Como era de esperar, las tabletas sin polvo de copolímero de poli(estireno-divinil benceno) (p.ej., consistente en 40 mg de polímero y 40 mg de macéuticos (ver la Tabla I). Las tabletas eran redondas y planas famotidina) se hundieron al fondo del recipiente, mostrando un con diámetro promedio de 8.0 0.1 mm, una dureza de 4 – 6 comportamiento de no flotación. La adición de 15% p/p (con kg/cm2, y un espesor de 4.0 0.2 mm. Se evaluó la variación base en la masa de la tableta) de polvo de baja densidad redujo de peso, el contenido de fármaco y el tiempo de demora de los tiempos de demora a 0 s. Liberación del fármaco in vitro. Para evaluar los polímeros de flotación (ver Tabla II). Conducta de flotación. La flotación in vitro se determinó matriz hidrofílica usados para preparar las tabletas con matriz con el tiempo de demora de flotación (es decir, el período de flotante, se seleccionaron siete polímeros (alginato de sodio, tiempo entre colocar la tableta en el medio y la flotación de la psyllium, HPMC K15 M, y HPMC K100 M) y se prepararon tableta) (15). Las tabletas se colocaron en un vaso de precipi- y evaluaron formas farmacéuticas para perfiles individuales de tados de 100 mL conteniendo HCl 0.1N. El tiempo requerido liberación del fármaco. Aproximadamente se agregó 12.6% de para que las tabletas subieran a la superficie y flotaran se defi- polvo de baja densidad a estas formulaciones inicialmente. Los resultados mostraron que el tipo de polímero influyó el patrón nió como el tiempo de demora de flotación. Estudios de disolución in vitro. La velocidad de liberación de liberación del fármaco (ver Figura 1). Se observó una velocidad y un alcance de liberación del de famotidina de las tabletas flotantes (n = 3) fue determinada utilizando el aparato II (método de paletas) de la prueba fármaco significativamente menor en los lotes B2, B3 y B6 en de disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) comparación con los lotes B1 y B7. Las formulaciones hechas XXIV. La prueba de disolución se llevó a cabo utilizando 900 con chitosan (lote B4) y psyllium (lote B5) se erosionaron al mL de HCl 0.1N a 37 0.5°C y 50 rpm. Se extrajo una mues- final de las 6 h, liberando 98.96% y 99.98% del fármaco, restra de 10 mL del aparato de disolución cada hora durante 8 h, y pectivamente. Estos polímeros fueron por lo tanto inadecuados las muestras se reemplazaron con medio de disolución fresco. para las tabletas deseadas con matriz flotante de famotidina. La Las muestras se filtraron a través de un filtro de membrana integridad de las tabletas hechas con chitosan fue mucho mede 45 µm y se diluyeron a una concentración adecuada con jor que la de las tabletas preparadas con psyllium. Los efectos HCl 0.1N. Se midió la absorbancia de estas soluciones utili- iniciales de estallamiento para las formulaciones B2, B3 y B6 zando un espectrofotómetro de UV-vis de doble haz Shimadzu fueron mucho menores que el valor teórico requerido, mientras que los de las formulaciones B1 y B7 (conteniendo alginato de (Kyoto, Japón). Se calculó el porcentaje acumulativo de la lisodio y HPMC K15 M) estuvieron cercanos al valor teórico del beración del fármaco utilizando una ecuación obtenida de una perfil (el cual se calculó utilizando las ecuaciones de la dosis curva estándar. de liberación inmediata y de dosis de mantenimiento). El tiemComparación de los perfiles de disolución. Se utilizó el facpo de demora de flotación para la mayoría de los lotes estuvo tor de similitud (f2) dado por las guías de escalamiento y camdentro de los 5 s. Por lo tanto, el copolímero en polvo de baja bios post-aprobatorios (SUPAC) para formas farmacéuticas de densidad de poli(estireno divinil benceno) (PSDVB) demostró liberación modificada como base para comparar los perfiles de su papel en la flotación de las formulaciones. disolución. Los perfiles de disolución se consideran similares Efecto sobre la liberación del fármaco de polímeros en matricuando f2 está entre 50 y 100 (16). ces mezcladas (alginato de sodio y HPMC K15M con chitosan). 26 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 Se tomaron diversas proporciones de alginato de sodio y chitosan (2:1, 1:1, y 2:3) y se obtuvieron los perfiles de disolución. Se tuvo cuidado para evitar la pérdida de integridad de las tabletas. El incremento en los perfiles del fármaco de los tres lotes mostró la significancia de la incorporación de chitosan. Este incremento fue directamente proporcional a la liberación del fármaco de las matrices hidrofílicas. Aunque el efecto inicial de estallamiento para los lotes SC1, SC2 y SC3 fue de 19.98%, 20.61% y 22.58%, respectivamente (los cuales fueron cercanos al valor teórico requerido), la liberación del fármaco in vitro se desaceleró al final de las 8 h, esto es, 78.91%, 87.88% y 89.82%. El factor de similitud f2 para el lote SC3 fue el único por arriba de 50 (es decir, 51.17). Se intentaron otras proporciones de HPMC K15M y chitosan (4:1, 8:3, 2:1). Las proporciones se seleccionaron para reducir Figura 2: Efecto sobre la liberación del fármaco de los polímeros para matriz mixtos la posibilidad de una pérdida de integridad (alginato de sodio y HPMC K15M con chitosan). de la tableta. El perfil de liberación fue proporcional al contenido de los polímeros mezclados en la matriz. El efecto inicial de estallamiento para los lotes HC1, HC2 y HC3 fue 21.65, 22.02 y 24.59%, respectivamente (ver Figura 2). Después de 8 h, estos valores fueron 89.84, 91.58 y 94.55%, respectivamente. Los resultados obtenidos mostraron todos los factores de similitud por arriba de 50 (es decir, 55.25, 60.42 y 76.50 para los lotes HC1, HC2 y HC3, respectivamente). Con base en los perfiles de liberación, los resultados de las tabletas que contienen HPMC K15M y chitosan fueron mejores que los de las tabletas hechas con alginato de sodio y chitosan. Uno podría concluir que la formación de una matriz de tipo elástico con el alginato de sodio en el medio ácido fue el obstáculo en la liberación completa o suficiente del fármaco a las 8 h. Efecto del copolímero de baja densidad PSDVB sobre el perfil de liberación de las tabletas de matriz flotante que contienen HPMC Figura 3: Efecto del polímero poli(estireno divinil benceno) sobre la liberación del fármaco K5M y chitosan. Para estudiar el efecto de la de tabletas mixtas de HPMC K15M y chitosan. liberación del fármaco y la flotación de un copolímero de baja densidad (PSDVB) sobre la flotación in drástico en los tiempos de demora de flotación ocurrió con la vitro y el perfil de disolución del fármaco de diversos agentes inclusión de los diversos porcentajes del copolímero de baja formadores de matriz, se prepararon lotes de la formulación densidad PSDVB. La liberación del fármaco en la primera hora para HC3, HC3 – HC6 conteniendo 40 mg cada uno de HPMC K15 M y 15 mg de chitosan como agente de matrices con 0, 20, 30 y 40 HC4, HC5 y HC6 estuvo entre 21 y 25%. La liberación del fármg del copolímero PSDVB (es decir, 0, 8.2, 11.6 y 15.21%). maco después de 8 h fue >90%. El factor de similitud, f2, para Los resultados obtenidos del estudio de disolución in vitro de los lotes HC3 – HC6 fue 76.50, 56.52, 81.66 y 56.46, respeclas formulaciones de matriz flotante de polímeros mezclados tivamente. Durante la prueba de flotación in vitro, se observó con el copolímero PSDVB, revelaron que no hubo una dife- un cambio significativo en el tiempo de demora de flotación rencia mayor observada en el perfil de disolución del fármaco de la formulación con una cantidad aumentada de PSDVB. La con la variación en el porcentaje (ver Figura 3). El cambio flotación deseada de las tabletas no fue alcanzada en las conPharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 27 InvestIgacIón arbItrada: FormulacIón Índice de hinchamiento (Wt – W0) W0 Figura 4: Comparación del perfil de disolución antes y después de los estudios de estabilidad del lote HC3. centraciones más bajas del copolímero PSDVB (es decir, hasta 8%). El tiempo de demora de flotación para el lote HC5, el cual contenía aproximadamente el 15% de concentración del copolímero de baja densidad fue de 0 s. Selección del mejor lote. Los resultados comparativos de diversos lotes de la formulación fueron comparados con el perfil de disolución utilizando la prueba del factor de similitud f2 y el tiempo de demora de flotación de cada lote. Los resultados de las pruebas de similitud describieron que entre todos los lotes, el lote HC3, que contenía 40 mg de HPMC K15M, 20 mg de chitosan y 30 mg de copolímero PSDVB, mostró un valor f2 >>50, indicando un buen ajuste con el perfil de disolución teórico. Otros criterios para la selección del mejor lote fueron que la formulación debía liberar el fármaco de manera pronosticable y controlada y tener un tiempo de demora de flotación menor de 15 s. Además de evaluar la similitud completa, se consideraron dos puntos de verificación (t30 y t80) en los perfiles de disolución de todos los lotes. Los resultados en la Tabla II indican que el t30 de 1.9 h y t80 de 6.3 h del lote HC3 muestran que la liberación del fármaco se da de manera sostenida para esa formulación. Índice de hinchamiento. El índice de hinchamiento de las tabletas fue determinado en HCl 0.1N (pH 1.2) a temperatura ambiente. El peso hinchado de las tabletas se determinó en intervalos de tiempo pre-definidos. El índice de hinchamiento se calculó utilizando la siguiente ecuación: en donde W0 es el peso inicial de la tableta y Wt es el peso de la tableta en el tiempo t. Las tabletas compuestas de matrices poliméricas construyen una capa de gel alrededor del núcleo de la tableta cuando entran en contacto con el agua. Esta capa de gel gobierna la liberación del fármaco. La cinética del hinchamiento es importante ya que la barrera de gel está formada por la penetración de agua. El hinchamiento es también un factor viral para asegurar la flotación. Para obtener la flotación, debe restaurarse el balance entre el hinchamiento y la aceptación de agua (17, 18). El índice de hinchamiento del mejor lote después de 8 h fue de 1.686, lo cual puede atribuirse a las propiedades de alta viscosidad y de alta retención de agua del HPMC K15 M. Estudio de estabilidad acelerada del lote optimizado. Las tabletas gastrorretentivas de famotidina, formuladas en el presente estudio, fueron sometidas a estudios de estabilidad acelerada en bolsas de aluminio-aluminio, también conocidas como blister de aluminio (utilizando una enblistadora Alu-Alu, Pam Pac Machines, Mumbai, India). Como la forma farmacéutica está formulada para la entrega del fármaco en el sitio específico en el estómago, no debe ocurrir ningún cambio en su tiempo de demora de flotación y en el perfil de disolución del fármaco. El vaciado de la dosis y las fallas de flotación son efectos probables anticipados durante el estudio de estabilidad de dichas formas farmacéuticas. Las tabletas del lote HC3 fueron empacadas en un sobre de aluminio y se montaron en estudios de estabilidad acelerada a 40°C y 75% de humedad relativa durante 3 meses en un recipiente para humedad. Se llevó a cabo el tiempo de demora de flotación y el perfil de disolución del fármaco de las muestras expuestas. Los resultados de los estudios de estabilidad acelerada se muestran en la Figura 4. El factor de similitud f2 se calculó para la comparación del perfil de disolución antes y después de los estudios de estabilidad. El valor de f2 fue 50 (aproximadamente 76.42), lo cual indica una buena similitud entre ambos perfiles de disolución. De manera similar, no se observó ninguna diferencia significativa en el tiempo de demora de flotación después de los estudios de estabilidad. Por lo tanto, los resultados de estos estudios de estabilidad revelaron que la formulación desarrollada tuvo buena estabilidad. Conclusión Las matrices mixtas de HPMC K15M y chitosan pueden ser utilizadas para modificar las velocidades de liberación en las tabletas con matriz hidrofílica preparadas por compresión directa. La Informes y Contrataciones: SU ANUNCIO AQUÍ Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486 Fax: 52 (55) 5659-8879 E-mail: [email protected] 28 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 incorporación del copolímero altamente poroso de baja densidad (aproximadamente 12%) en la matriz de las tabletas proporciona densidades que fueron menores a las del medio de liberación. Estas tabletas flotaron casi inmediatamente con el contacto con el medio de liberación, sin mostrar tiempos de demora (a diferencia de los sistemas de flotación convencionales) en la conducta de flotación debido a que la baja densidad se da desde el principio (t = 3 s). Se alcanzan tiempos de flotación prolongados debido al aire atrapado dentro de las partículas del copolímero de baja densidad, el cual sólo se elimina del sistema lentamente en contacto con el medio de liberación. Como era de esperar, las tabletas sin copolímero de baja densidad (p.ej., consistentes en 40 mg de polímero y 40 mg de famotidina) se hunden en el fondo del vaso sin mostrar un comportamiento de flotación. La liberación más rápida del fármaco de la matriz hidrofílica fue probablemente resultado de una disolución más rápida del fármaco altamente soluble en agua del núcleo y su difusión fuera de la matriz formando los poros para el ingreso de las moléculas de solvente. Por lo tanto, se pueden formular formas farmacéuticas que pueden mostrar excelentes tiempos de demora de flotación utilizando copolímero de baja densidad y alcanzar el perfil de liberación deseado. Junio 22-25 CIUDAD DE MÉXICO Reconocimientos Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. J.E.F. Reynolds, Martindale the Extra Pharmacopoeia (The Royal Pharmaceutical Society, London, 1996), pp. 1218–1220. B.N. Singh and K.H. Kim, “Floating Drug Delivery Systems: An Approach to Oral Controlled Drug Delivery via Gastric Retention,” J. Control. Release 63, 235–259 (2000). M. Coffin and A. Parr, “Ranitidine Solid Dosage Form,” US Patent 5 407 687, April 18, 1995. S. Li et al., “Statistical Optimization of Gastric Floating System for Oral Controlled Delivery of Calcium,” AAPS Pharm. Sci. Tech. 2, article 1 (2001). S. Li et al., “Effect of HPMC and Carbopol on the Release and the Floating Properties of Gastric Floating Drug Delivery System using Factorial Design,” Int. J. Pharm. 253, 13–22 (2003). F. Kedzierewicz et al., “Evaluation of Peroral Silicone Dosage Forms in Humans by Gamma Scintigraphy,” J. Control. Release 58, 195–205 (1999). S.S. 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Los mejores contactos se hacen en EXPO PACK México y PROCESA 2010, el mejor lug lugar ppara hacer negocios en Latinoamérica. EN 2 0 1 0 VO UE O C CO N ÉUTIIC ÓN FARMAC ABELL PPA K Verde EXPO PAC 25 Años Sirviendo a las Industrias del Envase, Embalaje y Procesamiento de Latinoamérica Regístrese en www.expopack.com.mx Para mayor información contacte EXPO PACK México – PROCESA Tel. (52 55)5545-4254, en la Ciudad de México [email protected] Un evento de Pharmaceutical Technology en Español Con el apoyo de: ENERO / FEBRERO 2010 29 Marque en la tarjeta de servicio al lector el No.24 Se agradece el apoyo de James R. Benson (Director, CEO, presidente), de Nai-Hong Li (director de investigación y de Finny Bhathena (representante en India) de Polygenetics por su amable apoyo del trabajo de investigación. Formulación Granulación en seco activada con humedad Parte I: Guía para la selección de excipientes y equipo y para el desarrollo de la formulación E Ismat Ullah, Jennifer Wang, Shih-Ying Chang, Gary J. Wiley, Nemichand B. Jain y San Kiang La granulación húmeda, la granulación seca y el mezclado directo son los procesos de granulación más populares en la industria farmacéutica, aunque cada uno de ellos tiene distintos inconvenientes. Hace más de 20 años, se describió un proceso de granulación seca activado con humedad (MADG), pero no ha encontrado una aceptación extendida. Los autores explican este proceso en detalle, proveen la guía para la selección de excipientes y equipo y dan instrucciones para el desarrollo de formulaciones basadas en el MADG. Ismat Illah es presidente de Simple Pharma Solutions (Cranbury, NJ). Jennifer Wang* es investigadora senior, Shih-Ying Chang es directora científica, Gary J. Wiley es científico de investigación retirado, Nemichand B. Jain es director de investigación biofarmacéutica y desarrollo y San Kiang es colega de investigación en Bristol-Myers Squibb, 1 Squibb Dr., New Brunswick, NJ 08903, tel. 732.227.5684, [email protected]. *A quien debe dirigirse la correspondencia. Sometido: Enero 15, 2009. Aceptado: Febrero 23, 2009. 30 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 n la industria farmacéutica, los tres procesos de granulación más comunes para las formas farmacéuticas sólidas son la granulación húmeda, la granulación seca (es decir, la compactación con rodillos), y el mezclado directo. A pesar de su popularidad, cada uno de los procesos origina inquietudes conforme se practican. El uso obligatorio de un líquido de granulación durante la granulación húmeda genera grandes gránulos durante las etapas del amasado húmedo y de mezclado. La cantidad típica de agua usada en la formulación es de 20 – 50% del peso de la mezcla de polvos seca. Después de la granulación, la mayoría del agua agregada generalmente se elimina con secado, seguida por un paso de dimensionamiento de los gránulos. En cierta forma, el proceso de secado cancela el paso de adición de agua y el paso del dimensionamiento encoge los gránulos grandes formados durante el proceso. Un problema exasperante, aunque afortunadamente infrecuente, con el proceso de granulación húmeda es que produce una distribución de tamaño de partículas bimodal del granulado final que puede resultar en un flujo y compactación del granulado poco satisfactorios. En el proceso de granulación seca, la mezcla de polvos se compacta con rodillos en forma de listones que se muelen en gránulos. A diferencia del proceso de granulación húmeda, el proceso de compactación con rodillos comúnmente obtiene una granulación final con una distribución bimodal del tamaño de partícula. Los procesos de compactación con rodillos tienen el problema agregado de dar material con baja compactación durante la formación del listón, resultando así en tabletas suaves y friables. El proceso de mezclado directo, seguido por la compresión de tabletas u otra acción posterior, depende con frecuencia de la consistencia de lote a lote y de proveedor a proveedor de los fármacos y los excipientes. El potencial para segregación y para un flujo inadecuado del material son riesgos con frecuencia asociados con este proceso. En lo que es discutible del papel fundamental del proceso de granulación seca activada con humedad (MADG), los autores propusieron un proceso simple, económico y novedoso de granulación que utiliza una pequeña cantidad (1-4%) de agua para causar la aglomeración sin requerir posteriormente un paso de secado (1). En la literatura aparecen pocos estudios de este proceso (2 – 3). potencial para la segregación del fármaco en la formulación. El intento del proceso MADG es no hacer grandes partículas, sino más bien aglomerar los finos y aglutinar el fármaco con los excipientes para crear gránulos que fluyan fácilmente, compactables y sin agregación. La esencia del proceso MADG es agregar suficiente agua para lograr la aglomeración sin agregar un exceso de agua que requeriría un paso de secado. Es igualmente importante que sólo se logre un agrandamiento suficiente del tamaño de partícula para asegurar un flujo y compactación satisfactorios de la granulación sin segregación. El proceso MADG tiene las ventajas de no requerir por lo general una reducción adicional del tamaño y evitar la regeneración de los finos como resultado del molido. Y, a diferencia de los procesos de granulación húmeda y seca convencionales, el MADG no exagera y después cancela lo que había sido exagerado. El proceso MADG incluye dos etapas principales, la etapa de aglomeración y la etapa de distribución y absorción de humedad. La Figura 1 muestra un diagrama de flujo del proceso MADG. Etapa de aglomeración. En esta etapa, todo o parte del fármaco se mezcla con los materiales de relleno y un aglutinante para obtener una mezcla uniforme. Durante el mezclado, se rocía una pequeña cantidad de agua (1 – 4%) Figura 1: Diagrama de flujo del proceso de granulación seca activado con humedad. sobre la mezcla de polvos, humectando así el aglutinante y haciéndolo pegajoso. El aglutinante funciona conforme el fármaco y los excipientes se mueDada su simplicidad y potencial ahorro en costos, los auven con el movimiento circular causado por los propulsores o tores esperaban que el proceso MADG hubiera sido ampliaaspas del mezclador. Los aglomerados resultantes son pequemente adoptado en la industria farmacéutica para esta época. ños y esféricos debido a que la cantidad de agua usada en el Sin embargo, el proceso MADG no se ha popularizado, quizás proceso MADG es mucho menor que la que se usa en la granudebido a su inusual simplicidad aunada con la incertidumbre lación húmeda convencional. Los aglomerados por lo tanto no acerca de las especificaciones del equipo y a la ambigüedad pueden crecer en grumos grandes y húmedos. El tamaño de acerca del proceso de manufactura. partícula de los aglomerados está generalmente en el rango de Este artículo explicará el proceso MADG y proporcionará 150 – 500 µ m. la guía para la selección de los excipientes y del equipo necesaEs posible, con base en la técnica de carga del fármaco, rio para su implementación exitosa. Los autores también darán agregar sólo parte del mismo a la formulación durante la etapa instrucciones para el desarrollo de formulaciones basadas en de aglomeración. El fármaco restante puede agregarse después el MADG. de que se han formado los aglomerados húmedos. Las partículas de fármaco agregadas se adhieren a los aglomerados húmeEl proceso MADG dos y se incorporan a ellos. Como lo dice su nombre, el MADG es un proceso en el cual Etapa de distribución y absorción de humedad. En esta etala humedad se utiliza para activar la formación de gránulos (es pa, se agregan los absorbentes de humedad tales como la celudecir, la aglomeración) sin la necesidad de aplicar calor para losa microcristalina y el dióxido de silicio conforme continúa secar los gránulos. La formación de los aglomerados húmedos el mezclado. Cuando estos agentes entran en contacto con los es seguida por la adición gradual y el mezclado de ingredientes aglomerados húmedos, recogen humedad de los aglomerados farmacéuticos comunes que absorben y distribuyen la hume- y la redistribuyen dentro de la mezcla. La mezcla completa se dad, resultando así en un granulado uniforme, que fluye con hace así relativamente seca. Aunque se elimina algo de humefacilidad y compactable. Este proceso permite que el fármaco dad de los aglomerados húmedos, algunos de éstos permanese una con los excipientes después de la fase de aglomeración, cen casi intactos, y algunos, generalmente las partículas más resultando así en pequeños gránulos casi esféricos con bajo grandes, pueden romperse. Este proceso da como resultado Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 31 InvestIgacIón arbItrada: FormulacIón una granulación con una distribución uniforme del tamaño de partícula. El proceso continúa con la adición de un desintegrante