Efecto de Primer Paso Hepático Mg. Tania M. Vilca Chirinos Universidad Alas Peruanas Escuela Profesional de Farmacia y Bioquı́mica Pimentel, 2017 Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Contenido 1 Primer Paso Hepático 2 Efecto Primer Paso Hepático 3 Metabolismo Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Primer Paso Hepático Primer Paso Hepático Hı́gado constituye: Fábrica de metabolitos debido a la importancia de las enzimas presentes. f.- Pérdida de fármaco por metabolismo del mismo antes de llegar a la circulación sistémica. f.- El efecto de primer pas más importante es el hepático aunque también existe intestinal, pulmonar o cutáneo. f.- Fcos con efecto de primer paso hepático. Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Efecto Primer Paso Hepático Efecto Primer Paso Hepático Figure: Mg. Tania M. Vilca Chirinos Efecto Primer Paso Hepático Farmacocinetica Metabolismo Metabolismo f.- Modificación de la estructura quı́mica de un medicamento por la acción de los sistemas enzimáticos del organismo dando lugar al metabolito. f.- Metabolito: más polar e hidrosoluble que el fco precursor. f.- El principal órgano metabolizador es el hı́gado. Figure: Mg. Tania M. Vilca Chirinos Metabolismo Farmacocinetica Metabolismo Metabolismo Reacciones de fase I (reacciones de funcionalización) f.- Oxidación (sistema microsómico hepático): ♣ Oxidación alifática. ♣ Hidroxilación aromática. ♣ N-desalquilación. ♣ Desanimación oxidativa (monoaminooxidasa y diaminooxidasa.) f.- Reducción: ♣ Azorreducción y nitrorreducción. f.- Hidrólisis: ♣ Hidrólisis de ésteres y amidas. ♣ O-desalquilación. ♣ Hidrólisis de enlaces peptı́dicos. ♣ S-desalquilación. ♣ Hidratación de epóxidos. ♣ Epoxidación. ♣ Desaminación oxidativa. ♣ Formación de sulfóxidos. f.- Inactivación. ♣ Desulfuración. ducto original se denomina profármaco. ♣ N-oxidación y N-hidroxilación. f.- Oxidación (mecanismo no microsómicos): ♣ Oxidaciones de alcohol y aldehı́dos. ♣ Oxidaciones de purinas. Mg. Tania M. Vilca Chirinos f.- Conversión de un producto inactivo en otro activo, donde el prof.- Conversión de un producto activo en otro también activo, lo cual tiene fines terapéuticos. f.- Conversión de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta tóxica. Farmacocinetica Metabolismo Reacciones de Fase I: Oxidación Figure: Mg. Tania M. Vilca Chirinos Oxidación Farmacocinetica Metabolismo Reacciones de Fase I: Reducción Pueden producirse sobre el oxı́geno o sobre el nitrógeno. Un ceto-oxı́geno se transforma en un grupo hidroxi en el caso de la reducción de cortisona o prednisona a hidrocortisona (cortisol) o prednisolona, respectivamente. Este proceso es además un ejemplo de la transformación de un medicamento en su forma activa (bioactivación). Sobre el nitrógeno se desarrolla la reducción de las uniones azo o uniones nitro (p.ej. nitrazepan). Los grupos nitro se reducen y pasan por los productos intermedios de las uniones nitroso e hidroxilaminas a la amina correspondiente. Figure: Reducción Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Metabolismo Reacciones de Fase I: Reducción La angiotensina II se produce a partir de la angiotensina I por fragmentación de ambos aminoácidos c terminales, leucina e histidina. La hidrólisis está catalizada por la dipeptidasa enzima convertidora de angiotensina (ECA). Esta enzima puede inhibirse mediante análogos peptı́dicos como el captopril o enalapril (Inhibidores de la ECA). Figure: Mg. Tania M. Vilca Chirinos Hidrólisis Farmacocinetica Metabolismo Figure: Fármacos sustratos Inductores o inhibidores de las principales isozimas citocromo P450 (CYP) en la especie humana Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Metabolismo Figure: Fármacos sustratos Inductores o inhibidores de las principales isozimas citocromo P450 (CYP) en la especie humana Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Metabolismo Metabolismo l.- Se encarga de conjugar los metaboli- Reacciones de fase II (reacciones de conjugación) tos. l.- Estos son eliminados con facilidad por la orina o bilis. f.- Glucuronidación. f.