a la mezcla, seguida por el mezclado durante unos cuantos minutos. Después, durante el mezclado, se agrega el lubricante y se mezcla el suficiente tiempo para alcanzar la lubricidad adecuada. Este paso completa el proceso de granulación MADG. Excluyendo la carga de material, el tiempo real de proceso para el MADG es de sólo 10 – 20 min. Incluso para un lote a escala comercial, el tiempo de proceso es esencialmente el mismo de lo que sería para un lote de escala de laboratorio o piloto. Empezando por el premezclado del fármaco y los excipientes, la granulación final podría estar lista para el tableteo, el encapsulado o el llenado de polvo en cerca de una hora. Excipientes para el proceso MADG Materiales de relleno para el proceso MADG durante el aglomerado. Es crítico seleccionar los excipientes adecuados para un proceso MADG de éxito. A diferencia del proceso convencional de granulación húmeda, el cual emplea con frecuencia celulosa microcristalina o almidón como materiales de relleno, el proceso MADG utiliza materiales de relleno no absorbentes, fáciles de humectar, tales como lactosa monohidratada y manitol. La razón principal de esta selección es que la celulosa microcristalina y los excipientes basados en almidón absorben y retienen una cantidad considerable de humedad durante la aglomeración. Debido a esta característica, debe utilizarse más de la cantidad deseada de agua durante el proceso para formar aglomerados húmedos apropiados. Para asegurar la aglomeración apropiada, las partículas del material de relleno no deben ser demasiado gruesas o demasiado finas. En general, las partículas gruesas no se aglomeran fácilmente y las partículas finas requieren más humedad para la aglomeración. En casos raros, el propio fármaco podría ser soluble y volverse pegajoso con la humectación. Dichos fármacos se clasifican como auto-granulantes. Para estos tipos de fármacos, es benéfico incluir absorbentes de humedad durante la etapa de aglomeración si se desea una formulación con alta carga del fármaco en el MADG. La celulosa microcristalina o los productos de almidón pueden ayudar a evitar la sobrehumectación y la sobregranulación del producto incluso cuando se utiliza poca humedad. Aglutinantes para aglomeración en el proceso MADG. Los aglutinantes utilizado en la etapa de aglomeración deben ser fácilmente humectables y hacerse pegajosos con la adición de una pequeña cantidad de agua. Los estudios previos indican que las polivinilpirrolidonas (PVPs) de baja viscosidad, tales como el PVP K-12 son ideales para este propósito. Si la PVP no es una elección aceptable debido a problemas con la formulación tales como compatibilidad química, pueden usarse en su lugar aglutinantes tales como hidroxipropil celulosa (HPC), copovidona, maltodextrinas, carboximetilcelulosa de sodio (Na CMC), o hidroxipropil metilcelulosa (HPMC). Los aglutinantes pueden usarse solos o en combinaciones múltiples para lograr los efectos deseados o resolver problemas específicos. Si se dispone de los aglutinantes en diversos grados de viscosidad, es deseable usar los que tengan baja viscosidad debido a que éstos tienden a no retardar la disolución de la 32 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 tableta o la cápsula. Sin embargo, los aglutinantes con muy baja viscosidad pueden no proveer suficiente adhesión para la aglomeración. En general, los aglutinantes de alta viscosidad se requieren en pequeñas cantidades. La cantidad de aglutinante necesario no depende de la viscosidad sola; deben considerarse otros factores tales como la masa del aglutinante. Por ejemplo, si es suficiente 5% de PVP K-12 para una formulación, 2% de PVP K-30 puede no ser la proporción correcta para la misma formulación. Los experimentos han demostrado que se requeriría alrededor de 3% o más de PVP K-30 para una aglomeración apropiada. Esta diferencia resulta del hecho que, además de la viscosidad y adhesión del aglutinante, la masa del aglutinante también juega un papel importante en la cobertura y el recubrimiento de las partículas de la mezcla que van a ser aglomeradas. Los aglutinantes con tamaño de partícula pequeño y gran área superficial también serían ventajosos. Generalmente, los aglutinantes tales como el HPC, Na CMC y el HPMC requieren más agua y un tiempo de hidratación más prolongado en comparación con el PVP o maltodextrina. Por otro lado, los aglutinantes tales como el Almidón 1500 no serían adecuados para el proceso MADG debido a que este aglutinante tiene un porcentaje significativo de componentes de almidón no hidrolizados que podrían absorber cantidades de agua considerables. Como resultado, la cantidad de agua necesaria para efectuar la aglomeración cuando se utiliza Almidón 1500 no sería práctica para el desarrollo de una formulación MADG típica. El almidón completamente hidrolizado no se recomienda porque no tiene la suficiente adhesión para causar aglomeración. En todos los casos el aglutinante seleccionado debe tener partículas finas y suficiente adhesión con la humectación para causar una aglomeración adecuada. Absorbentes de humedad para el proceso MADG. Alrededor de 70 – 95% de cualquier formulación MADG está aglomerada, y la porción restante de excipientes se agrega tal cual. En general, la porción no aglomerada consiste en absorbentes de humedad, desintegrantes y lubricantes. Es deseable que los excipientes no aglomerados tengan una distribución del tamaño de partícula cercana a la de la porción aglomerada de la formulación para minimizar el potencial de segregación. La celulosa microcristalina, la cual se duplica como material de relleno y absorbente de humedad, está disponible en un tamaño de partícula aproximado de 200 µ m. También se dispone de bajos grados de humedad. El Avicel PH 200 LM (FMC, Filadelfia) es un excipiente con bajo contenido de humedad (< 1.5% en peso, determinado por pérdida por secado). El Aeroperl 300, un absorbente de humedad en la forma de un sílica granulada sin grumos, que fluye fácilmente, consistente en partículas esféricas de ~30 µ m está también disponible en Evonik Industries (Essen, Alemania). El Aeroperl 300 granular tiene una capacidad de absorción de humedad excelente y su área de superficie es mucho menor que la de la sílica coloidal utilizada como deslizante para la granulación. La cantidad de Aeroperl 300 típicamente necesaria para la formulación MADG es pequeña, lo cual es una ventaja desde el punto de vista de prevención de problemas de eyección de las tabletas. El desintegrante crospovidona está disponible en grados de tamaño de partícula grueso de ISP (Wayne, NJ) y BASF (Ludwigshafen, Alemania). Este material no sólo es un desintegran- Pharma Solutions Custom Synthesis Excipients Active Ingredients Kollidon® Kollicoat® Lutrol® Lµtrol Micro® Cremophor® Solutol® Ludiflash® Dr. Ranga Velagaleti an enabler in regulatory and compliance Dr. Ranga Velagaleti can show you the way through. BASF Excipients: n Kollidon® - Binders and Disintegrants n Kollicoat® - Coatings n Lutrol® - Solubilizers n Lµtrol Micro® -Solubilizers n Cremophor®- Solubilizers n Solutol®- Solubilizer n Ludiflash® - Fast-disintegrating ODF To discover how Dr. Ranga Velagaleti and his team can enable your successful journey, simply contact us via e-mail at [email protected] or visit www.pharma-solutions.basf.com Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 Pharma Solutions. Welcome to more opportunities. 33 Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 2 As manager of regulatory customer support services for excipients and active ingredients in North America, Dr. Ranga Velagaleti knows all about the hidden dangers of a rapidly changing regulatory and compliance environment. That’s why his drug development customers have come to rely on his experience and guidance for regulatory filing requirements, accurate document preparation, and on-time support and responsiveness; from early development and market launch, right through to the post patent stage. InvestIgacIón arbItrada: FormulacIón te sino que también es compactable y actúa como absorbente de humedad. En general, los excipientes tales como el Avicel PH 200 LM, el Aeroperl 300 y el grado grueso de crospovidona para la porción no aglomerada del proceso MADG pueden mejorar significativamente la calidad de la formulación y facilitar el proceso. Si los excipientes recomendados no están disponibles, la celulosa microcristalina regular (p.ej., Avicel PH101, PH102 y PH200), el dióxido de silicio regular y la crospovidona pueden utilizarse como sustitutos. Desarrollo de la formulación MADG Evaluación de la humectabilidad del API. La solubilidad del fármaco, la distribución del tamaño de partícula y la carga de fármaco deseada en la formulación son los factores primarios a ser considerados para un desarrollo basado en el MADG. En general, son necesarias una gran cantidad de aglutinante para la aglomeración y de agua para crear los aglomerados cuando se desea una alta carga de fármaco para un fármaco con baja solubilidad y tamaño pequeño de partícula. Lo contrario también es cierto. Se requiere menos aglutinante para la aglomeración y agua si el fármaco es soluble en agua, el tamaño de partícula no es pequeño (p.ej., > 10 µ m), y la carga del fármaco es baja (p.ej., < 25%). Los fármacos auto-granulantes no requieren de ningún aglutinante y necesitan menos agua para granular. Los atributos del fármaco tales como las características de humectabilidad y aglomeración deben determinarse experimentalmente si todavía no se conocen. Los científicos pueden agregarle agua al fármaco en un vial o en un pequeño vaso de precipitados utilizando una jeringa y agitando la mezcla con una pequeña espátula. Generalmente, el fármaco es un candidato adecuado para un proceso MADG si puede ser humectado con 1-2% de agua. Si, por el contrario, el fármaco no se humecta fácilmente con 1-2% de agua, la formulación probablemente necesita más material aglutinante y agua. Por lo tanto, a mayor porcentaje de agua necesaria para humectar el fármaco, es necesaria más agua o aglutinante para la etapa de aglomeración. Según se mencionó previamente, es difícil desarrollar un proceso MADG si se requiere una alta cantidad de agua o aglutinante para la formulación. Evaluación de la formulación. El siguiente paso que debe completarse es la evaluación de la propia formulación una vez que se ha establecido la humectabilidad del fármaco. Para la mayoría de los fármacos, puede iniciarse una evaluación preliminar del desarrollo de la formulación con un pequeño lote. Utilizando el esquema de la formulación de inicio que se muestra en la Tabla I, puede prepararse un lote de 5 – 10 g en vial de centelleo de 20 mL. Para fármacos no humectables o formulaciones con alta carga de fármaco, podrían requerirse aglutinante de aglomeración adicional (p.ej., PVP) y más agua durante la etapa de aglomeración. Adicionalmente, para fármacos que son más difíciles de granular, puede usarse manitol (p.ej., Perlitol 160 C, Roquette, Francia) u otro material de relleno humectable en lugar de la lactosa monohidratada para lograr la granulación deseada. Contrariamente, se necesitan pequeñas cantidades de aglutinante y agua si el fármaco es fácilmente humectable y 34 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 auto-granulante. La relación de Aeroperl 300 u otro excipiente del tipo del dióxido de silicio con respecto al agua debe mantenerse al menos en 1:1 por peso en la formulación. Si el PVP no se desea en una formulación dada, pueden usarse otros aglutinantes de aglomeración, como se describió anteriormente. Formulación final y optimización. Utilizando el conocimiento adquirido de los experimentos de selección de la formulación descritos antes, puede manufacturarse un gran lote de varios gramos con un granulador de alto cizallamiento. Sin embargo, la experiencia de los autores ha demostrado, que se requiere ligeramente más agua para los experimentos cuando se utiliza un granulador en lugar de un vial. Los estudios preliminares permiten que se hagan ajustes para mejorar las características de la formulación tales como la granulación y el tableteado, lo cual puede optimizarse más según se necesite. Al término con éxito de los ejercicios de optimización, puede evaluarse la estabilidad acelerada de la formulación. Pueden realizarse estudios de escalamiento y de espacio de diseño según se necesite. Mecanismo del proceso MADG. El mecanismo de formación del granulado en el proceso MADG es el mismo que el de la granulación húmeda convencional. En ambos casos, es un proceso de agrandamiento del tamaño de partícula del polvo, con frecuencia en presencia de agua y aglutinantes, a través del mezclado y el amasado húmedo. Las principales diferencias entre estos dos procesos de granulación son la cantidad del líquido granulante utilizado y el nivel de aglomeración logrado. En la granulación húmeda convencional, se utiliza sustancialmente más agua para crear gránulos grandes y húmedos, el secado con calor elimina el exceso de agua. En el proceso MADG, sólo se utiliza una pequeña cantidad de agua para crear la aglomeración. Siguen los pasos de distribución de humedad y absorción y no son necesarios ni el secado con calor ni el molido. Consideraciones adicionales para el proceso MADG Humedad en la formulación MADG. La cantidad de agua utilizada en el proceso MADG es parte de la composición de la fórmula. Esta cantidad es un valor fijo en la fórmula y se determina durante el desarrollo de la formulación. Por ejemplo, si se utiliza 2.0% (p/p) de agua, el resto de los ingredientes deben llevarse al 98.0% (p/p) de la fórmula. Debido a que el proceso MADG no incluye un paso de secado con calor, el agua adicionada no debe retirarse intencionalmente de la formulación. Como la humedad se agrega pero no se retira en el proceso MADG, lo que le pasa a la humedad y cómo afecta ésta a la calidad del producto pueden ser causas de preocupación. Para responder estas preguntas, puede considerarse una formulación MADG que utiliza 1.5% de agua, 20% de Avicel PH 200 LM, 1.5% de Aeroperl 300 y otros ingredientes para un peso total de 100 g. Primero, se utilizan 1.5 g de agua en la etapa de aglomeración. Durante la etapa de absorción y distribución de humedad, los 20.0 g de Avicel PH200 LM (con un nivel de humedad inherente de 1.5%) puede tomar 0.7 g de humedad, mientras que los 1.5 g de Aeroperl 300 pueden absorber 2.25 g de humedad de los aglomerados húmedo. Como resultado, la granulación final alcanza su nivel de equilibrio de humedad, y ni el Avicel PH200 LM ni el Aeroperl 300 se ven mojados o grumosos. Dicha formulación MADG no tendría mucha más agua libre que la producida por un proceso de granulación convencional típico. Incluso si sólo se utiliza Avicel PH200 (con un contenido de humedad de ~5%) sin Aeroperl 300 en la misma formulación, la cantidad de la humedad restante (0.8 g) estaría bien distribuida en los otros excipientes de la formulación, resultando así en una granulación final que fluye libremente. El dióxido de silicio en una formulación MADG puede ser preferido algunas veces para minimizar el riesgo de formación de tortas durante el almacenamiento, para evitar problemas de fluidez, y para reducir la probabilidad de inestabilidad química inducida por la humedad. En general, a menos que el fármaco en la formulación MADG sea sensible a la humedad, no son de esperar riesgos adicionales de estabilidad del producto terminado. Sistema de entrega de agua. La etapa de aglomeración es crítica en el proceso MADG y depende de las características del fármaco, tipo y cantidad de aglutinantes y materiales de relleno, y la adición de agua. Como la cantidad de agua utilizada en el proceso MADG es pequeña (p.ej., 1-4%), es importante que el agua se entregue con exactitud y se distribuya uniformemente durante la etapa de aglomeración. La selección de un sistema de rocío que provea una entrega exacta y un patrón de rocío bien definido es importante. Un sistema de rocío adecuado, el Schlick MADG Spray Kit, está disponible para uso en el laboratorio de Orthos Liquid Systems (Buffton, SC). El mecanismo preferido para entregar el rocío de agua consistentemente sería un sistema de rocío sin aire, el cual permite que el agua sea dirigida sobre el lecho de polvo en un granulador de alto cizallamiento. Sería adecuada cualquier boquilla de rocío sin aire con una bomba o vaso presurizado, en donde el patrón de rocío puede ser reproducido y la cantidad exacta de agua entregada. Las boquillas de rocío con un orificio de 0.1 mm ó 0.15 mm pueden unirse a una jeringa para entregar un bajo volumen (5 – 10 mL) de agua para experimentos pequeños. Selección del granulador para el proceso MADG. Aunque se ha reportado que puede utilizarse un simple mezclador planetario para el proceso MADG, los autores piensan que sería más adecuado un granulador de alto cizallamiento para el proceso (1). Un granulador ideal de alto cizallamiento tiene impulsores o aspas eficientes y picadores que permiten un buen movimiento de la masa y el mezclado apropiado. También permite que el agua se rocíe sólo sobre el lecho del polvo y no sobre las aspas, picadores, o la pared del granulador. También la configuración de las aspas y del recipiente deberían ser tales que no permitan bolsas húmedas o puntos muertos que permanezcan después de las etapas de distribución o absorción de la humedad. Se requiere un tamizado o dimensionamiento adicional del granulado si se forman dichas bolsas o puntos. En otras palabras, si se logra una buena distribución de agua, es innecesario un tamizado o dimensionamiento adicional. Utilizando esta metodología, los autores han fabricado con éxito diversos productos en tamaños de lote que van desde 100 g hasta 30 kg utilizando equipo como los granuladores de alto cizallamiento Bohle, Diosna, Fuji, Collette o PMA Aeromatic-Fielder. Dimensionamiento y molido del granulado. Una formulación y proceso MADG optimizados no deben producir grandes grumos en la granulación que requieran dimensionamiento o molido. Por lo tanto, una vez que se mezcla el lubricante con el granulado, el resultado puede ser una mezcla final que pueda utilizarse directamente para el tableteado, encapsulación o llenado de polvos. A veces, las pequeñas cantidades de grumos en el granulado pueden provenir de la acumulación de material en las aspas, los picadores, las paredes o el fondo del granulador durante la aglomeración. En dichas situaciones, puede ser necesario pasar el granulado a través de un tamiz como el de malla 10 o de cualquier otro tamaño adecuado. Con frecuencia, es necesario el dimensionamiento o el tamizado, sólo si la formulación o el proceso contienen imperfecciones. Nota Los estudios de desarrollo de formulaciones basadas en el proceso MADG llevados a cabo con diversos compuestos farmacéuticos serán descritos en la Parte II de este artículo, el cual aparecerá en la próxima edición del Pharmaceutical Technology. References 1. 2. 3. I. Ullah et al., Pharm. Technol. 11 (9), 48–54 (1987). C. Chen et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 16 (3), 379–394 (1990). L.H. Christensen, H.E. Johansen, and T. Schaefer, Drug. Dev. Ind. Pharm. 20 (14), 2195–2213 (1994). PT SU ANUNCIO AQUÍ Informes y Contrataciones: Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486 Fax: 52 (55) 5659-8879 E-mail: [email protected] Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 35 Autoinyectores Jeringas de plástico pre-llenadas Un mejor ajuste para los sistemas autoinyectores Douglas Stout y Vinod Vilivalam Se pronostica que el número de nuevos fármacos biológicos y vacunas crezca. Muchos de estos productos se venden en autoinyectores, la mayoría de los cuales incorporan jeringas de vidrio pre-llenadas. A pesar de su popularidad, el vidrio puede no ser siempre el mejor material para una jeringa pre-llenada. Las jeringas de vidrio pueden tener variación dimensional, un recubrimiento de silicón disparejo en sus barriles o ser propensas a romperse. Los autores describen las maneras en las que las jeringas de plástico pre-llenadas pueden ser una alternativa que provea un desempeño consistente, que proteja a los fármacos propensos a la degradación y que mejore la seguridad del paciente. C ada año se desarrollan y usan más de dos billones de jeringas pre-llenadas. El ascenso de la jeringa prellenada como el contenedor preferido para fármacos inyectables empezó con la exitosa introducción de jeringas para heparinas de Sanofi y Rhone-Poulenc Rorer al mercado europeo a principios de los 80’s. El mercado de las jeringas pre-llenadas se ha expandido considerablemente debido a factores tales como el crecimiento de los biofarmacéuticos, la necesidad de eliminar excesos en el llenado, la necesidad de volúmenes de entrega precisos, el deseo de una entrega conveniente, la búsqueda de rentabilidad, y el objetivo de reducir errores de dosificación (1 – 4). Actualmente, la mayoría de las jeringas pre-llenadas están hechas de vidrio, pero las jeringas de plástico están ganando popularidad, particularmente en aplicaciones para las cuales el vidrio es un sistema de entrega inadecuado. En la última década, las proteínas farmacéuticas y los productos farmacéuticos peptídicos han sido aprobados para utilizarse con jeringas de plástico pre-llenadas. Un ejemplo es un producto farmacéutico peptídico en una jeringa (Daikyo Seiko, Tokio) de Daikyo Crystal Zenith (CZ) (ver Figura 1). Más productos que utilizan jeringas de plástico pre-llenadas están en diversas fases de desarrollo del fármaco. Necesidad de sistemas de entrega de fármacos combinados Douglas Stout* es director de desarrollo estratégico de mercado y Vinod Vilivalam es director de mercado estratégico y desarrollo técnico para la plataforma de prellenables y viales de Daikyo Crystal Zenith, ambos en West, 101 Gordon Dr., Lionville, PA 19341, tel. 732.946.2929, fax 732.945.2189. *A quien debe dirigirse la correspondencia. 36 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 Muchas enfermedades crónicas como la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide requieren de la auto-administración de tratamientos inyectables. Esta necesidad ha incrementado el interés en los sistemas de entrega de fármacos combinados que sean seguros, convenientes y que ayuden a mejorar el proceso de administración. Los inyectores de pluma y los cartuchos multi-dosis fueron creados para pacientes que necesitan frecuentes inyecciones. Estos dispositivos estaban limitados a terapias específicas como la diabetes y las hormonas de crecimiento, las cuales requieren con frecuencia dosis pesadas o titulación de la dosis. Aunque los inyectores de pluma fueron diseñados para inyecciones frecuentes y para pacientes que requieren capacidades de dosis variables, no son ideales para los usuarios crónicos de medicamentos en dosis fijas, incluyendo a los pacientes que sufren de un deterioro de la destreza. La necesidad de un sistema de inyección de una sola dosis que sea seguro, confiable y fácil de usar para estos pacientes pronto se volvió evidente. Los autoinyectores han sido reconocidos como un método conveniente para la entrega de productos farmacéuticos a Figura 1: Jeringas pre-llenables Daikyo Crystal Zenith (Daikyo Seiko, Tokio). Figura 2: Autoinyector ConfiDose (West, Lionville, PA). través de un mecanismo de activación intuitivo diseñado especialmente para pacientes cuya escasa destreza afecta su capacidad para inyectar un tratamiento farmacológico efectivamente con una jeringa tradicional (ver Figura 2). Como los pacientes y los cuidadores se involucran cada vez más en determinar la mejor opción de tratamiento, las compañías biofarmacéuticas, farmacéuticas y de dispositivos se están adaptando para cumplir las necesidades de los consumidores. típicamente enfrentan los retos adicionales de rotura, la presencia de partículas, la reactividad del vidrio al producto farmacéutico y los potenciales lixiviables tales como el silicón, tungsteno y adhesivo. Las jeringas de plástico pre-llenadas proporcionan una manera de resolver muchos problemas (7, 8). Las resinas de polímero de olefina cíclico como la CZ, poseen muchas propiedades ventajosas, las cuales permiten la inspección visual de los componentes manufacturados y de los productos parenterales que son entregados al usuario final. Los polímeros muestran alta resistencia al impacto y resistencia a la rotura y forman una excelente barrera a la humedad (9, 10). Una jeringa de plástico pre-llenada puede eliminar la necesidad de silicón, tungsteno y adhesivo, dependiendo de los atributos de calidad del sistema completo de pre-llenado. Por ejemplo, el sistema CZ de aguja insertada (IN) de 1 mL no usa silicón para mejorar la funcionalidad de la jeringa, ni tungsteno (el cual se requiere con frecuencia para troquelar las jeringas de vidrio), y no requiere de adhesivo para mantener la aguja en su sitio. El tungsteno ha sido identificado como lixiviable en las jeringas de vidrio pre-llenadas. Los reportes describen material particulado basado en tungsteno que se lixivió e interactuó con el producto farmacéutico proteínico (11). Típicamente, se utilizan alfileres de tungsteno para mantener el trayecto del fluido abierto en el extremo de la boquilla de la jeringa durante el proceso de troquelado de la jeringa de vidrio. Al enfriar, se clava una aguja con adhesivo para hacer una jeringa de vidrio prellenada con aguja clavada (SN). El tungsteno residual puede migrar al producto farmacéutico y causar que la proteína forme agregados de proteína-tungsteno. Aunque este fenómeno parece ocurrir sólo con proteínas específicas, es importante probar la interacción proteína-tungsteno en una etapa inicial de desarrollo del fármaco. Los problemas con respecto a la agregación pueden ser mitigados con las jeringas de plástico SN. Las jeringas sin aceite de silicón han demostrado tener fuerzas de trayecto consistentes con el tiempo a diversas temperaturas. La tolerancia dimensional más cerrada de las jeringas de plástico y la consistencia de funcionalidad de la jeringa hace pronosticable la operación de los autoinyectores. La resistencia a la rotura del saliente para los dedos en las jeringas de Problemas de desempeño de los sistemas tradicionales Los sistemas autoinyectores tradicionalmente utilizan jeringas de vidrio pre-llenadas de 1 mL. Estos sistemas han tenido éxito, pero tienen notables limitaciones, incluyendo problemas en el desempeño. Los estudios recientes han mostrado que el aceite de silicón, el cual se utiliza para aumentar la lubricidad, con frecuencia se distribuye de manera desigual, dejando así ciertas áreas de la superficie de la jeringa prellenada con insuficiente lubricación (5). El recubrimiento inconsistente con aceite de silicón puede afectar significativamente el trayecto del pistón y las fuerzas de deslizamiento en los autoinyectores. En 2006, se recogieron del mercado, en diversos países europeos, lotes comerciales de un producto farmacéutico que se administraba mediante un autoinyector que contenía una jeringa de vidrio prellenada debido a problemas con la entrega lenta o incompleta del fármaco (6). El recubrimiento disparejo de silicón puede incrementar la fuerza del trayecto y causar fallas tales como inyecciones incompletas. La alternativa del plástico Se espera el crecimiento en el mercado para los sistemas de pre-llenado en plástico como resultado de un aumento en los nuevos productos biotecnológicos y las vacunas. Este crecimiento estará asociado con retos significativos en el desarrollo de formulaciones de proteínas y anticuerpos monoclonales, los cuales se administran típicamente en altas dosis. Las proteínas en alta concentración tienden a interactuar entre sí y con los componentes del empaque, causando así inestabilidad de la proteína, especialmente cuando el volumen de entrega es aproximadamente 1 mL. Las jeringas de vidrio pre-llenadas Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 37 Autoinyectores plástico es probable que sea significativamente mayor que la de las jeringas de vidrio. Debido a sus tolerancias dimensionales mayores, las jeringas IN de plástico de 1 mL probablemente tengan mucho menos volumen residual que las jeringas SN de vidrio de 1 mL. Esta diferencia significa que se desperdicia menos producto farmacéutico o se queda atrás en el barril, y esto podría aportar ahorros significativos para los fabricantes de fármacos. Limitaciones de los autoinyectores Las limitaciones de desempeño de los autoinyectores de vidrio pueden empezar con su material de construcción. El vidrio es un producto troquelado que debe calentarse. Los mandriles troquelan la longitud general de la jeringa de vidrio, la nariz o punta y las bridas. Este proceso puede crear variabilidad dimensional. Durante la operación manual, la variabilidad de una jeringa de vidrio generalmente es mitigada por el usuario humano. Sin embargo, las tolerancias dimensionales pueden variar tanto que un sistema autoinyector puede estar sujeto a fallas tales como inyecciones incompletas. La mayoría de los sistemas actuales de entrega con autoinyector incluyen jeringas de vidrio pre-llenadas que son insertadas por el fabricante farmacéutico. Los productos se venden como sistemas de inyección desechables, de dosis única. El vidrio crea la posibilidad de rotura, lo cual es un problema de seguridad. Al activar, el resorte del sistema coloca toda su presión en la brida de vidrio de la jeringa. La brida es el punto más débil de una jeringa; ésta se desprende si se somete a suficiente presión. En los autoinyectores se requiere un resorte fuerte para superar la variabilidad en la fuerza de sustento o la siliconización inconsistente en una jeringa de vidrio pre-llenada. Los fármacos viscosos requieren más presión para una inyección completa. Esta presión puede llevar a la rotura o a una inyección incompleta. Un cambio en el lugar donde se aplica o registra la presión, puede afectar grandemente la seguridad del sistema de entrega. Superando las limitaciones de los autoinyectores La simple técnica de registrar la fuerza de la inyección en el hombro o nariz de la jeringa en lugar de la brida crea dos beneficios para las jeringas de vidrio y plástico. Primero, coloca la presión del resorte en la parte más fuerte de la jeringa, lo cual reduce el riesgo de rotura del vidrio. Segundo, la fuerza que se registra en la nariz u hombro compensa la variabilidad dimensional asociada con las jeringas de vidrio. Por ejemplo, si la longitud general de la jeringa es demasiado grande, el registro de la presión en la brida podría afectar el comportamiento de la inyección. En contraste, la fuerza del registro en el hombro hace que sea más fácil saber precisamente dónde está el extremo de la jeringa durante la inserción de la aguja y la liberación de la dosis. La profundidad de la inserción de la aguja es mucho más consistente con esta técnica de lo que es cuando la jeringa está soportada en la brida. El sistema autoinyector ConfiDose de West (Lionville, PA) es un ejemplo de este cambio en el diseño, lo cual pretende facilitar las inyecciones. El sistema de ConfiDose está sopor38 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 tado en el hombro. El sistema también elimina algunos pasos del proceso de inyección, lo cual puede ser benéfico para los pacientes. La operación en tres pasos de ConfiDose inserta automáticamente la aguja, libera la dosis completa y retracta la aguja del sitio de inyección, dejando así el sistema de entrega seguro para la disposición. La tecnología de auto-retractación puede ayudar a aliviar el dolor para las personas con escasa destreza, contrario a lo que sucede con el retiro manual de la aguja. Las jeringas hechas de polímeros de olefina cíclica tienen ventajas para los sistemas autoinyectores tales como tolerancias dimensionales más cerradas, mayor resistencia a la rotura y consistencia de las fuerzas de trayecto a través del tiempo. La combinación de un sistema de entrega con autoinyector con una jeringa de plástico puede ayudar a asegurar un nivel de estabilidad del fármaco para los fabricantes y proporcionarles a los usuarios un comportamiento confiable del producto. Resumen A pesar del hecho de que el vidrio es todavía el material predominante, las jeringas de plástico pre-llenadas están ganando terreno debido a los muchos beneficios asociados con las resinas de polímeros de olefina cíclica. Los fabricantes de fármacos que buscan tecnología de autoinyectores para sus productos, particularmente para biológicos y vacunas, deben consultar con un proveedor que comprenda el desempeño primario del contenedor. Las dimensiones de las jeringas deben ser tan consistentes como sea posible, y las jeringas deben ser de preferencia moldeadas en lugar de troqueladas, para ayudar a superar el problema de la variabilidad de la fuerza de rotura. Las jeringas de plástico también pueden mejorar la seguridad de la entrega eliminando la contaminación con tungsteno o pegamento. Si es necesaria una jeringa de vidrio, el propio autoinyector puede modificarse para ayudar al proceso de entrega registrando la fuerza en la parte más fuerte de la jeringa. Esta técnica ayuda a superar la variabilidad dimensional de la jeringa de vidrio pre-llenada, reducir la rotura, proporcionar una profundidad de inyección consistente y crear un sistema confiable que entregue fácilmente y efectivamente la dosis al paciente. Referencias M.N. Eakins, Am. Pharm. Rev. 10 (6), 47–51 (2007). B. Harrison and M. Rios, Pharm. Technol. 31 (3), 50–60 (2007). B. Detournay et al., Eur. Hosp. Pharm. 4 (4), 109–113 (1998). M.J. Akers et al., PDA J. Pharm. Sci. Technol. 61 (5), 337–361 (2007). 5. B. Eu et al., poster presented at AAPS National Biotechnology Conference, Toronto, June 2008. 6. MHRA, Class 2 Drug Alert, Medicines Recall, Reference MDR 03-10/06, Neulasta SureClick Injection Device (London, Oct. 4, 2006). 7. R. Esfandairy et al., poster presented at AAPS National Biotechnology Conference, Toronto, June 2008. 8. B. Lahendro, OnDrugDelivery.com, www.ondrugdelivery.com/ publications/prefilled_syringes_2008.pdf (2008), accessed Oct. 19, 2009. 9. J. Shin et al., Pure Appl. Chem. 77 (5), 801–814 (2005). 10. M.N. Eakins, Bioprocess Int. 3 (6), 52–58 (2005). 11. J.S. Bee et al., J. Pharm. Sci. 98 (9), 3290–3301 (2009). PT 1. 2. 3. 4. Marque en la tarjeta de servicio al lector el No.4 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 39 Formulaciones asépticas Perspectivas actuales de la Formulación Aséptica Una guía práctica para el desarrollo y validación de procesos Dave Abram Los productos farmacéuticos que requieren formulación aséptica pueden presentar ciertos retos. El autor detalla los factores en el diseño de la formulación, los requerimientos relacionados en las instalaciones y el equipo y los criterios de validación. E l proceso de formulación para soluciones parenterales o inyectables con frecuencia sigue el método excesivamente simplificado de combinar agua para inyecciones (WFI), el ingrediente activo farmacéutico (API) y los excipientes en un recipiente de formulación (FV) localizado dentro de un cuarto de formulación y mezclar hasta que se disuelva. La solución formulada se filtra a través de uno o dos filtros de membrana con grado de esterilización (0.22 µm) a un recipiente de recepción esterilizado ubicado en un cuarto limpio tradicional con un flujo de aire unidireccional Clase 5 de la Organización Internacional de Estandarización (ISO), un aislador, o un sistema de barrera de acceso restringido (RABS) (1). Sin embargo, ocasionalmente el producto formulado incluye un componente que no puede ser esterilizado a través de la filtración, ya que el acto de filtración haría que el producto final no fuera efectivo. Estos componentes no filtrables pueden ser partículas insolubles suspendidas en una solución o podrían ser moléculas demasiado grandes para pasar a través de una membrana filtrante. Con excepción de la filtración terminal del producto formulado o llenado, la concepción de un medio para formular el producto asépticamente puede ser la única solución para asegurar la esterilidad del producto. Llevar a cabo la formulación aséptica requiere de la consideración de varios aspectos para el proceso completo. En la elaboración de estas evaluaciones, el análisis en este artículo asume que las instalaciones y el equipo han sido calificados y aprobados para la producción de parenterales bajo las buenas prácticas de manufactura (GMPs). El análisis toma la perspectiva de utilizar un cuarto limpio tradicional para la manufactura, entendiendo que estas metodologías pueden ser aplicadas a sistemas avanzados como los aisladores o el RABS y adaptadas según sea necesario. Evaluar el producto Dave Abram es gerente de validación y servicios técnicos en BioConvergence LLC, 4320 West Zenith Drive, Bloomington, IN 47404, tel. 812.961.1700, fax 812.961.1733, [email protected]. 40 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 El primer paso en la determinación de la estrategia para un proyecto de formulación aséptica es aprender las características y limitaciones del producto. Esta determinación ayudará a guiar el proceso de formulación. Los elementos clave son: el volumen total a ser formulado, ya que esto influirá el tamaño y el diseño del recipiente de la formulación y los diversos componentes del producto capaces e incapaces de ser esterilizados por filtración. El tipo, marca y modelo del filtro de esterilización seleccionado puede influir el proceso de esterilización para los fil- tros (autoclave o esterilización en sitio [SIP]) y también puede influir el proceso de formulación. De aquéllos componentes que pueden ser esterilizados por filtración, debe determinarse si éstos deben ser filtrados en serie a través del mismo juego de filtros o si son necesarios filtros separados para algunos o todos los componentes. Esta selección puede influir el proceso de esterilización para los filtros y puede también influir el proceso de formulación. Para los componentes que no pueden ser esterilizados por filtración, es importante entender cómo serán esterilizados y dónde se realizará dicha esterilización (pre-esterilizado o esterilizado internamente en las instalaciones). La esterilización interna del material podría sumar otra capa de complejidad y costo al proyecto, dependiendo de las características del material. También importante es conocer cualquier condición de temperatura específica requerida para el proceso de formulación, ya que estas condiciones influirán el diseño del FV y el equipo potencial de calentamiento y enfriamiento. Evaluar la capacidad existente Las instalaciones existentes y los servicios disponibles pueden ser adecuados, pueden necesitar modificarse, o pueden necesitar diseñarse y construirse para soportar las necesidades del proyecto de formulación aséptica. Una fuente de flujo de aire unidireccional limpio, que cumpla el nivel 5 del ISO, es crítica para hacer conexiones asépticas y realizar operaciones asépticas generales. Adicionalmente, algunos puntos de conexión aséptica pueden requerir el uso de flujo de aire laminar horizontal. La toma de decisiones requiere de una buena comprensión del proceso de formulación aséptica así como del proceso de esterilización que se pretende. Desde la perspectiva de los servicios, si se va a esterilizar el FV a través de la SIP, serán necesarios puertos de vapor puro calificados y puertos de gas inerte en el área destinada para el SIP. La presión del sistema de vapor puro debe ser lo suficientemente elevada (p.ej., ≥ 40 psig) para asegurar que pueda ocurrir la esterilización dentro del FV al mismo tiempo que se alimenta otro equipo que consume vapor (p.ej., autoclaves, esterilizadores y liofilizadores). La presión del sistema de distribución de gas inerte probablemente excederá 100 psig. Por lo tanto, serán necesarios reguladores para reducir la presión para el uso en el secado del FV después de la SIP. Diseño del recipiente de la formulación El FV necesita estar diseñado para todos los usos que se pretenden, los cuales incluyen esterilización (autoclave o SIP), Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 41 Formulaciones asépticas preservación de la esterilidad después de la esterilización, el proceso de formulación aséptica, y un medio robusto de transferir asépticamente el contenido del FV a la llenadora. Las superficies de contacto del FV deben estar compuestas de acero inoxidable 316-L electropulido, o deben estar recubiertas de vidrio si el producto no es compatible con el acero inoxidable. 42 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 El FV debe tener el tamaño para mezclar perfectamente y contener el volumen final del producto formulado pero también debe ser capaz de pasar a través de las puertas dentro de las instalaciones. El diseño del FV debe incluir celdas de carga para el pesado de materiales requeridos por la formulación. Debe dársele consideración a las conexiones asépticas, a las muestras en proceso y a la transferencia del producto formulado desde el FV a la llenadora (vía un tubo sumergido o un puerto de salida en el fondo). Puede necesitarse que el FV esté enchaquetado y calificado para presión y vacío dependiendo de las necesidades del producto y del proceso (p.ej., enfriamiento durante la formulación y SIP). Para facilitar el desempeño de los pasos del proceso, necesitan conectarse diversos accesorios al FV (ver Tabla I). En caso de que el SIP sea el método de esterilización seleccionado para el FV, los artículos identificados en la Tabla II facilitarían el proceso. Desarrollo del proceso de formulación aséptica Las instalaciones existentes, los servicios, el equipo y las regulaciones establecen límites para el proceso seleccionado de formulación aséptica. La experiencia interna en la manufactu- ra, el desarrollo del proceso y la validación, son todos factores dentro del éxito del proyecto. El objetivo primario del proceso de formulación aséptica es producir un producto estéril. Los siguientes lineamientos mejoran las probabilidades de éxito: • Minimizar el número de condiciones asépticas. • Diseñar el FV de tal manera que cuando se esterilice, todos aquellos accesorios necesarios en el proceso de formulación aséptica también sean esterilizados (p.ej., filtros, dispositivos de muestreo y válvulas). • Exposición de los puntos de conexión aséptica a un suministro constante de flujo de aire unidireccional ISO 5. Evitar tener los puntos de conexión cerca del piso o en otras áreas donde hay un flujo de aire turbulento (es decir, las válvulas de salida en el fondo pueden presentar dificultados para la conexión aséptica). • Siempre que el proceso de formulación aséptica haya sido desarrollado y validado, la capacitación es crítica. Capacite a múltiples operadores en los “cómos” así como en los “por qués” del proceso. Si los operadores no comprenden los “por qués”, será difícil que reconozcan las desviaciones y su impacto durante la manufactura. Puede ser de ayuda incluir a estos operadores en las actividades de validación. • Apalancarse, siempre que sea posible, en los procesos y validaciones existentes. • Aunque no está directamente relacionado con el aseguramiento de la esterilidad, uno también puede poner en el sitio una estrategia de análisis de integridad del filtro. Filtrar y retirar inmediatamente los filtros para probar su integridad post-uso antes de continuar; filtrar y proceder con el restos de la formulación antes de conocer los resultados de la prueba de integridad o filtrar redundantemente utilizando una serie de dos filtros. La Tabla III destaca las ventajas y desventajas de las opciones. Esterilización del recipiente de la formulación El método de esterilización para el FV debe decidirse sobre el proceso desarrollado. La conservación de la esterilidad después del ciclo es tan crítica como el acto de esterilización. Los métodos comunes de esterilización que podrían ser empleados son la esterilización por autoclave y el SIP. Si el FV puede entrar al autoclave, ésta es la opción más simple. Si el FV es demasiado grande para esterilizar en autoclave, el SIP con vapor del sistema de vapor puro de la planta cubrirá la necesidad. El SIP es más difícil que la esterilización en autoclave, y presenta algunos riesgos para los operadores. El SIP generará una humedad sustancial en el área en donde se está realizando. Esta humedad presenta riesgos de resbalones y caídas, y el calor de las superficies externas del FV puede causar quemaduras. Independientemente del método seleccionado, el ciclo de esterilización necesita ser desarrollado para el FV. Se va a utilizar la esterilización en autoclave, el mismo ciclo utilizado para esterilizar bienes durables puede ser el punto de partida más razonable para la esterilización del FV. Se sugiere colocar filtros de venteo hidrofóbicos en los puertos a ser usados para las conexiones asépticas para facilitar la remoción de aire y la penetración de vapor, así como la preservación de la esterilidad después del ciclo del autoclave. Si no se utilizan filtros de venteo, estos puntos de conexión serán piernas muertas, los cuales hacen más difícil la remoción de aire y la penetración de vapor y la esterilización menos eficiente. Si se va a utilizar el SIP, el desarrollo del ciclo estará más involucrado. El FV necesita tener a la mano todos los accesorios y cualquier otro equipo necesario. El tener una buena idea del proceso general de la formulación aséptica y las conexiones a ser hechas ayudarán a organizar los accesorios en el FV así como a determinar los puntos de entrada y salida. El uso de herramientas de medición de temperatura (es decir, termopares o registradores de datos) es necesario para el desarrollo del ciclo del SIP. Se asume que el SIP será realizado en un área clasificada más baja y el FV estéril se moverá finalmente a un cuarto limpio ISO 5 para la formulación aséptica. Necesita prepararse el flujo del vapor a través del sistema para asegurar la penetración del vapor y contactar con todas las superficies interiores y trayectos del producto a lo largo del FV y los accesorios. Deben evitarse las piernas muertas debido a que puede quedar atrapado el aire, reduciendo asó la eficiencia de esterilización. Cuando inicia el ciclo del SIP, el vapor se condensará en las superficies interiores frías del FV y saldrá a través de los puertos de salida como agua. Una vez que se calientan las superficies del FV, el condensado volverá gradualmente al vapor. Las válvulas de entrada y salida necesitan ajustarse para construir la presión interna deseada y alcanzar la esterilización. Las válvulas para la chaqueta deben abrirse para evitar la acumulación de presión causada por el aumento de temperatura dentro del recipiente. Después de que la porción vaporizada está completa, el FV necesitará enfriarse y secarse con un gas inerte filtrado estéril. La transición del vapor al gas inerte debe hacerse gradualmente manteniendo mientras tanto la presión positiva dentro del FV. Después del ciclo de enfriado y secado, es crítica la preservación de la esterilidad. La manera en la cual se preserva la esterilidad depende del método de esterilización. Si el FV es esterilizado en autoclave, se secará pero seguirá muy caliente después del ciclo. El retiro del FV del autoclave debe darse bajo la protección de flujo de aire unidireccional. Verifique el apretado de todas las abrazaderas mientras el FV está todavía caliente. Una vez que el FV se enfría a temperatura ambiente, puede sacarse del flujo de aire unidireccional y guardarse en un ambiente de clasificación menor hasta que se use. El exterior debe ser sanitizado antes de que empiece la formulación aséptica. Si el FV es esterilizado con SIP, existen las siguientes dos opciones para preservar la esterilidad: • Presurizar el FV con gas inerte filtrado estéril después del ciclo de enfriado y secado. Todas las válvulas de salida estarán cerradas, primero las válvulas de salida más externas y al último la válvula de entrada. Todas las abrazaderas deben estar apretadas. El exterior del FV presurizado se sanitizará (el método de sanitización debe estar calificado). El FV sanitizado se moverá a un ambiente ISO 5 hasta que se use. El FV puede permanecer en ambientes clasificados más bajos siempre y cuando la presión interna se mantenga hasta el uso. Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 43 Formulaciones asépticas • Si se pierde la presión interna antes de colocarlo en un ambiente ISO 5, necesitan abordarse cuestiones de contaminación. Presurizar el FV con gas inerte filtrado estéril después del ciclo de enfriado y secado y realizar una prueba de integridad del FV con todos los accesorios. Esta prueba de integridad involucrará el cerrado de las válvulas y la medición de la caída de presión como resultado del enfriamiento. Si el FV tiene fugas, la pérdida de presión será mayor que la pérdida de presión debida al enfriamiento solamente. Una vez que se obtienen resultados satisfactorios, el FV puede almacenarse en un ambiente clasificado más bajo hasta que se use. El exterior sigue requiriendo de sanitización. Calificación del desempeño de la esterilización del FV Independientemente del método seleccionado para esterilizar el FV, debe realizarse la calificación del desempeño (PQ). Si el método elegido fue la esterilización en autoclave, la PQ del ciclo seguirá el mismo proceso que se ha utilizado para otras cargas de durables. Si el método seleccionado fue el SIP, hay dos partes básicas del ciclo del SIP a considerar: esterilización y secado. Para calificar la porción de esterilización, el FV necesita ensamblarse como en la manufactura y colocarle termopares, registradores de datos e indicadores biológicos (BI). La colocación de los termopares y los BIs deben estar en localidades que se piense que representan las áreas del peor caso con respecto a la penetración de vapor. El ciclo del SIP debe correrse con los parámetros del peor caso cuando se compara con los usados para la manufactura de rutina. Por ejemplo, si los parámetros usados para la manufactura se anticipa que sean 30 min en una presión de vapor de ≥ 18 psig, los parámetros utilizados para la PQ deben utilizar un marco de tiempo más corto y menor presión para proveer un aseguramiento adicional de la esterilidad. Un método para controlar la presión durante el ciclo a una presión específica es reemplazar la válvula de diafragma exterior con una válvula de aguja, permitiendo un control más preciso del flujo de vapor. Después de la porción de vapor del ciclo del SIP, el FV debe secarse utilizando gas inerte filtrado estéril. Después de la porción de secado, el FV necesitará cerrarse de manera que conserve la presión positiva y preserve la esterilidad. Si la estrategia para la manufactura es simplemente presurizar el FV y transportarlo dentro del cuarto limpio ISO 5, este aspecto es de bajo riesgo y no necesita ser calificado. Si la estrategia es realizar una prueba de mantenimiento de la presión en el FV y liberar la presión interna después de lograr resultados satisfactorios, estos criterios de éxito necesitan derivarse de la calificación. Realizar el SIP igual que en la manufactura (mayor presión y tiempo más prolongado). La temperatura y tiempo adicionales elevarán la temperatura del FV más allá de lo encontrado utilizando los parámetros de calificación de la esterilización, lo cual impactará la conducta de pérdida de presión conforme se enfría. Una vez que el FV se ha secado y enfriado, cerrar todas las válvulas para retener una presión interna positiva. Dejar que el FV permanezca inamovible durante un corto período de tiempo y después registrar la presión interna de la 44 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 cámara. Dejar el FV enfriándose durante varias horas hasta que alcance la temperatura ambiente. Registrar la presión interna y asegurar que el FV a su vez ha retenido la presión. La baja de presión como resultado del enfriamiento serán los parámetros usados para la prueba de integridad durante la manufactura rutinaria de los lotes. Validación del proceso de formulación aséptica El proceso desarrollado para formular asépticamente el producto requiere de validación. El método para esta validación del proceso es la simulación del mismo (es decir., el llenado simulado). La corrida de una simulación de proceso para el proceso de formulación aséptica recientemente desarrollado utiliza el mismo concepto básico que el usado para las simulaciones del proceso de llenados aséptico. La simulación del proceso debe realizarse por registro de lote escrito utilizando el mismo personal de manufactura, equipo e instalaciones que estarán involucrados en la manufactura del producto real. Cuando el proceso de manufactura utiliza gases inertes, estos serán sustituidos con aire comprimido sin aceite para promover el crecimiento microbiano en el caso de que ocurra contaminación. Se realizarán un total de tres lotes en los cuales se incluirá cada paso del proceso de manufactura propuesto sustituyendo el producto con el medio. Al término de la simulación de proceso, puede cerrarse el FV completo e incubarse o puede transferirse una porción como se hará en la manufactura rutinaria de lotes y esa porción se incubará. Los recipientes con medio deben sellarse para evitar que ocurra contaminación durante la incubación. La evaluación de los peores casos en las simulaciones de proceso es un acto de equilibrio de ponderado de los beneficios del éxito contra los riesgos y las consecuencias de las fallas. Es deseable crear flexibilidad dentro del proceso, que cubra el peor caso y algunas intervenciones que no sean rutinarias para permitir que la manufactura opere dentro de un espacio de diseño más grande. Este objetivo sólo puede lograrse incluyendo estos escenarios del peor caso e intervenciones en los llenados simulados exitosos. En el caso de que falle el llenado simulado, se perderá tiempo y esfuerzo en el llenado simulado además del tiempo y esfuerzo requerido de una investigación. Si se incluyeron intervenciones múltiples en un lote de proceso simulado fallido, la identificación de la causa raíz de la contaminación será desafiante. Conclusión Los productos farmacéuticos que requieren formulación aséptica pueden presentar retos. Estos retos pueden ser superados con personal experimentado y una buena comprensión de los objetivos del proyecto, los requerimientos regulatorios, las instalaciones y el equipo. Una vez que los procesos han sido desarrollados y validados y esté completa la capacitación del personal, la manufactura de productos asépticamente formulados será capaz de proceder con relativa facilidad. Referencias 1. ISO 14644-1, Cleanrooms and Associated Controlled Environments—Part 1: Classification of Air Cleanliness, First Edition, Sec. 2.4, p. 3, May 1, 1999. PT Proceso AséPtico Gestión del Riesgo para el Proceso Aséptico Ed White El autor discute los riesgos involucrados con el proceso aséptico, métodos y herramientas usadas para identificar y controlar el riesgo y guías regulatorias relevantes para el proceso de gestión del riesgo. L os procesos asépticos son algunos de los procesos más difíciles de llevar a cabo en la industria farmacéutica. Debido a la naturaleza de los procesos asépticos, los productos estériles producidos asépticamente presentan un riesgo significativamente mayor para el paciente que los productos esterilizados terminalmente. Debido al alto nivel de riesgo, es necesario un programa efectivo de gestión del riesgo de calidad para proteger al paciente. Un programa efectivo de gestión del riesgo ayuda en el control cuidadoso del proceso, reduciendo el riesgo de contaminación así como el esfuerzo desperdiciado en controlar los riesgos insignificantes. ¿Qué es un proceso aséptico? El proceso aséptico involucra la manipulación de componentes estériles en un ambiente cuidadosamente controlado, utilizando técnicas cuidadosas para producir un producto estéril. Aunque el proceso aséptico usualmente incluye el llenado del producto farmacéutico final, existen otros tipos de procesos asépticos, incluyendo el ensamblado aséptico de dispositivos o productos combinados, la cristalización aséptica o la precipitación aséptica del producto farmacéutico para producir una sustancia farmacéutica a granel estéril y la formulación aséptica del producto farmacéutico final. Una cosa que tienen en común todos los procesos asépticos es su alto nivel de riesgo. Éstos requieren un control cuidadoso del ambiente aséptico, de las prácticas personales y procedimientos, de la esterilización del equipo y componentes, del extenso monitoreo ambiental y muchos otros controles. El número de controles requeridos y las severas consecuencias de las fallas en el control, hacen del proceso aséptico uno de los procesos farmacéuticos de más alto riesgo. La gestión del riesgo de calidad es una herramienta esencial para asegurar la calidad del producto. Gestión del riesgo de calidad Ed White es especialista de validación QA en Baxter Healthcare Corporation, 1700 Rancho Conejo Blvd., Thousand Oaks, CA, 805.375.6779, ed_white@ baxter.com. Este artículo fue publicado por primera vez en The Journal of Validation Technology, Vol. 15, Núm. 2, Primavera 2009. Aunque la gestión del riesgo de calidad (QRM) es un concepto relativamente nuevo para la industria farmacéutica, ha sido utilizado en otras industrias durante muchas décadas, con algunas herramientas de evaluación del riesgo que datan de la Segunda Guerra Mundial. La industria farmacéutica ha sido lenta en adoptar muchas de estas herramientas debido al enfoque de la industria en el cumplimiento regulatorio como la fuerza conductora para la calidad. Esta estrategia tradicional basada en el cumplimiento tiene sus desventajas que se hicieron más evidentes conforme la industria se diversificó y Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 45 Proceso AséPtico se hizo más sofisticada. La visión de “un tamaño para todos” para la calidad se volvió cada vez menos aplicable, llevando a la Administración de Alimentos y Fármacos a desarrollar una metodología de sistemas de calidad para la regulación. La metodología de sistemas de calidad para la industria farmacéutica se lanzó a gran escala con la publicación de la FDA de cGMPs Farmacéuticos para el Siglo XXI – Metodología Basada en el Riesgo, en Agosto de 2002 (1). Esta iniciativa tuvo el ambiguo objetivo de transformar la metodología regulatoria de la FDA para la industria farmacéutica en una estrategia basada en la ciencia y basada en el riesgo con una orientación integrada de sistemas de calidad. Desde la publicación del documento, esta iniciativa ha sido exitosa en gran medida, llevando a la publicación de documentos guía internacionales tales como el ICH Q9 Gestión del Riesgo de Calidad, y el Reporte Técnico No. 44 sobre Gestión del Riesgo de Calidad para Procesos Asépticos de la Asociación de Fármacos Parenterales (2, 3). La publicación del ICH Q10 Sistema de Calidad Farmacéutica ha mejorado además la metodología basada en el riesgo para la manufactura farmacéutica. Existen muchos usos potenciales para la gestión del riesgo de calidad en la industria farmacéutica, incluyendo: • Determinación del alcance, complejidad y frecuencia de auditorías internas y externas • Identificación, evaluación y comunicación del impacto potencial en la calidad de los defectos de calidad, las quejas, las tendencias y las no conformidades • Proporcionar un marco de trabajo para la evaluación de los datos de monitoreo ambiental • Evaluación del impacto de los cambios a las instalaciones, equipo o proceso sobre la calidad del producto • Establecer las especificaciones apropiadas e identificar los parámetros críticos del proceso durante el desarrollo del producto y del proceso • Apoyo al diseño de las instalaciones (p.ej., determinando el material apropiado, el equipo y los flujos de personal, el nivel de limpieza apropiado para las áreas de proceso) • Determinación del alcance y extensión de la calificación de instalaciones, edificios y equipo de producción y/o de instrumentos de laboratorio (incluyendo los métodos de calibración apropiados) • Determinación de los límites aceptables de validación de limpieza • Determinación de la frecuencia de revalidación • Determinación del alcance de la validación de sistemas computarizados • Identificación del alcance y extensión de las actividades de verificación, calificación y validación • Determinación de los pasos críticos y no críticos en un proceso para apoyar en el diseño de la validación del proceso. Los usos para las herramientas de gestión del riesgo de calidad son prácticamente ilimitados. Unos cuantos ejemplos de los usos de estas herramientas en el proceso aséptico incluyen: • Diseño del equipo y de las instalaciones. Las herra46 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 • • • mientas del QRM tales como la evaluación de riesgo 3-D puede utilizarse para identificar equipo e instalaciones de alto riesgo, así como equipo e instalaciones de bajo riesgo; esto permitirá que los esfuerzos del control de riesgos se enfoquen en la eliminación de riesgos más elevados (4). El diseño de equipo e instalaciones de alto riesgo puede mejorarse utilizando las entradas de las herramientas tales como modo de falla y análisis de efectos (FMEA) y análisis de árbol de fallas para identificar los modos de falla potenciales. Esta entrada le permite al diseñador del equipo agregar medidas preventivas al diseño del equipo para reducir o incluso eliminar la ocurrencia de modos de falla potenciales. Calificación del equipo e instalaciones. Las herramientas del QRM pueden usarse para identificar los aspectos críticos del equipo de proceso aséptico o de las instalaciones que necesitan ser intensamente calificados y los aspectos de bajo riesgo del equipo o la instalación. Las herramientas de QRM también pueden usarse para determinar la extensión y frecuencia de los esfuerzos de recalificación. Control de cambios. Las herramientas del QRM pueden usarse para identificar equipo e instalaciones de alto riesgo que necesitan ser mantenidas bajo un estricto control de cambios, así como el equipo y las instalaciones que pueden colocarse bajo un programa más simple de manejo de cambios de ingeniería. Validación del proceso. Las herramientas del QRM pueden usarse para identificar las entradas clave, los parámetros clave del proceso, y las salidas clave que necesitan ser monitoreadas y controladas. Esto permite una validación del proceso enfocada que asegure que los parámetros del proceso que son críticos para la calidad del producto sean apropiadamente validados. ¿Qué es la gestión del riesgo de calidad? El riesgo es la combinación de la probabilidad de daño y de la severidad del daño. Para los propósitos del QRM, es el riesgo para el paciente lo que es importante, no el riesgo para otros interesados, como el gobierno, la industria, los médicos, etc. De acuerdo al ICH Q9, la gestión del riesgo de calidad está definido como “un proceso sistemático para la evaluación, control, comunicación y revisión de riesgos para la calidad del producto farmacéutico a través del ciclo de vida del producto” (2). Algunos conceptos clave en esta definición son que el QRM es un proceso sistemático, y que está diseñado para manejar los riesgos para la calidad del producto a lo largo del ciclo de vida del mismo. La introducción de un proceso sistemático para manejar la calidad del producto es crucial para proporcionar de manera consistente un producto de alta calidad para el consumidor. El ICH Q9 define los dos principios primarios de la gestión del riesgo de calidad como sigue: • La evaluación del riesgo para la calidad debe basarse en el conocimiento científico y finalmente vincularse a la protección del paciente • El nivel de esfuerzo, formalidad y documentación del proceso de gestión del riesgo de calidad debe corresponder con el nivel de riesgo (2). Estos principios llevaron a una necesidad de un programa formal de gestión de riesgo para los fabricantes de productos parenterales. Como estos productos, los cuales incluyen la mayoría de los fármacos derivados de la biotecnología, esquivan muchos de los sistemas de defensa del cuerpo, el nivel de riesgo para el paciente es significativamente mayor que en los productos orales o tópicos. El proceso de la gestión del riesgo de calidad El ICH Q9 describe el proceso de gestión del riesgo de calidad. La Figura 1 ilustra los componentes del proceso de gestión del riesgo de calidad a través del ciclo de vida del producto. Evaluación del riesgo. La evaluación del riesgo es la primera porción del proceso de gestión del riesgo de calidad. Consiste en identificar los peligros potenciales, analizar los peligros, y los riesgos asociados con la exposición a esos peligros. Unos cuantos puntos clave acerca del proceso de evaluación del riesgo incluyen: • Las evaluaciones de riesgo deben ser realizadas por un grupo de trabajo de expertos calificados de disciplinas tales como ingeniería, aseguramiento de calidad, validación y manufactura, de preferencia dirigido por alguien familiarizado con el proceso de evaluación de riesgos. Este grupo de trabajo debe definir claramente la cuestión de riesgo. Una cuestión de riesgo pobremente definida puede llevar a la carencia de enfoque en la evaluación del riesgo. • Deben responderse tres cuestiones fundamentales en la evaluación de riesgo: ¿Qué puede ir mal, qué tan probable es que vaya mal y qué tan severas son las consecuencias? • Un poco de los métodos más populares para la evaluación de riesgo se da en la sección de “Herramientas de evaluación del riesgo”. Estas herramientas comparten algo de las características clave de un proceso de evaluación de riesgo: • Identificación sistemática de los peligros que se refieren a la cuestión de riesgo (identificación del riesgo) • Estimación del riesgo asociado con el peligro identificado (análisis del riesgo) • Comparación del riesgo analizado e identificado contra criterios pre-determinados (evaluación del riesgo). La salida de la porción de evaluación del riesgo del proceso de gestión del riesgo se utiliza en la porción de control de riesgo del proceso de gestión del riesgo. Control del riesgo. El control del riesgo consiste en desarrollar un plan para reducir y/o aceptar riesgos. El propósito del control de riesgo es reducir el riesgo a un nivel aceptable. La formalidad y esfuerzo del control de riesgo debe ser apropiado para el nivel de riesgo. Deben hacerse las siguientes preguntas durante esta fase: • ¿Es el nivel de riesgo aceptable? • ¿Qué podemos hacer para reducir o eliminar riesgos? • ¿Cuál es el equilibrio correcto entre riesgos, beneficios y recursos? • ¿Los esfuerzos de control del riesgo introducen nuevos riesgos? Un plan de control de riesgos puede ser la salida del proceso de control de riesgos. Este plan puede estar incluido en un plan de proyecto o en un plan maestro de validación como parte del proceso de comunicación del riesgo. Comunicación del riesgo. La comunicación del riesgo es simplemente que la comunicación de riesgos entre los que toman decisiones y otras partes interesadas, ya sea dentro o fuera de la compañía. Esto puede hacerse formalmente o informalmente, según convenga para el nivel de riesgo del producto y proceso. Figura 1: Proceso de gestión del riesgo (2). Revisión del riesgo. La revisión del riesgo es simplemente la revisión periódica de los riesgos como parte del proceso continuo de gestión de la calidad. Ejemplos de dónde pueden ser realizados las revisiones formales o informales de riesgo incluyen la revisión periódica de la gestión como parte de un programa de control de cambios o como parte de las revisiones anuales de producto. Siempre que se realiza, la revisión del riesgo debe integrarse en el sistema de gestión de la calidad. Herramientas de evaluación del riesgo La siguiente es una lista parcial de algunas de las herramientas de evaluación de riesgo usadas en la industria farmacéutica. Ésta difícilmente es una lista amplia. Existen numerosas hePharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 47 Proceso AséPtico • • Figura 2: Matriz de evaluación de riesgo 3-D (4). rramientas de evaluación del riesgo disponibles en diferentes industrias y para diferentes funciones dentro de la misma industria. Evaluación 3-D del riesgo. La evaluación tri-dimensional (3-D) del riesgo es una herramienta de evaluación del riesgo que toma en cuenta una distancia del sistema desde la corriente del proceso, su localización a lo largo de la corriente del proceso (p.ej., síntesis del ingrediente activo farmacéutico [API], y purificación, formulación del producto a granel, filtración estéril, llenado y taponado, etc.), y la complejidad del sistema (4). Esta herramienta se utiliza principalmente para asignar un nivel de riesgo a un sistema global. Cuando así conviene, pueden usarse herramientas adicionales de evaluación de riesgo para evaluar riesgos dentro de un sistema farmacéutico. La Figura 2 da una representación visual del proceso 3-D de evaluación del riesgo para un producto derivado de la biotecnología (4). Modo de falla y análisis de efectos. El modo de falla y el análisis de efectos (FMEA) es uno de los métodos más comúnmente usados para la evaluación del riesgo farmacéutico. Es un método de evaluación de riesgo estructurado basado en el grupo de trabajo que puede asignar un número de prioridad numérica del riesgo con base en el riesgo relativo percibido. Un FMEA depende de la experiencia de los miembros del grupo (ver Tabla I). Análisis de peligro y puntos de control crítico. El análisis de peligro y los puntos de control crítico (HACCP) es una herramienta obligada por el Centro para Seguridad de Alimentos y Nutrición Aplicada de la FDA para usarse en la industria de los mariscos y otras industrias de procesado de alimentos. Su uso en la industria farmacéutica fue descrito en detalle por la Organización Mundial de la Salid (OMS) en 2003 (5). Los siete principios del HACCP incluyen: • Realizar un análisis de peligro • Determinar los puntos de control críticos (CCPs) 48 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 Establecer límites críticos Establecer un sistema para monitorear el control del CCP • Establecer la acción correctiva a tomar cuando el monitoreo indica que el CCP particular no está bajo control • Establecer procedimientos de verificación para confirmar que el sistema HACCP está trabajando efectivamente • Establecer documentación concerniente a todos los procedimientos y registros apropiados para estos principios y su aplicación. La Tabla II ilustra una hoja de trabajo del HACCP para el llenado del producto en viales para una compañía biotecnológica hipotética. Análisis de árbol de fallas. El análisis de árbol de fallas (FTA) es un método de evaluación de riesgo que empieza con un evento de falla y utiliza diagramas lógicos para determinar la secuencia de eventos requeridos para causar la falla. El FTA se usa frecuentemente como una herramienta de diseño para sistemas críticos. El FTA puede ser usado con otras herramientas tales como el FMEA para asegurar que todos los modos de falla estén incluidos y para desarrollar estimados de la frecuencia de un modo de falla particular. Esta herramienta es excelente para diseño de equipo y puesta en servicio, para determinar los controles del procedimiento necesarios para evitar un evento de falla y para determinar la Figura 3: Diagrama de análisis del árbol de fallas. Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 49 Proceso AséPtico calificación y estrategias de control. Con modificaciones, también puede ser usado para asignar probabilidades a cada modo de falla. La limitación de esta herramienta es que requiere una gran cantidad de tiempo y esfuerzo para construirla apropiadamente; puede expandirse rápidamente conforme se agreguen más detalles. Es más adecuada para sistemas grandes y complejos que para sistemas simples, debido al esfuerzo requerido. El FTA involucra los siguientes pasos: • Definir la falla (evento indeseado) a estudiar • Obtener conocimiento del sistema — reunir un grupo de expertos para analizar el sistema • Construir el árbol de fallas • Evaluar el árbol de fallas • Desarrollar estrategias de control para los peligros identificados. La Figura 3 muestra un diagrama parcial de árbol de fallas para una falla crítica, contaminación cruzada entre dos productos. El evento superior representa la falla. Cada nivel posterior está conectado por una puerta lógica (Y, Ó, etc.). Según se muestra en esta figura, un diagrama de árbol de fallas puede crecer rápidamente y puede volverse muy complejo. Implicaciones de la evaluación de riesgo en el proceso Cuando un paso del proceso u otra actividad está determinado como de alto riesgo ¿qué debe hacerse? Estas determinaciones deben causar el inicio de un proyecto de actividades para reducir el nivel de riesgo. Sin embargo, si no es posible la reducción, debe haber controles en proceso adicionales, análisis adicionales, capacitación adicional y así sucesivamente. En resumen, la organización debe aplicar un esfuerzo adicional para mitigar o controlar la situación de riesgo. Al mismo tiempo, pueden minimizarse los esfuerzos en los procesos o actividades que están bien controlados o que no representan riesgo. Por ejemplo, se planeó un nuevo suministro de agua purificada (PW) para una instalación de proceso aséptico. Este suministro de PW era para utilizarse como agua de alimentación para un destilados de agua para inyección (WFI), para el enjuague ini50 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 cial de agua para la limpieza en sitio (CIP) de la formulación y del equipo de llenado y para el preparado de las soluciones de lavado para el CIP del equipo de formulación y llenado. El WFI se utilizaba para el enjuague final de este equipo. Con base en estos parámetros, se llevó a cabo una evaluación 3-D de riesgo en el sistema de PW, dando los resultados que se muestran en la Tabla III. La puntuación global determinada mediante esta evaluación de riesgo es 30, que indica que el riesgo global es de bajo a medio. Esta baja puntuación global indica que no son necesarios métodos formales de evaluación de riesgo como el FMEA para este sistema. Aunque la puntuación del riesgo glo- bal indica que son necesarios pocos controles, la distancia a lo largo de la puntuación de la corriente del producto indica que se justifican algunos controles de ingeniería y en proceso. Con base en este análisis, el ingeniero de diseño decida agregar un sistema de ultravioleta (UV) para controlar la biocarga, así como alarmas de conductividad para indicar problemas en el sistema. Adicionalmente, se justifican un monitoreo periódico y tendencias de la biocarga del sistema. Un ejemplo contrastante sería una llenadora aséptica destinada para uso multi-productos. Esta llenadora está diseñada para llenado a alta velocidad y taponado de varios productos diferentes con cambios rápidos. Esta llenadora está diseñada para verificación del peso en línea y para el CIP automatizado y la esterilización en sitio (SIP). Una evaluación 3-D del riesgo de este equipo dio los resultados que se muestran en la Tabla IV. La evaluación de riesgo indica claramente que la llenadora es un sistema de alto riesgo. Con base en esta evaluación, se llevaron a cabo los FMEAs del diseño y del proceso en la llenadora para identificar los controles que mitiguen los problemas de alto riesgo. La Tabla V es un ejemplo parcial de un FMEA del proceso usado pata identificar los controles de diseño para la nueva llenadora. Este ejemplo muestra una pequeña porción de un FMEA detallados para el proceso CIP para un sistema crítico (llenadora aséptica). Un FMEA como este podría ser utilizado para poner controles adicionales en el sitio durante el diseño del sistema, así como para identificar los problemas críticos que necesitan ser verificados durante la validación. Implicaciones de la determinación del riesgo en la validación ¿Cuáles son las implicaciones de los procesos o actividades de alto riesgo en la validación? Cuando se validan procesos o actividades de alto riesgo, debe haber un muestreo proporcionalmente incrementado, análisis o criterios de aceptación más rigurosos que provean más seguridad de la aceptación del proceso. El proyecto de guía de validación de procesos de la FDA en 2008 incorpora específicamente los siguientes principios de la gestión de riesgo: • “Las herramientas para el análisis de riesgo pueden ser utilizadas para seleccionar las variables potenciales para estudios de DOE (diseño de experimentos) para minimizar el número total de experimentos realizados maximizando mientras tanto el conocimiento ganado. • “La calificación de las instalaciones y el equipo puede ser cubierta bajo planes individuales o como parte de un plan global de proyecto. El plan debe considerar los requerimientos de uso y puede incorporar la gestión de riesgo para priorizar ciertas actividades y para identificar un nivel de esfuerzo tanto en el desempeño como en la documentación de las actividades de calificación” (6). La Guía para las Buenas Prácticas de Manufactura, Anexo 5, de la Unión Europea, también hace referencia al uso de la gestión de riesgo en la validación y establece, “Los cambios significativos a las instalaciones, el equipo y los procesos, los cuales pudieran afectar la calidad del producto, deben ser validados. Deberá usarse una metodología de evaluación de riesgo para determinar el alcance y extensión de la validación” (7). ¿Cómo se incorpora esta gestión del riesgo en la validación? Se utilizan herramientas de evaluación del riesgo para determinar el alcance de la validación y la frecuencia de ésta. Unos pocos ejemplos prácticos de cómo se utilizan las herramientas de gestión del riesgo en validación podrían ser valioso. Sistema de bajo riesgo. Se utilizó un sistema de agua helada para enfriar un tanque enchaquetado durante la formulación de un producto antes de la filtración estéril. Este sistema sólo está en contacto con la chaqueta del tanque. El sistema de agua helada era controlado por un sistema de control de temperatura listo para usar con un registrador de carta. Una evaluación 3-D del riesgo del sistema de agua helada dio los resultados que se muestran en la Tabla VI. Debido a que el sistema es de bajo riesgo, no fue necesaria ninguna calificación más allá de la puesta en servicio de ingeniería del sistema. Una vez puesto en marcha, el sistema se colocó bajo un programa PM estándar, y el registrador de carta y el controlador de temperatura fueron calibrados sobre la base anual. Sistema de riesgo medio. Se utilizó un tanque de formulación a granel para mezclar un producto parenteral antes de la filtración estéril. Este tanque fue conectado a un sistema de control distribuido (DCS) que controla la velocidad de mezclado y la temperatura de acuerdo a los puntos de ajuste ingresados por el operador desde un panel local en el área de mezclado. Se agregaron otros ingredientes aparte del WFI manualmente por los operadores. El WFI se agregó desde una caída de WFI en el tanque de mezclado, el cual fue abierto por el operador desde el panel local del DCS. Un transmisor de nivel conectado al tanque indica el volumen de WFI agregada al tanque. Una evaluación 3-D del riesgo del tanque de formulación dio los resultados mostrados en la Tabla VII. Con base en la puntuación del riesgo de 60, el sistema fue designado como un sistema de riesgo medio. La construcción y operación del tanque de formulación fueron verificadas bajo los protocolos de calificación de la instalación (IQ) y de calificación de la operación (OQ). El propio proceso de mezclado fue verificado bajo un protocolo de calificación del desempeño (PQ). Después de completar el IQ, el OQ y el PQ, el tanque de formulación se colocó bajo control de cambios. No se requirió ninguna recalificación periódica pero se requirió la evaluación periódica del sistema para asegurar que mantenía su estado de control validado. Sistema de alto riesgo. Un producto terapéutico de proteína inyectable no es estable en forma líquida y requiere liofilización. El liofilizador está altamente automatizado, con CIP y SIP automatizados, monitoreo automatizado de contenido de humedad y temperatura del producto utilizando metodología de ascenso de presión y un control de vigilancia y sistema de adquisición de datos que contiene las recetas de liofilización “Gestión del Riesgo para el Proceso Aséptico” continúa en pág 58... Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 51 InspeccIón VIsual Retos y Estrategias para la Implementación de la Inspección Visual Automatizada para Biofarmacéuticos Nitin Rathore, Cylia Chen, Oscar González y Wenchang Ji La manufactura de productos estériles parenterales requiere de la inspección visual del producto final llenado en contenedores sellados para asegurar que no existe contaminación con partículas visibles extrañas. Dicha inspección puede ser realizada por humanos o a través de una máquina de inspección automatizada (AIM). Actualmente se dispone en el mercado de diversos sistemas comerciales que se apoyan en la transmisión de luz o en tecnología basada en cámaras para llevar a cabo la inspección visual automatizada (AVI) de lotes de producción. Los autores utilizaron un sistema de división estática basado en la transmisión de luz para detectar partículas de contaminantes extraños en viales llenados con producto líquido y evaluaron el efecto de la formulación del producto, la configuración del llenado y de los parámetros de la máquina sobre el desempeño de un AIM. Nitin Rathore* es científico senior, Cylia Chen es científico asociado senior, Oscar González es ingeniero senior y Wenchang Ji es científico jefe, todos en desarrollo de productos farmacéuticos y dispositivos en Amgen, Thousand Oaks, CA, [email protected], tel. 805.313.6393. *A quien debe dirigirse la correspondencia. 52 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 L a manufactura de productos farmacéuticos parenterales estériles involucra una serie de operaciones unitarias (1) y proceso aséptico realizado bajo estrictos requerimientos con respecto a la calidad del producto. El proceso de manufactura está diseñado y validado para manejar dichos requerimientos y para asegurar el suministro de productos eficaces y seguros. Inspeccionar visualmente cada contenedor llenado y sellado en busca de contaminantes o partículas extrañas asegura que se cumplan estos elevados estándares y que el producto farmacéutico sea seguro para el uso del paciente (2). La Farmacopea de los Estados Unidos (USP) proporciona guías con respecto al proceso de inspección para productos farmacéuticos inyectables (2, 3). De acuerdo al Capítulo General <1> de la USP, el proceso de inyección debe estar diseñado y calificado para asegurar que cada lote de todas las preparaciones parenterales esté esencialmente libre de partículas visibles y todo contenedor cuyo contenido muestre evidencia de partículas visibles deberá ser rechazado. Se emplean principalmente dos métodos en la industria farmacéutica para cubrir la necesidad de la inspección visual de contenedores llenos y sellados: la inspección visual manual (MVI) que se apoya en la capacidad humana y la inspección visual automatizada (AVI) basada en máquinas. Beneficios de la inspección visual automatizada Como lo sugiere el nombre, una inspección visual se apoya en la capacidad de los operadores humanos para detectar contaminantes extraños en los contenedores llenos. La inspección requiere inspectores capacitados y certificados para realizar la tarea. El uso de auxiliares de la inspección tales como colores contrastantes y vidrios de aumento pueden mejorar la exactitud de la inspección humana. A pesar de esto, la subjetividad involucrada con la inspección manual impacta la efectividad y la velocidad con la cual puede hacerse la inspección. Adicionalmente, el proceso no puede ser validado. El logro de los resultados de inspección requeridos para un gran lote comercial requeriría un gran número de inspectores, lo cual puede sumarse a los costos de mano de obra. Por el otro lado, los sistemas de inspección automatizada se apoyan en una máquina para detectar partículas visibles. En comparación con la inspección manual, un proceso de AVI es más consistente y puede ser más redituable durante un período de tiempo de uso más prolongado. El sistema AVI requiere calificación y validación, lo cual asegura que el desempeño es Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 20 InspeccIón VIsual consistente y similar a, o mejor que, la inspección humana. Diversos estudios amplios de Knapp y colaboradores [4, 5] ponen de relieve la naturaleza probabilística del proceso de inspección y proporcionan un marco matemático para comparar el desempeño de un sistema de inspección automatizado con la capacidad humana. Proceso de inspección automatizada: tecnologías y principios La máquina de inspección automatizada (AIM) utilizada en este estudio contiene un sistema de doble chequeo con transmisión de luz para detectar partículas en contenedores llenos y sellados de producto farmacéutico. El AIM utiliza un sistema de división estática (SD) que divide el fotodetector en bits independientes que abren una ventana de detección desde la base del contenedor hasta justo por debajo del menisco. El primer paso en el proceso de inspección es el giro del contenedor a una velocidad especificada. Conforme el vial gira, el líquido dentro del vial forma un torbellino y, debido a la fuerza centrífuga, le imparte un momento a las partículas insolubles. Estas partículas suspendidas son forzadas hacia la pared del contenedor. El vial se detiene después con un tiempo preciso a través de la aplicación de frenos en la máquina. Debido al arrastre friccional el torbellino se colapsa, levantando y rotando las partículas suspendidas. La imagen de las partículas en movimiento se proyecta sobre el sensor SD y pueden ser percibidas a través de la variación en la intensidad de la luz transmitida la cual se convierte a una señal eléctrica de los bits afectados. La cantidad de cambio en la señal eléctrica es proporcional al tamaño de la partícula y se compara con un nivel de sensibilidad pre-establecido. Si la señal excede el límite establecido mediante el nivel pre-establecido de la sensibilidad, el vial se considera defectuoso por la máquina y es enviado a la caja de defectuosos. Los defectos cosméticos tales como raspaduras o manchas en la superficie del vial no producen ningún movimiento durante la inspección y no son detectados por el sensor SD. La industria también utiliza un sistema basado en una cámara para detectar defectos en contenedores llenos con producto farmacéutico. A diferencia del sensor SD, el cual se apoya en la transmitancia de la luz, un sistema de cámara utiliza la reflexión de la luz para detectar partículas. Debido a que el juicio del sistema de cámara depende de la intensidad de la luz reflejada, su desempeño depende de la reflectividad y el color de la partícula. Además de las partículas que se mueven, un sistema basado en cámaras también puede capturar la luz reflejada de las ralladuras de la superficie y otros defectos del contenedor. Dependiendo de la sensibilidad del sistema, esto puede resultar en un aumento de falsos rechazos. De manera alternativa, el sistema puede ser calibrado para detectar defectos cosméticos especificados. Además de los defectos cosméticos, el beneficio potencial de un sistema basado en cámaras incluye la mejora del desempeño en niveles de llenado más bajos. Para volúmenes de llenado muy bajos, la ventana de inspección para un sistema basado en un sensor SD se reduce grandemente, resultando así en un deterioro del desempeño. Dichos retos pueden ser abordados 54 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 mediante la colocación estratégica de cámaras que apunten a una ventana de volumen de llenado bajo. Los sistemas híbridos que buscan combinar el beneficio de la tecnología basada en cámaras y la basada en el sensor SD se están desarrollando para proporcionar un mejor desempeño tanto para partículas como para defectos cosméticos. Sin importar la tecnología seleccionada para la inspección automatizada, los diversos parámetros operacionales (p.ej., ajustes de la máquina) y las propiedades del producto juegan un papel clave en la determinación del desempeño del sistema. La caracterización y optimización detalladas de estos parámetros es crítica para el desarrollo de un proceso AVI. Necesita calificarse la capacidad de cada tecnología para detectar contenedores defectuosos y para asegurar que no se rechazarán contenedores no defectuosos. Esta calificación requiere una serie de experimentos que utilizan series de defectos estándar para desafiar el AIM. La cuidadosa selección de condiciones experimentales (es decir, series de defectos y ajustes de máquina) es importante para minimizar el número de evaluaciones y aún así generar datos concluyentes para el espacio completo del proceso. Este estudio utiliza un AIM basado en el sensor SD para evaluar el efecto de los parámetros clave del proceso sobre el desempeño de la máquina para la inspección de productos líquidos en los viales. Los parámetros probados incluyen ajustes de la máquina, propiedades de la formulación y configuración del llenado. Métodos y materiales Se utilizó la Máquina de Inspección Automatizada Eisai (Modelo 587-2, Eisai Machinery de EUA, Allendale, NJ) para realizar una inspección automatizada. Se prepararon soluciones imitadas agregando una cantidad estimada de PEG 1000 dentro de una solución buffer deseada para alcanzar un valor blanco de viscosidad. Con el mezclado apropiado, se probó una muestra para confirmar la viscosidad. La solución imitadora fue filtrada después a través de un filtro de 0.22 µm y se llenó asépticamente en viales seguido por la inspección manual para asegurar la ausencia de partículas extrañas. Estos viales limpios fueron adicionados con esferas de vidrio estándar de tres diferentes tamaños: 70 µm, 100 µm y 400 µm (Duke Scientific Soda Lime Glass, Palo Alto, CA). Cada vial fue sembrado con una sola esfera de vidrio. Los viales sembrados fueron inspeccionados manualmente una segunda ocasión para asegurar que cada vial tenía solamente una partícula y ningún otro contaminante extraño. Se utilizaron dos diferentes formulaciones buffer (con y sin polisorbato) para preparar las soluciones de PEG de diferentes viscosidades. Las formulaciones consistían en un excipiente estabilizador comúnmente usado (sacarosa o sorbitol) y un agente amortiguador (acetato). Las formulaciones están listadas como sigue y se hace la referencia correspondiente a ellas en las siguientes secciones de este artículo: Formulación A = PEG 000 en buffer de acetatos + sacarosa + Polisorbato 20 Formulación B = PEG 1000 en buffer de acetatos + sorbitol Figura 1: Mecanismo de detección de partículas visibles a través de un sistema AVI basado en un sensor de división estática. Figura 2: Comparación de los índices de detección para partículas de diferentes tamaños cuando se utilizan dos diferentes niveles de sensibilidad (Formulación A). El impacto de la sensibilidad sobre el índice de detección para partículas más pequeñas es mayor y la mayor sensibilidad puede resultar en rechazos falsos (es decir, rechazo de viales limpios). La tasa de detección puede ser entonces calculada para cada tipo de vial (limpio, 70 µm, 100 µm y 400 µm) promediando los valores de %DR para los seis viales en cada grupo. Para las corridas que fueron realizadas por triplicado, también se calcularon el promedio y la desviación estándar para la tasa de detección para cada tamaño de partícula. Para los datos generados a través de los DOEs, se generaron gráficas para describir las tasas de detección para el tamaño de partícula de 400 µm en diversos ajustes de giro y freno. Resultados y discusión Diseño experimental. Los viales sembrados con partículas fueron inspeccionados en la máquina Eisai a través de un sistema de doble verificación comprendido en dos estaciones de inspección. Se inspeccionó una serie de 24 viales (seis limpios y seis de cada siembra con partículas de 70 µm, 100µm y 400 µm) en cada estación de inspección. Cada vial se inspeccionó 32 veces en una sola corrida. Se llevaron a cabo un total de tres corridas para estimar el error estadístico en el desempeño. Para experimentos seleccionados, se realizó un diseño de experimentos (DOE) utilizando un diseño de llenado espacial y abarcando un rango de ajustes de giro y freno para una configuración del llenado de 1.7 mL en 3 cc. Todos los experimentos del DOE fueron realizados para soluciones con diferentes viscosidades utilizando la solución de PEG en la Formulación B. Análisis de datos. Los datos de inspección obtenidos de la AIM Eisai fueron analizados calculando la tasa de detección (%DR) como sigue: %DR = # de veces que la máquina rechaza el vial x 100 # de veces que el vial es inspeccionado Se llevaron a cabo estudios sistemáticos para evaluar el efecto de los parámetros clave del proceso, incluyendo los ajustes de la máquina, las propiedades del producto y la configuración del llenado sobre el comportamiento del sistema AVI. Papel de los parámetros de la máquina. Los parámetros de operación clave para el proceso AVI incluyeron los ajustes de la máquina utilizados durante la inspección (ver Tabla I). Impacto de la sensibilidad de la máquina. El mecanismo de operación de un sistema basado en el sensor SD involucra la percepción de la variación en la señal eléctrica (nivel de voltaje) como resultado de una interferencia de la luz por las partículas extrañas. La sensibilidad de la máquina se refiere a la señal umbral de voltaje DC que debe ser excedida para considerar defectuoso el vial. Una mayor sensibilidad mejoraría la capacidad de la máquina para detectar partículas extrañas, especialmente aquéllas de tamaños más pequeños que las mostradas en la Figura 2. Sin embargo, hay un umbral de sensibilidad superior al cual llegan las tasas de detección mejoradas al costo de falsos rechazos. Incluso los viales limpios sin contaminantes extraños fueron considerados como defectuosos por la máquina (ver la Figura 2). Debe hacerse una selección cuidadosa de los niveles de sensibilidad para maximizar las tasas de detección minimizando al mismo tiempo los costos asociados con el rechazo de viales no defectuosos. Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 55 InspeccIón VIsual Figura 3: Efecto de la velocidad de giro y de los ajustes del freno sobre el índice de detección de la máquina. Un ajuste de 1600 x 7 representa una velocidad de giro de 1600 rpm y un ajuste de freno de 7. El desempeño mejora conforme la velocidad de giro aumenta y la inspección se realiza rápidamente después de detener el vial. Impacto de la velocidad de giro y la posición del freno. El requerimiento clave para afinar la capacidad de la máquina para detectar partículas fue ajustar el balance entre la rotación del vial y el momento y posición precisos en que el vial se detiene y se inspecciona. En un entorno óptimo, la superficie líquida (ver Figura 1) sería completamente restaurada justo antes de su inspección. Si termina la rotación del vial demasiado tarde (es decir, representado por un ajuste más grande del freno aquí) el nivel del líquido puede no estar restaurado en el momento de la inspección y el menisco en movimiento puede enviar la señal de defectuoso al detector, resultando en un rechazo falso. Por otro lado, si la rotación termina demasiado pronto, el líquido se desaceleraría y la partícula extraña empezaría a hundirse incluso antes de alcanzar la estación de inspección. Esta desaceleración podría resultar en que la máquina perdería un vial defectuoso y lo clasificaría erróneamente como “aceptación”. La Figura 3 muestra que las tasas de detección para todos los tamaños de partícula fueron mejoradas cuando se aumentaron los ajustes del freno de 7 a 9, significando un mejor desempeño cuando la inspección se realizó más cercana al término de la rotación. Se observó una mejora similar en el desempeño cuando la velocidad de giro aumentó de 1600 rpm a 2200 rpm. Las velocidades con rpm más altos parecieron impartir un momento mayor al líquido y las partículas suspendidas y las mantiene por lo tanto moviéndose durante un tiempo más prolongado, haciéndolas más fáciles de detectar. La magnitud de este efecto podría depender de la propiedad del producto (p.ej., viscosidad) y configuración del llenado (p.ej., tamaño del contenedor y volumen de llenado) según se discute en las siguientes secciones. Papel de las propiedades del producto. Además de los ajustes de la máquina, las propiedades del producto pueden tener un impacto significativo sobre el desempeño del sistema AVI. Las propiedades de la solución tales como densidad, viscosidad y tensión superficial, gobiernan el movimiento de la partícula extraña en el campo de flujo generado por el giro del vial. La 56 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 Figura 4: Las propiedades del producto pueden tener un impacto significativo sobre el desempeño de la máquina. Los índices de detección (promedio de partículas de 100 µm y 400 µm) se reducen en mayor viscosidad y mejoran con el aumento de la velocidad y los ajustes del freno. Las soluciones con viscosidad similar también pueden mostrar diferencias en los índices de detección debido a las diferencias en la densidad y la tensión superficial. Un ajuste de 1600 x 7 representa una velocidad de giro de 1600 rpm y un ajuste de freno de 7. El color amarillo representa la Formulación A mientras que el rojo representa la Formulación B. velocidad a la cual se recupera el menisco, así como el tiempo que le toma a la partícula extraña descender y detenerse después de la aplicación de los frenos, depende de estas propiedades de la solución. La Figura 4 muestra el deterioro en el desempeño del sistema AVI conforme aumenta la viscosidad del producto. Conforme la solución se hace viscosa, el movimiento de la partícula con relación a la solución se detiene y se hace difícil que la máquina la detecte. Las tasas de detección pueden mejorarse incrementando los ajustes de la velocidad de giro y del freno según se muestra en la figura mediante las tres señales de color (azul, rojo y verse). El inserto en la Figura 4 muestra un acercamiento de los datos ajustados para 2.3 cP. Se observó que las dos formulaciones con la misma viscosidad pero diferentes densidades y tensiones superficiales (la Formulación A está representada en amarillo y tiene una densidad de 1.046 g/mL y una tensión superficial de 48 mN/m2; la Formulación Bm2 está representada en rojo y tiene una densidad de 1.033 g/mL y una tensión superficial de 61 mN/m2 a temperatura ambiente) muestran tasas de detección ligeramente diferentes (alrededor de 7% de variación). Este hallazgo demuestra que la variación en las propiedades físicas aparte de la viscosidad puede afectar la manera en que las partículas están suspendidas y se mueven durante la inspección, afectando así sus tasas de detección. Sin embargo, conforme se incrementó su velocidad de giro, el desempeño global mejorado y las diferencias entre las tasas de detección para las dos formulaciones se redujeron. Además de las propiedades físicas discutidas anteriormente, otras propiedades inherentes de la solución de proteína podrían afectar la capacidad de la máquina para diferenciar entre rechazos verdaderos y falsos. Si la proteína tiene propensión para formar o atrapar partículas, dichas partículas de proteí- Figura 5: Gráficas de contorno que representan el desempeño de la máquina sobre un amplio rango de ajustes de velocidad y freno para soluciones de diferentes viscosidades. El área negra representa el rango del parámetro operacional que no fue estudiado. Figura 6: Comparación de los índices de detección para viales de diferentes tamaños y volúmenes de llenado. Los volúmenes de llenado más pequeños son consistentemente más complicados para la inspección automatizada. na pueden ser percibidas por el sistema AVI como rechazos. En tales casos, la cinética de la formación de partículas debe estar caracterizada para evaluar la factibilidad de usar una inspección automatizada. La formulación líquida también puede tener propensión a formar microburbujas de aire que pueden ser percibidas por el sistema de inspección como partículas extrañas. Debido a que las burbujas de aire tienen una tendencia a elevar el menisco, la altura de visión de inspección puede seleccionarse cuidadosamente para evitar cualquier interferencia con las burbujas. Algunos AIMs utilizan un pre-giro para facilitar la remoción de las burbujas de aire antes del giro de la inspección. Tales problemas del proceso de AVI podrían ser muy específicos del producto y pueden causar costosos retrasos durante la calificación del desempaño. La selección de una solución imitadora apropiada para las corridas de desarrollo es por lo tanto crítica para identificar y resolver dichos problemas al principio durante el desarrollo del producto. Puede realizarse un diseño de experimentos para caracterizar el desempeño del sistema AVI sobre un amplio rango de parámetros operacionales. Puede entonces crearse un espacio de diseño sobre el rango que de un comportamiento aceptable. Dicha caracterización del especio de diseño ofrece la garantía de un proceso consistente y robusto. La Figura 5 muestra los resultados de un estudio de DOE realizado en un amplio rango de ajustes de velocidad de giro y de freno para un volumen de llenado de 1.7 mL en un vial de 3 cc utilizando la Formulación B. Los colores del contorno representan las tasas de detección medidas mediante el sistema de inspección automatizado para soluciones de diferentes viscosidades. Conforme se discutió anteriormente, el desempeño se deteriora claramente con el aumento de la viscosidad en la solución. Mientras que las velocidades de giro mayores y los ajustes del freno mayores resultan en tasas de detección mejoradas, pueden entrar en juego otros asuntos de la operación bajo dichas condiciones. Por ejemplo, una velocidad de giro muy alta puede causar que los viales se salgan de los ejes haciendo que el proceso sea poco amigable operacionalmente. Los ajustes de freno muy altos (inspección muy cercana al término de la rotación del vial) pueden no dar el tiempo adecuado para que se recupere el menisco. El menisco a su vez, pone una sombra sobre el sensor y puede ser clasificado erróneamente como un defecto. Todos estos problemas de operación deben ser completamente caracterizados para crear un espacio de diseño que ofrezca un desempeño aceptable durante la manufactura comercial. Papel de la configuración del llenado. Además de los ajustes de la máquina y las propiedades de la formulación, la configuración del llenado de la presentación final del producto farmacéutico (es decir, tamaño y forma del contenedor y volumen de llenado del líquido) juega un papel significativo en la determinación del desempeño de un sistema de inspección automatizado. El radio del contenedor tiene un impacto directo sobre la forma del torbellino formado cuando el vial se gira y el recobro del menisco cuando se aplica el freno. Los barriles de jeringas generalmente tienen radios más pequeños que los viales y poseen un mayor reto para la inspección. Son necesarias velocidades de giro más elevadas para que las jeringas obtengan un desempeño comparable a los viales. La altura del nivel del líquido juega un papel igualmente importante también. Para un tamaño de vial dado, conforme se reduce el volumen de llenado, el nivel del líquido se baja y el tamaño de la ventana de inspección (es decir, distancia entre la base y el nivel del menisco) se encoge. La Figura 6 demuestra que el desempeño de la máquina automatizada fue consistentemente mejor para volúmenes más grandes de llenado para cada uno de los tres tamaños de vial. La inspección muy cercana del nivel del menisco puede resultar en falsos rechazos debido a que la sombra del menisco está siendo percibida por el sensor como partícula extraña. Es crítica la selección cuidadosa de la Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 57 InspeccIón VIsual altura de visión de la inspección para minimizar dichos falsos rechazos maximizando mientras tanto el tamaño de la ventana de inspección. Conclusiones El AVI de productos farmacéuticos inyectables ofrece diversas ventajas sobre la inspección manual, incluyendo consistencia del proceso, velocidad y rentabilidad potencial. Este estudio investigó el papel de los ajustes de la máquina, las propiedades de la formulación y la configuración del llenado sobre el desempeño de un AVI. Las velocidades de giro más elevadas y los ajustes del freno demostraron que mejoran las tasas de detección del sistema de AVI. Las propiedades del producto tales como la viscosidad, densidad y tensión superficial afectan la manera y duración de la suspensión de las partículas en solución y por lo tanto afectan el desempeño del proceso. Otras propiedades inherentes de la solución, tales como la propensión a formar burbujas de aire y/o partículas de proteína también pueden causar interferencia potencial con el sistema de inspección, resultando en rechazos falsos. Los bajos volúmenes de llenado también son desafiantes debido a que la ventana de inspección es más pequeña. Se sugiere que cualquier trabajo de calificación de equipo o de caracterización de proceso debe evaluar el desempeño del sistema sobre un amplio rango de estos parámetros del proceso y propiedades de la solución para llegar a un proceso robusto y consistente de inspección visual. Pueden llevarse a cabo DOEs para estudiar estos parámetros y cualquier interacción potencial. Las propiedades de la formulación y las configuraciones del llenado pueden agruparse para minimizar el número de experimentos. Reconocimientos Los autores desean agradecer a Aarti Gidh, Deborah Shnek, Erwin Freund y Ed Walls de desarrollo de procesos en Amgen por las útiles discusiones y sugerencias para este artículo. También agradecemos a Jeff Stephens, Ari Levy y Damien Villanueva en manufactura clínica en Amgen por proporcionar valioso apoyo experimental para la ejecución de estos estudios. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. N. Rathore and R. Rajan, Biotechnol. Prog., 24 (3), 504–514 (2008). T.A. Barber, Control of Particulate Matter Contamination in Healthcare Manufacturing (CRC Press, 1999). C. Jones, presentation before the PDA Visual Inspection Forum (Bethesda, MD, 2007). J.Z. Knapp and L.R. Abramson, Jrnl. of Parenteral Sci. and Technol., 44 (2), 74–107 (1990). J.Z. Knapp, PDA Jrnl. of Pharma. Sci. and Technol., 75 (2), 131–147 (2007). PT “Gestión del Riesgo para el Proceso Aséptico” continuación de la pág 51... para cada forma farmacéutica del producto. El producto se carga en el liofilizador mediante un sistema automático de carga. Una evaluación 3-D del riesgo del liofilizador dio los resultados mostrados en la Tabla VIII. Con base en la puntuación del riesgo de 125, se designó al liofilizador como un sistema de alto riesgo. Se llevaron a cabo extensos esfuerzos de validación, incluyendo validación del sistema computarizado (CSV), validación del CIP y del SIP, IQ y OQ incluyendo mapeo de los anaqueles, capacidad del condensador y velocidad de sublimación y otras pruebas, para caracterizar el desempeño del liofilizador. El PQ del liofilizador incluyó lotes sustitutos con muestreos específicos del sitio para contenido de humedad, apariencia de la torta y reconstitución, seguido de llenados simulados y conformidad de los lotes para la proteína. El liofilizador se colocó bajo control de cambios con recalificación periódica que incluyó mapeo de anaqueles y recalificación de los procesos de CIP y de SIP. Los llenados simulados se realizaron utilizando el liofilizador trimestralmente. La gestión de riesgo de calidad es una herramienta esencial para la calificación de procesos asépticos. No es sólo una herramienta para el cumplimiento de las CGMP; ofrece benefiPharmaceutical Technology en Español Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Conclusión 58 cios reales para el proceso de validación identificando los riesgos y asegurando que los riesgos críticos están controlados. Mediante el enfoque del manejo de riesgos para el paciente, los fabricantes farmacéuticos pueden asegurar que se aplican los recursos correctos en el lugar correcto y en el momento correcto, mejorando la seguridad del paciente y eliminando mientras tanto los esfuerzos de validación que no son necesarios. ENERO / FEBRERO 2010 FDA, Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century—A Risk Based Appoach (Rockville, MD, Aug. 2002). ICH Q9 Quality Risk Management, Nov. 9, 2005. PDA, Technical Report No. 44, Quality Risk Management for Aseptic Processes, 2008 Supplement, Volume 62, No. S-1. Oliver, James, J. of Valid. Technol., 14, (5), Autumn 2008. WHO, Annex 7: Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) Methodology to Pharmaceuticals, WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, Thirty-Seventh Report, Geneva, Switzerland, 2003. FDA, Draft Guidance for Industry—Process Validation: General Principles and Practices (Rockville, MD, Nov. 2008). European Commission, Enterprise Directorate—General, Working Party on Control of Medicines and Inspections, Final Version of Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice: Qualification and Validation, Sept. 2001. PT DENTRO DE LA USP STOCKBYTE/GETTY IMAGES Caracterización de Productos de Heparina Anita Y. Szajek y Tina S. Morris Los participantes en el taller de la USP apoyan nuevos métodos para salvaguardar los productos de heparina pero desean la homologación internacional. C ontinuando con la ayuda para asegurar la identidad, pureza y calidad de la heparina, la Convención de la Farmacopea de EUA (USP) ha modificado los estándares escritos y físicos para el adelgazador de la sangre ampliamente usado. En febrero de 2009, la USP publicó estándares de heparina actualizados a solicitud de la Administración de Alimentos y Fármacos en respuesta a la crisis de salud pública de 2008, en la cual muchos pacientes murieron como resultado de heparina adulterada. Una segunda fase de las modificaciones a la monografía de la heparina se refleja en los estándares recientemente enviados (1). Estos desarrollos y las nuevas herramientas de caracterización analítica para la heparina fueron discutidos por los científicos y reguladores en el Tercer Taller Internacional de Heparina realizado en la casa matriz de la USP en Rockville, Maryland, en julio 27 – 28, 2009 (2). El taller, co-patrocinado por la USP, el Instituto Nacional Británico de Estándares y Control Biológico (NIBSC), y la Mesa Directiva Europea para la Calidad de Medicamentos (EDQM), reflejaron la naturaleza global tanto del problema de adulteración como de los recursos disponibles para combatirlo. Los asistentes Anita Y. Szajek, PhD, es científico senior de enlace, Tina S. Morris, PhD, es vicepresidente de biológicos y biotecnología, ambas en la Farmacopea de EUA, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852-1790, tel. 301.816.8325, [email protected]. vinieron de más de 17 países. Las deliberaciones del taller se concentraron en la salvaguarda del suministro de heparina, las actualizaciones farmacopeicas, y el avance en heparinas biosimilares de bajo peso molecular (LMWHs). Heparina sin fraccionar A principios de 2008, la FDA confirmó reportes de eventos de salud adversos asociados con el uso de heparina que había sido contaminada con sulfato de condroitina sobresulfatada (OSCS) originaria de China (3, 4). En junio de 2008, la USP respondió a la crisis de heparina modificando sus monografías de heparina sódica y heparina cálcica. La etapa 1 de modificación de la monografía incorporó los métodos analíticos de la FDA para la identificación del OSCS en la heparina: espectroscopía de resonancia magnética nuclear protónica (1H RMN) y electroforesis capilar (EC). Otras farmacopeas siguieron la demanda. Aunque esta medida a corto plazo evitó que la heparina contaminada ingresara a la cadena de suministro, la USP y los implicados se dieron cuenta que sería necesaria una profunda modernización de las monografías existentes para asegurar la calidad continua de la heparina. Desde entonces, la USP ha emprendido una segunda etapa de modificaciones a la monografía de heparina sódica, agregando nueva identificación, potencia, y pruebas de impurezas que controlen mejor la calidad del ingrediente activo farmacéutico (API) heparina. La Farmacopea Europea (FE) y la Farmacopea Japonesa (FJ) también están tomando una estrategia gradual para la modificación de sus monografías de heparina. LMWHs Los LMWHs se definen como sales de heparina que tienen un peso molecular promedio de < 8000 Da y para las cuales al menos el 60% de todas las cadenas tienen un peso molecular de < 8000 Da. Las LMWHs se preparan a partir de heparina sin fraccionar (UFH) mediante diversos procesos químicos o de depolimerización enzimática. Por lo tanto, el material de inicio de las LMWHs es de origen biológico, y el proceso de manufactura define las características de la sustancia farmacéutica. Debido a que el proceso de manufactura no necesariamente elimina todas las impurezas presente en la UFH, los fabricantes deben asegurarse de que el material de inicio cumpla con los últimos requisitos regulatorios. Diversas LMWHs autorizadas difieren en su material de origen, proceso de manufactura, propiedades farmacocinéticas/farmacodinámicas e indicaciones terapéuticas. El desarrollo de productos LMWH biosimilares se ha incrementado globalmente durante la década pasada. Anticipándose a la llegada de más LMWHs biosimilares en el futuro cercano, los participantes del taller discutieron el marco regulatorio para los productos biológicos de continuación. Los temas adicionales incluyeron problemas regulatorios (p.ej., inmunogenicidad) y herramientas analíticas dirigidas a demostrar la comparabilidad de los productos autorizados. Retos de la caracterización de heparina La heparina es estructuralmente el miembro más complejo de la familia glicosaminoglicano (GAG) de los polisacáridos, Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 59 DENTRO DE LA USP la cual también incluye el sulfato de condroitina, el sulfato de dermatan, y el sulfato de queratina. La heparina comercialmente disponible en EUA se deriva principalmente de la mucosa intestinal porcina. La selectividad y el énfasis en el rendimiento en los pasos de purificación afectan el perfil de impurezas del API resultante con respecto a las impurezas comunes tales como el sulfato de dermatan y los solventes residuales. Como los diferentes GAGs coexisten en sus fuentes naturales, no es inusual obtener preparaciones de GAG contaminadas con un polisacárido estructuralmente similar. Debido a este complejo entorno, los retos son cuantificar de manera suficiente las impurezas del proceso que no son depuradas por los pasos de purificación y detectar concurrentemente cualquier contaminante potencial agregado intencionalmente a la heparina. Los participantes del taller convinieron en que la calidad de la heparina cruda sólo puede alcanzarse mediante la completa rastreabilidad y las buenas prácticas de manufactura (GMPs) a lo largo del ciclo de vida de la manufactura y mediante la calificación del proveedor. Actualizaciones farmacopeicas Los participantes del taller acordaron firmemente que era necesaria la modernización de las monografías de la heparina pero discutieron con las cuestiones de los métodos, las especificaciones y la velocidad de implementación. La USP anunció que su Etapa 2 de la modificación de las monografías de heparina se hará oficial el 1o. de octubre de 2009. Para respaldar estas extensas modificaciones, la USP publicó cinco nuevos estándares de referencia (SR): SR de clorhidrato de galactosamina USP, SR de clorhidrato de glucosamina USP, SR de sulfato de condroitina sobresulfatado USP, SR de sulfato de dermatan USP, y SR de heparina sódica para ensayos USP. Como parte de las modificaciones secundarias a la monografía de heparina sódica, la USP ha adoptado un nuevo ensayo de la potencia para heparina, la prueba del antifactor cromogénico IIa. La alta especificidad de este ensayo proporciona una salvaguarda adicional contra los adulterantes potenciales que 60 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 pueden mostrar una actividad similar a la de la heparina en el ensayo actual de la USP basado en el plasma. La FE también planea afinar su prueba de 1H RMN para detectar contaminantes potenciales, incluyendo el OSCS. Una posibilidad en consideración es un procedimiento de RMN 2D. Al igual que la USP, la FE recomienda adoptar el ensayo del antifactor IIa e incrementar la especificación de potencia a No Menos de 180 UI/mg. Para sustancias relacionadas, la FE está evaluando ocho procedimientos sometidos por los laboratorios de la industria y académicos. Un criterio crucial para la selección de un procedimiento para sustancias relacionadas es la capacidad para diferenciar entre las impurezas naturales y los contaminantes químicamente modificados, pero no se considera necesario diferenciar las impurezas que se presentan de manera natural. La FE planea establecer el límite para el sulfato de dermatan, una sustancia relacionada con la heparina, en No Más de 2.0%. Para la monografía de heparina sódica de la FJ, las modificaciones planeadas incluyen dos nuevas pruebas de identificación, cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) con intercambio aniónico débil y 1H RMN, y dos nuevas pruebas de impurezas, una prueba para galactosamina y una prueba actualizada de 1H RMN para la ausencia de OSCS. También están planeadas modificaciones adicionales para impurezas proteínicas e impurezas nucleotídicas. Para la monografía de la heparina de calcio, la FJ planea incorporar la prueba de identificación por 1H RMN y la impureza galactosamina en una etapa posterior. Es de hacer notar que el ensayo de potencia en la monografía para heparina de la FJ es un ensayo basado en el antifactor Xa. Retroalimentación de la Industria En el taller, se invitó a los interesados de la industria a presentar sus experiencias con la Etapa 2 propuesta de las monografías de heparina modificadas de la USP. En general, la industria coincidió y respaldó los esfuerzos de modernización, aunque los fabricantes están preocupados acerca de la ausencia de homologación entre las farmacopeas. Surgieron diversas recomendaciones, incluyendo la optimización adicional de las impurezas proteínicas y las pruebas de identidad cromatográfica para mejorar los protocolos y los requerimientos de resolución. Se presentó un procedimiento mejorado de EC como una alternativa al procedimiento propuesto de HPLC de intercambio aniónico. Varios fabricantes expresaron sus preocupaciones con respecto al tiempo límite para la implementación de estas modificaciones. La industria señaló que la carencia de una nueva SR de potencia, SR de heparina sódica para ensayo USP, durante el período de comentarios del público contribuyó a su incapacidad para evaluar el nuevo requerimiento de potencia de la USP (No Menos de 180 unidades de heparina USP/mg). (La USP liberó la nueva SR de potencia a finales de julio). Adicionalmente, muchas observaciones que se hicieron en el taller y durante el período de observaciones del público fueron incorporadas en las monografías finales modificadas Etapa 2 de la USP. La Etapa 3 de modificaciones de monografías de heparina de la USP incluirá la optimización de procedimientos según fue sugerido por los participantes del taller. Actualización del avance – LMWHs biosimilares El taller revisó la guía de la Agencia Europea de Medicinas (EMEA) para LMWHs biosimilares, la cual establece los requerimientos no clínicos y clínicos para los medicamentos que contienen LMWH y que afirman que son similares al que ya está en el mercado (5). La recomendación actual de la EMEA es que el mayor peso de la demostración de que dos LMWHs tienen propiedades medicinales biológicas similares es por medio de un estudio clínico. Los estudios clínicos son preferidos ya que el modo de acción del producto no está completamente entendido y es incierto si los marcadores farmacodinámicos son representativos para el resultado clínico. En contraste, EUA todavía no ha finalizado una vía regulatoria para la aprobación de los biológicos de continuación. Los participantes del taller “Caracterización de Productos de Heparina” continúa en pág 62... PUNTO DE VISTA RUPERT KING / GETTY IMAGES Avances en el Camino de los Biosimilares Jim Greenwood BIO apoya la reciente acción del Congreso para un período de 12 años de exclusividad de datos para los innovadores. L a Sociedad Americana de Cáncer estima que 1.5 millones de estadounidenses serán diagnosticados con cáncer en 2009, y de acuerdo con la Asociación Americana de Diabetes, uno de cada 12 estadounidenses tiene diabetes. Estos individuos y otros incontables que luchan contra enfermedades crónicas cada día son los que tienen más que ganar o perder en el debate nacional de la reforma de salud. Conforme continúa el debate, el Congreso debe tener en mente su responsabilidad para ayudar a los pacientes de hoy, y de mañana. Muchos pacientes buscan los biológicos, medicamentos de vanguardia desarrollados a través de la biotecnología, para mejorar su calidad de vida y darles esperanzas para el futuro. Los biológicos son medicamentos altamente sofisticados hechos en sistemas vivos tales como animales, plantas o células bacterianas. Los pacientes que sufren de condiciones previamente intratables como la diabetes, el ALS y el VIH/SIDA han mejorado y prolongado sus vidas con los biológicos. Los futuros avances biotecnológicos mantienen la promesa de nuevas terapias y posiblemente curas para Jim Greenwood es presidente y CEO de la Organización de la Industria Biotecnológica, tel. 202.962.9200, [email protected]. enfermedades tales como el cáncer, la enfermedad de Parkinson, el Alzheimer y muchas enfermedades raras. Como parte de la reforma de salud, el Congreso está considerando actualmente darle a la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA la autoridad para aprobar biosimilares, los cuales son similares a, pero no lo mismo que, los biológicos innovadores. La Organización de la Industria Biotecnológica (BIO) es un defensor líder para la creación de una vía para la aprobación de biosimilares, la cual reducirá los costos a través de una mayor competencia, ampliará el acceso a los medicamentos para salvar vidas, protegerá la seguridad de los pacientes, y promoverá más innovaciones biomédicas. Los biosimilares no son como los farmacéuticos genéricos, los cuales son copias exactas de fármacos químicos típicamente hechos mediante el mezclado de químicos bien definidos siguiendo las fórmulas y las reglas pronosticables de química orgánica. El mismo producto final de un fármaco químico puede obtenerse algunas veces a través de un proceso muy diferente y el producto puede ser analizado en un laboratorio para confirmar que es exactamente lo que se supone que es. Los biológicos son enormemente más complejos que los farmacéuticos tradicionales, y producir un duplicado exacto no es posible con la ciencia actual, como ha reconocido la FDA. Debido a su complejidad, incluso los cambios ligeros en la manufactura de biológicos pueden causar cambios no detectados en la com- posición biológica del producto. Estos cambios pueden afectar la seguridad y efectividad del producto en pacientes, de manera que la aprobación de biosimilares debe estar basada en los mismos estándares rigurosos de seguridad, pureza y potencia que la FDA aplica a las terapias biotecnológicas pioneras. Mucho del debate que rodea a los biosimilares se ha centrado alrededor del período apropiado de exclusividad de los datos. Durante este periodo, los desarrolladores de biológicos tendrían derechos exclusivos de la propiedad de sus datos de seguridad y eficacia antes de que la FDA pueda usarlos para aprobar un producto competidor. El establecimiento de un período demasiado breve socavaría los incentivos necesarios para atraer financiamiento para continuar con investigación y desarrollo. BIO piensa que se requiere un mínimo de 12 – 14 años de exclusividad de los datos para establecer el balance correcto entre la competencia en expansión y la preservación de los incentivos para los avances biológicos continuos. Los reclamos de la industria de fármacos genéricos de que 12 – 14 años de exclusividad de los datos garantizaría un monopolio para las compañías biotecnológicas están completamente equivocados. Incluso dentro de ese período, un biológico innovador podría enfrentar la competencia de otras compañías que realizaran sus propios estudios clínicos, como es actualmente el caso con terapias biotecnológicas tales como la insulina y aquéllas que son para tratar la artritis reumatoide. Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 61 PUNTO DE VISTA Un período de 12 – 14 años establecería una paridad con el paradigma de Hatch-Waxman para los farmacéuticos, el cual provee la restauración del plazo de la patente hasta por 14 años. En promedio, los farmacéuticos son comercializados en los Estados Unidos durante 13.5 años antes de enfrentar la competencia de los genéricos. Una vía para los biosimilares puede proporcionar el mismo grado de protección efectiva del mercado a través de la exclusividad de los datos. Afortunadamente, el Congreso parece estar encabezando la dirección correcta para establecer una vía justa y razonable para los biosimilares. En julio, los comités de la Casa Blanca y del Senado incorporaron las provisiones de biosimilares en los proyectos de reforma de salud. El Comité de Salud, Educación, Trabajo y Pensiones (HELP del Senado aprobó una enmienda bipartita para los biosimilares con un voto de 16 a 7 que incluye 12 años de exclusividad de los datos. El Comité derrotó a otra enmienda la cual hubiera proporcionado sólo siete años de exclusividad de los datos. El Comité de Energía y Comercio de la Casa Blanca adoptó una enmienda de biosimilares para la legislación de la reforma de salud mediante un voto aplas- tante de 47 a 11. La enmienda se basó en las Vías para el Acta de Biosimilares (H.R. 1548) y en la enmienda del Comité HELP del Senado. Ésta proporciona 12 años de exclusividad de los datos más seis meses adicionales para estudios pediátricos. Una amplia diversidad de interesados se unió a BIO en apoyo de las dos enmiendas exitosas. La Asociación Americana de Enfermedades Autoinmunes Relacionadas, la Asociación de Universidades Americanas, La Asociación Nacional de Capital de Riesgo, y Retiro Seguro estuvieron entre los muchos interesados en expresar públicamente su respaldo de ambas enmiendas. Muchos más grupos – desde sindicatos de trabajadores hasta grupos de pacientes y hasta gobernadores – han señalado su apoyo para un período significativo de exclusividad de los datos. Las enmiendas en ambos Comités del Congreso recibieron un fuerte soporte bipartidario el cual es un buen presagio para los votos de planta. Adicionalmente, las Vías para el Acta de Biosimilares proporcionarían 12 años de exclusividad de datos y tiene 142 co-patrocinadores. El proyecto de ley de la competencia, el H.R. 1427, el cual daría 0 – 5 años de exclusividad de datos, tiene sólo 14 copatrocinadores. Este sólido soporte bipartito de los legisladores en los dos Comités y los 142 co-patrocinadores de la Vía para el Acta de Biosimilares para 12 años de exclusividad de los datos es crítico. La gran mayoría de las compañías biotecnológicas a lo largo del país son pequeñas empresas sin productos en el mercado. Éstas se apoyan en capital de riesgo para el largo y costoso proceso de investigación, desarrollo y estudios clínicos. Sin seguridad de un retorno de las inversiones, los inversionistas pondrán sus fondos en empresas menos riesgosas. Esto podría socavar la capacidad de la industria biotecnológica para usar nuestro conocimiento del ADN para mejorar drásticamente la salud humana y reducir el sufrimiento. Aunque todavía se están debatiendo muchos aspectos de la reforma de salud, una vía justa y razonable para los biosimilares tiene un fuerte apoyo en ambas Cámaras y entre ambas partes. La vía correcta para la aprobación de biosimilares equilibrará nuestro deseo compartido para expandir el acceso a medicamentos que salvan vidas con el imperativo de proteger la seguridad del paciente y de promover más innovación biomédica. Afectar este balance es crítico para los pacientes de hoy y de mañana. PT “Caracterización de Productos de Heparina” continuación de la pág 60... apoyaron que se le otorgue a la FDA la autoridad para aprobar biológicos que se refieran a un biológico previamente aprobado por el Acta de Servicios de Salud Pública y que la carga se quede con los patrocinadores para demostrar la seguridad, pureza y potencia. Esta vía debería estar disponible inmediatamente, aplicar estándares regulatorios consistentes, permitir una designación de intercambiabilidad, y ser lo suficientemente flexible para incorporar desarrollos científicos. Conclusiones Las expectativas regulatorias con respecto a la calidad de la UFH se han incrementado desde la crisis global de heparina en el 2008. La industria ha testi62 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 ficado la modernización de los métodos farmacopeicos que demandan criterios más elevados para todos los atributos de calidad. Se han implementado pruebas ortogonales para identificar la heparina y para demostrar la ausencia de contaminantes. En el taller, la USP y la FDA anunciaron conjuntamente su intento para modificar más las monografías de heparina para asegurar el suministro continuo de heparina segura y efectiva para los pacientes. La USP actualizará a los interesados en la heparina acerca del estatus de las modificaciones de la heparina y garantizará el tiempo suficiente para una evaluación pública de los procedimientos, especificaciones y fecha de implementación. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. USP Heparin Hot Topics Page, www. usp.org/hottopics/heparin.html, accessed Aug. 27, 2009. USP Heparin Workshop Page, www.usp. org/meetings/workshops/heparinWorkshop2009.html, accessed Aug. 27, 2009. FDA, Information on Heparin (2009), www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/UCM112597, accessed Aug. 27, 2009. M. Guerrini et al., “Oversulfated Chondroitin Sulfate Is a Contaminant in Heparin Associated with Adverse Clinical Events,” Nature Biotechnol. 26 (6), 669–675 (2008). EMEA, Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing LowMolecular-Weight-Heparins (London, March 2009). PT Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 21 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 63 ¿Estamos abandonando el IQ y el OQ? Louis A. Angelucci Los nuevos estándares de la FDA y del ASTM pueden pasar por alto las necesidades de calificación críticas. E ste artículo compara los aspectos pertinentes del proyecto de guía del 2009 de la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA para la industria sobre la validación de procesos (1) y la guía estándar del ASTM E2500-7 del 2007 sobre la especificación, diseño y verificación de sistemas y equipo de manufactura farmacéutica y biofarmacéutica (2). Existen diversas inconsistencias entre los dos documentos en términos de terminología y expectativas para calificación de equipo y sistemas. Adicionalmente, los tiempos de ambos documentos dan la impresión de que las prácticas de documentación de la calificación previamente comprendidas están siendo abandonadas por la terminología y prácticas propuestas más nuevas. Durante los pasados pocos años, parece haber sido un esfuerzo dirigido para eliminar el concepto y la necesidad de calificación de la instalación (IQ) y calificación de la operación (OQ). La industria desarrolló estas técnicas para abordar el requerimiento de validación de la FDA. El propósito de la IQ y la OQ era el de verificar que el equipo y los sistemas eran capaces de comportarse como era de esperar. Louis A. Angelucc es director de validación corporativa en MedImmune, One MedImmune Way, Gaithersburg, MD 20878, tel. 301.398.2949, [email protected]. 64 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 Hoy día, muchas compañías aún siguen la premisa del IQ y del OQ, pero la introducción de otros términos ha rebajado la importancia de estas actividades. En particular, el término puesta en servicio ha sido introducido en el vocabulario de la industria para definir ción y el proyecto de guía no menciona específicamente los términos IQ u OQ en sus discusiones sobre la calificación de equipo y sistemas. (El proyecto de guía lo menciona como desempeño y calificación de proceso [PQ] como parte de la validación global del proceso). Parece que ha sido un esfuerzo dirigido para eliminar el concepto y la necesidad de la calificación de la instalación y de la calificación de la operación. las pruebas tradicionales del IQ y OQ, entre otras pruebas. Actualmente, el IQ y el OQ han sido reducidos a listas que indican que las pruebas de puesta en servicio se han completado y apalancado apropiadamente. La situación actual Con la introducción del estándar ASTM y del proyecto de guía de la FDA, la industria necesita ajustar su comprensión de la palabra calificación para los sistemas y equipos nuevamente. Por ejemplo, ambos documentos le quitan importancia al IQ y al OQ. El estándar ASTM no menciona la palabra califica- Puede argumentarse que los dos documentos abordan dos asuntos diferentes pero relacionados dentro del alcance de la validación. El estándar ASTM, por ejemplo, está dirigido hacia la aceptación del equipo y sistemas antes de la calificación del desempeño, y el proyecto de guía de la FDA hace énfasis en el PQ. Papel de aseguramiento de la calidad Tradicionalmente, el aseguramiento de calidad (QA) era realizado por un revisor y aprobador independiente. El de- RUPERT KING / GETTY IMAGES PUNTO DE VISTA partamento de QA no tenía un papel directo en el diseño o proceso de manufactura del producto farmacéutico y tenían una estructura de reporte independiente de ingeniería y manufactura. Con el inicio de la puesta en servicio, el papel de QA en el esquema de calificación global es dudoso. En ningún lado de las guías de la industria se establece que QA debe revisar y aprobar las pruebas de puesta en servicio o documentación relacionada. La revisión de QA era estrictamente para los sistemas y equipo críticos. El proyecto de guía de la FDA sobre la validación de procesos le da más responsabilidad a la unidad de calidad (QU) que el estándar ASTM. Se supone que la QU aprueba el plan de calificación así como los protocolos y reportes de PQ. El proyecto de guía de la FDA señala que la QU debe aprobar las calificaciones individuales de equipo y sistemas, así como el plan de calificación y el reporte sumario. El estándar ASTM no menciona formalmente la QU aparte de que sugiere que la QU apruebe el plan de verificación y los documentos de revisión de la verificación y que decida si los documentos del proveedor aplican para la criticalidad. La QU no participa en la revisión o aprobación de los documentos de verificación sino solamente en los documentos de la revisión final. Adicionalmente, el grupo de QA ha sido típicamente responsable de asegurar que los vendedores y proveedores estén actualizados y cumplan con las prácticas vigentes de las buenas prácticas de manufactura (CGMP). El estándar ASTM no le da esta responsabilidad a QA pero la FDA, en otra documentación, le da a QA la responsabilidad para la certificación global del vendedor. de procesos. Pero apoyándose únicamente en procesos de verificación y eliminando el papel de QA y QUs no es suficiente para asegurar la calidad. La situación actual es más complicada por la variedad de metodologías y estándares no homologados a lo largo de la industria global. Incluso dentro de las regulaciones existentes, existe inconsistencia en el significado y la implementación. Algunas soluciones potenciales incluyen: • Incluir a QA desde el inicio para participar en la revisión y aceptación de la documentación del vendedor y la puesta en servicio y verificación de la documentación relacionada. • Pruebas de puesta en servicio y verificación para cada sistema aplicable. Las pruebas deben ser completadas con un revisor de QA y aprobadas en un reporte de cierre. • Sobre todo, debe tener lugar la recalificación y la revalidación conforme se necesite y cuando sea necesario. Referencias 1. 2. FDA, Draft Guidance for Industry—Process Validation: General Principles and Practices (Rockville, MD, Nov. 2008). ASTM, Standard E2500-07 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment (West Conshohocke, PA, 2007). PT FDA Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 6 Lo que es más intrigante es que, con base en las reuniones del comité industrial que incluye instituciones regulatorias, la FDA e incluso la Unión Europea están de acuerdo con los conceptos de puesta en servicio y el de reducción de IQ y OQ. La FDA no sólo participó en el anteproyecto de los documentos, sino también tácitamente los aprobó. Como resultado, la mayoría de la industria instituyó las nuevas metodologías. Incluso aunque la FDA no ha abandonado el concepto de calificación, la agencia establece en el proyecto de guía que la verificación debe ser lograda a través de la calificación. En el estándar de ASTM, la palabra calificación es reemplazada por verificación. Sin embargo, parece que la verificación es un paso retirado de la calificación; estas palabras no son necesariamente intercambiables. Pensamientos finales A través de los años, la práctica de la validación ha sido truncada, modificada y reinventada. Los antiguos suplentes de IQ, OQ y PQ han sido criticados por algunos como no a la par con la tecnología y la práctica actual. Muchos en la industria argumentaron que la mayoría de las personas entendían las GXP, incluyendo las GEP. Aunque la industria puede haber madurado en este sentido, la naturaleza humana no. Todavía ocurren problemas de calidad y recuperaciones de producto del mercado. La FDA no ha abandonado completamente el concepto de calificación como señaló en su proyecto de guía de validación Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 65 Seguridad contra velocidad en el desarrollo de fármacos Jill Wechsler El elevado enfoque sobre los riesgos origina preocupaciones acerca de los retrasos en la aprobación de nuevos fármacos. E l trueque no establecido para la inversión aumentada de los fabricantes de fármacos en el monitoreo post-aprobatorio de la seguridad de fármacos se supone que será la mayor flexibilidad de la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA en la aprobación de nuevos fármacos para el mercado. En realidad, la carga de la agencia para implementar una multitud de nuevas políticas y programas de seguridad de fármacos ha abrumado al personal y ha alentado el proceso de revisión de nuevos fármacos. Las críticas externas y las discrepancias internas han aumentado los temores de los revisores acerca de la aprobación de nuevos productos que generen problemas de seguridad, exacerbando así el esfuerzo de la FDA para cumplir sus muchos nuevos requerimientos estatutarios y para cumplir los objetivos de revisión establecido por el Acta de Retribución para Usuarios de Fármacos de Prescripción (PDUFA). Janet Woodcock, directora del Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER), reconoce estos retos. Los fármacos se están aprobando, aunque más lentamente, explicó ella en el Simposio Regulatorio de la FDA en septiembre de 2009. El problema es que el Acta de Enmiendas de la FDA de 2007 Jill Wechsler es editora en Washington del Pharmaceutical Technology, 7715 Rocton Ave., Chevy Chase, MD 20815, tel. 301.656.4634, [email protected]. 66 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 (FDAAA) agregó nuevos requerimientos para evaluar estudios post-comercialización y determinar la necesidad para la Evaluación de Riesgo y Estrategias de Mitigación en el momento de la aprobación, pero sin extensión en los tiempos para la revisión. El CDER ha contratado más personal y está implementando nuevos procedimientos para hacer más eficiente el proceso de revisión. El sometimiento electrónico y los sistemas de revisión para las solicitudes de fármacos ayudarían, señaló Woodcock. Pero estas innovaciones permanecen lejos de la realidad y muchas solicitudes toman mucho más que un ciclo de revisión para obtener la aprobación para la comercialización. Como resultado, EUA puede estar quedando detrás de Europa en la aprobación de terapias innovadoras para pacientes. En una reunión en septiembre de 2009 patrocinada por el Instituto de Medicina (IOM) para evaluar las iniciativas de seguridad establecidas por el FDAAA, Peter Honig, vicepresidente ejecutivo de Merck (Whitehouse Station, NJ), señaló que las aprobaciones del primer ciclo están abajo y que las fechas de aprobación para la retribución de los usuarios se “omiten rutinariamente” debido al mayor escrutinio de asuntos de seguridad. La FDA está “luchando claramente” con las demandas de seguridad post-comercialización, dijo, agregando que el “rezago de los fármacos” puede ser irritante una vez más conforme los reguladores europeos aprueban algunos nuevos fármacos para el mercado más rápido que los reguladores de EUA. La desaceleración de la aprobación está afectando notablemente a los fár- macos a los cuales la agencia les ha otorgado un estatus de revisión prioritaria, una designación tradicionalmente reservada para las nuevas terapias más innovadoras e importantes. En el pasado, alrededor del 70% de las solicitudes con revisión prioritaria obtenían la aprobación de primer ciclo, pero esta proporción cayó a 50% en 2008, de acuerdo a un reporte reciente de Parexel Consulting. Los objetivos de aprobación de retribución a usuarios son de 10 meses para solicitudes de nuevos fármacos (NDAs) y de seis meses para solicitudes prioritarias. Esto es particularmente difícil para que los revisores aceleren el último objetivo de la revisión. Las buenas nuevas son que las señales indican una oleada de NDAs sometidos a la FDA y una proyección más robusta para nuevos fármacos. Parexel citó 147 NDAs pendientes en la FDA a principios de 2009, un incremento notable de los 86 en revisión un año antes. En Washington en Noviembre de 2009 • Las proyecciones están abultadas, pero las aprobaciones de nuevos fármacos se están desacelerando • La guía REMS de la FDA detalla el contenido, el formato y las evaluaciones futuras • Los fabricantes están completando las obligaciones de estudio post-comercialización según lo previsto JASON REED/GETTY IMAGES WASHINGTON REPORT El número de solicitudes para nuevas entidades moleculares (NMEs) parece ser que permanece estancado, aunque el porcentaje que disfruta de las revisiones de primer ciclo ha estado cayendo ligera pero sostenidamente. La seguridad primero El principal culpable en el desaceleramiento de la revisión de NDAs es la presión sobre la FDAAA para implementar los requerimientos de seguridad post-comercialización, lo cual es una labor enorme para la agencia y una carga creciente sobre los fabricantes. La iniciativa de Primera Seguridad del CDER apunta a cumplir el desafío integrando las actividades de seguridad de fármaco y estableciendo una metodología más amplia para asegurar el uso apropiado de fármacos a lo largo del ciclo de vida del producto. El programa REMS es la nueva asignación más visible. El CDER ha aprobado 63 nuevos REMS en los últimos dos años, 47 de los cuales sólo requieren que los farmacéuticos manejen las Guías de Medicación para los pacientes con nuevas prescripciones. Diez de los REMS tienen planes de comunicación adicionales que generalmente involucran cartas a los profesionales de la salud acerca de los riesgos del producto y cómo evitarlos, y seis REMS incluyen Elementos para Asegurar el Uso Seguro, los cuales pueden imponerle restricciones a los que prescriben o a los pacientes, limitan la distribución del fármaco o requieren un monitoreo especial. La Oficina de Vigilancia y Epidemiología del CDER ha expandido su personal para evaluar los planes del REMS, entre sus otras asignaciones, pero la acumulación de evaluaciones del REMS está creciendo y hay más trabajo por llegar conforme surgen las solicitudes para evaluaciones periódicas. El proceso de idear, proponer y negociar un REMS con la FDA es complejo y consume tiempo, como se vio en el proyecto de guía esperado por mucho tiempo sobre el contenido y el formato del REMS para fármacos y biológicos, y que emitió la FDA el 30 de septiembre de 2009. Incluso un REMS sólo con la Guía de Medicación requiere que el fabricante explique por qué es suficiente una moderada estrategia post-comercialización La FDA modifica el proceso de aprobación para los productos combinados y los dispositivos médicos Además de modernizar el proceso de aprobación de nuevos fármacos, la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA busca clarificar los procedimientos y requerimientos para desarrollar y revisar nuevos dispositivos médicos y combinaciones de productos médicos. Para los productos combinados, un asunto clave es qué estándares de manufactura deben seguirse para productos con fármaco y componentes de dispositivo médico. La Oficina de Productos Combinados (OCP) de la FDA designa si un producto combinado debe ser revisado como fármaco, como dispositivo o como producto biológico con base en el modo de acción primario del producto y su uso propuesto. La OCP está solicitando observaciones sobre las formas de hacer transparente el proceso de designación y en cómo deben cumplir los fabricantes con los requerimientos de las buenas prácticas de fabricación (GMP). Una nueva propuesta [Requerimientos Vigentes de Buenas Prácticas de Manufactura para Productos Combinados, publicada el 23 de septiembre de 2009 en FDA.gov] explica cómo deben los fabricantes seleccionar ya sea el fármaco o el dispositivo como el sistema primario de operación para el producto y cumplir completamente con los estándares de manufactura y calidad para ese componente. Se permite una metodología dinámica para cumplir los estándares de manufactura para el otro componente. Sin embargo, el cumplimiento con los requerimientos de calidad estará basado en el producto combinado total, y no en cada parte. La FDA también se ha embarcado en una re-evaluación mayor de su proceso de aprobación del dispositivo médico en la oleada de quejas de que la agencia se ha vuelto muy laxa y ha aprobado productos riesgosos sin suficiente análisis. En un cambio inusual, los líderes de la FDA revelaron un reporte interno de la controversia que rodea la aprobación del producto para reparar la rodilla, Menaflex, de ReGen Biologics (Hackensack, NJ) en septiembre de 2009. El análisis cáustico describió irregularidades del procedimiento dentro de la FDA y la presión exterior inapropiada sobre la agencia y los comités consultores. En respuesta, el Instituto de Medicina (IOM) examinará la notificación precomercialización acelerada o el programa 510(k), lo cual permite que los fabricantes le notifiquen a la FDA que un dispositivo de bajo riesgo es equivalente a un producto similar aprobado y no requiere estudios clínicos extensos pre-aprobatorios. El Centro para Dispositivos y Salud Radiológica también ha establecido una fuerza de tarea interna para evaluar el uso de la ciencia en la toma de decisiones regulatoria. El reporte del IOM, el cual se emitirá a principios de 2011, evaluará si el proceso 510(k) necesita ser cambiado y si el cambio requerirá legislación. La FDA también está revisando si el producto de ReGen debería permanecer en el mercado. Una consecuencia de este escrutinio de los asuntos de seguridad del dispositivo es que los fabricantes están detectando retrasos en las aprobaciones para nuevos dispositivos médicos y temen una estrategia de cautela para las revisiones del 510(k) mientras avanza la evaluación del IOM. para asegurar el uso seguro del producto, y para permitir que la FDA determine que la información para el paciente o las indicaciones más detalladas para el uso podrían evitar eventos adversos serios. La necesidad de un programa REMS restringido, el cual requiere de considerable análisis para desarrollar e implementar, estará determinado con base en el tamaño de la población de pacientes, la gravedad de la enfermedad, los beneficios del fármaco, la duración del tratamiento y el perfil conocido de eventos adversos. Las regulaciones del REMS para fármacos genéricos son incluso más complejas y serán abordadas en una guía posterior. El proyecto de guía describe cómo deben someter los fabricantes una propuesta de REMS a la FDA para explicar apropiadamente los riesgos abordados, los objetivos y elementos del programa, los materiales involucrados y cómo y cuándo se implementará el plan. Un documento de soporte del REMS debe proporcionar una detallada explicación de la justificación para el programa y dar detalles acerca de cómo se espera que los elementos o herramientas en el REMS mitiguen los riesgos sin alterar la distribución establecida del fármaco y los sistemas de dispensado. Un componente importante del REMS es un cronograma para evaluar Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 67 WASHINGTON REPORT el programa después de 18 meses, tres años y siete años, o con más frecuencia si se justifica. La política explica procedimientos detallados para modificar un REMS después de que es aprobado y adoptado si no se cumplen los objetivos o si cambian las circunstancias. La FDA también puede modificar unilateralmente un REMS si surge nueva información de la seguridad o efectividad. Un reto mayor para los patrocinadores y para la FDA es determinar cómo medir mejor si un REMS es efectivo. La FDA sugiere que los patrocinadores lleven a cabo encuestas, colecten información del que prescribe, o establezcan sistemas activos para evaluar estos programas. Aunque es bastante simple verificar que las piezas de papel han sido repartidas como parte de un programa de distribución de la Guía de Medicación, es mucho más complicado determinar si la información del riesgo influye la conducta del que prescribe y del paciente. Y los fabricantes no pueden hacer mucho para obligar a los médicos a reportar eventos adversos o a limitar la prescripción inapropiada si los médicos ignoran las advertencias y restricciones. Las páginas de la guía detallada sobre los sometimientos de REMS muestran explícitamente porqué la revisión de la FDA de estos planes toma tanto tiempo. Los fabricantes reportan que las solicitudes de información y las negociaciones con la FDA sobre el REMS pueden continuar durante meses. Si la FDA determina muy tarde en el proceso de revisión que un producto requiere un programa REMS más amplio de lo que inicialmente esperaba el patrocinador, es improbable que la solicitud sea aprobada en un ciclo de revisión, explicó John Jenkins, director de la Oficina de Nuevos Fármacos del CDER en el taller del IOM. Una decisión importante para los fabricantes es si es mejor proponer un REMS voluntariamente antes de someter un NDA, o esperar a ver si los revisores de la FDA determinan que dicho programa es necesario. Nadie quiere implementar un REMS si no es requerido, debido a que el proceso consume considerables recursos y eleva el riesgo asociado con el producto. Pero la FDA parece estar requiriendo REMS para la mayoría de los NMEs y desarrollar un 68 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 REMS durante el período de revisión de la solicitud hará más lento el proceso de aprobación. Más fabricantes de fármacos están hablando acerca de llevar los temas del REMS a las reuniones con la FDA al final de la Fase II para evitar sorpresas posteriormente. Cualquiera que sea el rumbo que tome la compañía, es importante obtener los detalles de un REMS correcto y establecer objetivos razonables y prácticos y cronogramas. Los fabricantes que violen un requerimiento de REMS enfrentan multas tan elevadas como $10 millones de dólares y la posibilidad de que la FDA saque el producto del mercado. Estudios post-comercialización oportunos Las evaluaciones periódicas del REMS también incluyen información actualizada acerca de los estudios post-aprobatorios o estudios clínicos emprendidos por el patrocinador, que incluyen estatus del estudio, fecha de término esperada, y si se han encontrado dificultades en cumplir los objetivos establecidos. De manera similar, esta información es proporcionada en reportes anuales sobre los estudios post-aprobatorios, de acuerdo a lo requerido por el FDAAA, para abordar las quejas de que las compañías farmacéuticas no han podido completar en el tiempo convenido de los estudios post-comercialización de manera oportuna. El Congreso autorizó a la FDA a obligar los estudios post-aprobatorios que alcancen objetivos específicos y a imponer multas a las compañías que no cumplan con los tiempos acordados. El resultado es que los revisores de la FDA tienen que determinar ahora el alcance y los tiempos de los estudios post-comercialización como parte del complejo proceso de revisión de la solicitud. En lugar de solamente inspeccionar las propuestas de estudio de los fabricantes, el personal de la agencia debe examinar qué datos científicos pueden evaluar mejor los riesgos serios conocidos y desconocidos y establecer los marcos de tiempo apropiados para el término de estudios y ensayos post-comercialización. Este escrutinio de estudios post-comercialización parece estar teniendo un efecto notable. El último reporte anual de la FDA sobre el programa mostró un avance considerable de la industria en el logro del estatus “en programa” para cumplir las obligaciones del estudio post-comercialización. Alrededor del 20% de los estudios está en curso (es decir, se empezaron en programa) o sometidos a la FDA, y la mayoría están “pendientes” (es decir, todavía no empezados, pero no retrasados). Esta categoría incluye muchos estudios que involucran poblaciones pediátricas, las cuales tienen que esperar hasta que toda la otra información de seguridad sea sometida y revisada. La FDA debe mejorar su capacidad para rastrear y revisar los estudios post-comercialización siguiendo el análisis de Booz Allen Hamilton de estas obligaciones. Los analistas contratados limpiaron la confusa base de datos de la FDA de alrededor de 1531 estudios post-comercialización, identificando muchos que habían sido sometidos a la FDA o que la agencia ya no consideraba necesarios y determinaron que más del 80% están avanzando de acuerdo a las fechas establecidas. El FDAAA también autoriza a la FDA a requerir estudios post-comercialización adicionales para fármacos aprobados y a requerir cambios en el etiquetado cuando surge nueva información de seguridad. La agencia envió 14 cartas requiriendo estudios adicionales desde mediados de 2008 a mediados de 2009 y emitió 18 cartas de notificación de etiquetado de seguridad durante este período. Estas labores adicionales golpean los recursos de la agencia. Como algunos estudios post-comercialización probablemente involucran miles de pacientes, el CDER planea pedirle a los comités consultores que intervengan en los diseños de estudio, números de pacientes y puntos finales aceptables. Estas sesiones de comité abordarán los diseños de estudio por clases de fármacos, más que por cada producto individual, la cual sólo prolongaría aún más los períodos de aprobación. Y una adquisición pública más amplia para “Seguridad contra velocidad en el desarrollo de fármacos” continúa en pág 70... Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 69 El Grupo Italiano CAM anuncia la Apertura de las Nuevas Instalaciones de La Fiduciaria Con ocasión de los 60 años de la fundación del Grupo Italiano CAM, se realizó la apertura de las nuevas instalaciones de LA FIDUCIARIA en Bologna, Italia, cuartel general y empresa coordinadora del servicio post-vendita de CAM. Dentro de un área de 3,000 m2, La Fiduciaria representa el contacto principal de soporte para los Centros de Asistencia CAM distribuidos alrededor del mundo y provee soporte directo a todos nuestros clientes en los países donde no ha sido aun establecido un centro de asistencia propio. El servicio es efectivo para todas las maquinas fabricadas e instaladas desde al año de 1949 hasta ahora, así como el abastecimiento de refacciones, partes de formato, grupos suplementarios, actualizaciones, asistencia técnica y capacitación del personal técnico y operativo. Av. Coyoacán 1035, Des. 9 y 10 Col. Del Valle, C.P.03100 México, D.F. Tel.: 52 (55) 5335-1995 / Fax: 52 (55) 5335-1996 E-mail: [email protected] “Seguridad contra velocidad en el desarrollo de fármacos” continuación de la pág 68... los estudios de innovadores puede ayudar a la FDA a evitar más tarde una segunda conjetura si la investigación se retrasa o cambia. Revisiones agilizadas Woodcock espera que la iniciativa de Revisión del Siglo 21 del CDER se enfrente a estos nuevos desafíos gestionando mejor el proceso de revisión de solicitudes. El objetivo es comprimir los tiempos de revisión por adelantado para proporcionar más libertad de acción al final del período de revisión para abordar los temas de seguridad y resolver disputas internas y externas. Pero la agilización de las revisiones es un reto considerable, explicó Woodcock en el simposio, debido a que el NDA promedio consta de 10 gigabytes de material. Puede ser que los datos ya no lleguen más en camiones, pero los revisores del CDER todavía tienen que digerir una cantidad masiva de información. El CDER realizó un programa piloto el año pasado que revisó 17 solicitudes para NMEs y solicitudes de licencia para 70 Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 nuevos biológicos y se prevé que afecte a todas las solicitudes y suplementos para el 2012. El sistema agilizado incluye reuniones por anticipado con los fabricantes para identificar los asuntos clave y asegurar que las solicitudes estén completas cuando se sometan. Se han establecido fechas límite internas iniciales para establecer grupos de revisión multidisciplinarios para identificar las deficiencias de la solicitud y para revisar el etiquetado del producto. La FDA evaluará por adelantado si es necesaria una reunión del comité consultor, qué requerimientos potenciales de seguridad post-comercialización pueden aplicar y otros posibles “aguafiestas” que pudieran retrasar el proceso de aprobación. La agencia y la industria están optimistas de que estos esfuerzos, junto con la expansión del personal y la capacitación, reactivarán al CDER con objetivos de revisión y fechas límite. Pero cualquier cambio debe soportar la capacidad de la FDA para evaluar y evitar problemas de seguridad de fármacos y asegurar el uso seguro de un fármaco a lo largo del ciclo de vida del producto. PT Directorio Clasificado EQUIPO DE PROCESO / ENCAPSULADORA DE GELATINA BLANDA MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO / DOSIFICADORAS DE POLVOS FARMACÉUTICOS GRANULADORES/MOLINOS REVISADORAS DE AMPOLLETAS Y VIALES / DETECTORES DE FISURAS MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO / AGRUPADORAS Y ENVOLVEDORAS SISTEMAS CRÍTICOS Pharmaceutical Technology en Español ENERO / FEBRERO 2010 No. PAGINA ÍNDICE DE ANUNCIANTES EMPRESA 33 11 6, 7 y 70 4a. DE FORROS 53 15 29 71 19 69 23 65 ARGE CONSULTING SERVICES, S.A. DE C.V. BASF MEXICANA, S.A. DE C.V. BRUKER MEXICANA, S.A. CAMPAK, S.A. DE C.V. CATALENT EOLIS AMERICA LATINA S.A. DE C.V. EXPOFARMA-INTERPREX 2010 EXPOPACK 2010 FITZ PATRICK - PACK & PROCESS HAPA INSTRUMENTACIÓN AVANZADA JR S.A DE C.V. LAETUS MÉXICO, S. DE R.L. DE C.V. No. PARA TARJETA DE SERVICIO AL LECTOR 6 2 1 10 3 20 23 24 16 7 5 8 EMPRESA MAR - PACK & PROCESS MILLIPORE OPTREL - PACK & PROCESS PACK & PROCESS PACK & PROCESS - MANTENIMIENTO Y SERVICIO TÉCNICO PACK & PROCESS POLY PACK - PACK & PROCESS RGM CONTROL SYSTEMS DE R.L. DE C.V. SARTORIUS SKY SOFTGEL CO., LTD - PACK & PROCESS TGM - PACK & PROCESS WEILER ENGINEERING, INC. No. PAGINA EN ESPAÑOL 71 3a. DE FORROS y 71 71 39 69 69 71 63 1 71 69 2a. DE FORROS Cuando usted contacte a alguno de estos anunciantes, por favor mencione que vió su anuncio en No. PARA TARJETA DE SERVICIO AL LECTOR 14 12 18 4 9 22 15 21 19 13 17 11 Equipo de Proceso / Maquinaria de Acondicionamiento Equipo de Proceso / Encapsuladoras de Gelatina Blanda Codificadores y Equipo de Marcado e Impresión Cápsulas de Gelatina Blanda Acondicionamiento de aire Accesorios , instrumentos y Equipo para Laboratorio de Control de Calidad y Proceso Accesorios para Producción y Mantenimiento / Sistemas de Automatización INSTRUMENTACIÓN AVANZADA JR S.A DE C.V. PACK & PROCESS SKY SOFTGEL CO., LTD - PACK & PROCESS HAPA CATALENT EOLIS AMERICA LATINA S.A. DE C.V. MILLIPORE, S.A. DE C.V. RGM CONTROL SYSTEMS DE R.L. DE C.V. 15 69 39 71 19 4a. DE FORROS 53 3a. DE FORROS y 71 63 24 23 5 4 13 7 3 20 12 21 www.pharmaingredients.basf.com / e-mail: [email protected] www.fitzmill.com / www.packprocess.com www.expopack.com.mx www.expofarmainterphex.com www.inava.com.mx / e-mail: [email protected] / [email protected] www.packprocess.com / e-mail: [email protected] www.packprocess.com / www.skysoftgel.com www.hapa.ch www.catalent.com / e-mail: [email protected] www.eolis.com.mx / e-mail: [email protected] www.millipore.com.mx / e-mail: [email protected] www.rgmcontrol.com.mx / e-mail: [email protected] DIRECCIÓN WEB / CORREO ELECTRÓNICO Equipo e Instrumentos de Medición y Monitoreo EXPOFARMA-INTERPHEX 2010 29 16 NO. PARA TARJETA DE SERVICIO AL LECTOR Exposiciones EXPOPACK 2010 71 2 No. PÁGINA Exposiciones FITZ PATRICK - PACK & PROCESS 33 EMPRESA Granuladores / Molinos BASF MEXICANA, S.A. DE C.V. PRODUCTO/SERVICIO Ingredientes Activos Farmacéuticos / Otras Materias Primas Validación y Calificación de Equipos y Sistemas Revisadoras de Ampolletas y viales - Detectores de fisuras Maquinaria de Acondicionamiento y Embalaje / Llenadoras de tubos depresibles Maquinaria de Acondicionamiento y Embalaje Maquinaria de Acondicionamiento / Soplado, Llenado, Sellado Maquinaria de Acondicionamiento / Dosificadoras de Polvos Farmacéuticos Maquinaria de Acondicionamiento / Agrupadoras y Envolvedoras Maquinaria de Acondicionamiento Mantenimiento Preventivo y Correctivo / Servicio Técnico Instrumentos y Equipos Analíticos - Biotecnología Instrumentos y Equipos Analíticos Inst. y Equipo para Inspecc. Control y Monitoreo de Procesos ARGE CONSULTING SERVICES, S.A. DE C.V. OPTREL - PACK & PROCESS TGM - PACK & PROCESS CAMPAK, S.A. DE C.V. WEILER ENGINEERING, INC. MAR - PACK & PROCESS POLY PACK - PACK & PROCESS PACK & PROCESS PACK & PROCESS SARTORIUS BRUKER MEXICANA, S.A. LAETUS MÉXICO, S. DE R.L. DE C.V. 65 71 69 6, 7 y 70 2a. DE FORROS 71 71 69 69 1 11 23 6 18 17 10 11 14 15 22 9 19 1 8 www.grupoarge.com / Tel. 52 (55) 9151-9726 www.packprocess.com / email: [email protected] www.packprocess.com / email: [email protected] www.campak.com.mx / e-mail: [email protected] www.weilerengineering.com / e-mail: solutions@ weilerengineering.com www.packprocess.com / www.margroup.it www.packprocess.com / email: [email protected] www.packprocess.com / email: [email protected] www.packprocess.com / email: [email protected] www.sartorius.com / e-mail: [email protected] www.brukeroptics.com / e-mail: [email protected] www.laetus.com ENERO / FEBRERO 2010 Pharmaceutical Technology en Español 72 Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 12 Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 3