- Acetilación. l.- Menor capacidad de ingreso a través de las membranas. f.- Conjugación con glutatión. f.- Conjugación con sulfato. f.- N, O y S-metilación. f.- Transulfuración. Carece de actividad farmacológica .- Excepción: Morfina-6-glucuronido. Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Metabolismo Reacción de Fase II: Glucoronidación Figure: Figure: Circulación enterohepática de un glucurónido Mg. Tania M. Vilca Chirinos Ejemplos de algunos de los fármacos en que se lleva a cabo el proceso de glucuronidación en la especie humana Farmacocinetica Metabolismo Reacción de Fase II: Acilación Consiste en la incorporación de un radical acilo (a menudo, acetilo) a los radicales amino o carboxilo de los fármacos, por la influencia de aciltransferasas y la intervención de derivados de la coenzima A (CoA-SH). Enzima activadora CoA − SH + R − COOH − − − − − − − −− > R − CO − S − CoA + H2 O Acil transferasa R − CO − S − CoA + H2 NCH2 COOH − − − − − − − −− > CoA − SH + R − CO − HNCH2 COOH Las N-acetil transferasas se encuentran en muchos tejidos: hı́gado (tanto hepatocitos como células reticuloendoteliales), células de mucosas (p. ej., gastrointestinal), uréter, vejiga y pulmón. En la especie humana se conocen dos formas distintas de esta enzima, denominadas NAT1 y NAT2, con una especificidad diferente en los sustratos que metabolizan. NAT1 acetila el ácido p-aminobenzoico y el ácido 7-aminosalicı́lico, mientras que la NAT2 es especı́fica para la isoniazida y sulfametazina, entre otros. Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Metabolismo Reacción de Fase II: Conjugación con Glutatión La mayor parte del tripéptido glutatión (glutamil-cisteinil-glicina) intracelular existe en la forma tiol (GSH). El GSH es un fuerte nucleófilo que inactiva fármacos electrófilos y carcinógenos mediante la formación de conjugados catalizados por las glutatión transferasas (GST). Existen muchas formas de GST que se encuentran localizadas principalmente en el citosol, aunque algunas se hallan en las mitocondrias. Cada una de las GST se activa para un pespectro diferente de sustancias electrófilas y las distintas isozimas desempeñan un papel diferente en la destoxificación de carcinógenos y contaminantes ambientales. Aunque la actividad funcional de las GST es la destoxificación de xenobióticos, incluidos los fármacos y productos cancerı́genos, en ocasiones provocan la producción de matabolitos activos capaces de reaccionar con el ADN e iniciar la carcinogénesis. Estas enzimas son también inducibles por diferentes sustancias xenobióticas. Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Metabolismo Fases de las Reacciones Figure: Mg. Tania M. Vilca Chirinos Fases del Metabolismo de los Fármacos Farmacocinetica Metabolismo Citocromo P450 `.- La metabolización de los medicamentos puede subdividirse en 2 fases: Reacciones de fase 1 y Reacciones de fase 2. `.- La mayor parte de reacciones de fase 1 están catalizadas por hemoproteı́nas ( Enzimas citocromo P450 CYP). `.- Hasta ahora se han identificado en el hombre casi 40 genes que codifican proteı́nas citocromo P450, de las cuales las familias de proteı́nas CYP1, CYP2 y CYP3 son importantes para el metabolismo de los medicamentos. `.- La mayor parte de las enzimas CYP se encuentran en el hı́gado y en la pared intestinal, lo que explica por qué en éstos órganos se realiza la mayor parte del metabolismo de medicamentos. Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Metabolismo Reacciones del Citocromo P450 Los citocromos son enzimas que presentan una amplia especificidad de sustrato o sea fármacos con muy diferente estructura quı́mica pueden ser metabolizados por una misma proteı́na enzimática. Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Metabolismo Isoenzimas del Citocromo P450 Figure: Mg. Tania M. Vilca Chirinos Isoenzimas del Citocromo P450 Farmacocinetica Metabolismo Metabolismo Sistema Oxidativo Microsomal Hepático f.- Función: Oxidación de los fármacos para aumentar su hidrosolubilidad y favorecer su excreción. f.- Es el sistema más utilizado en el metabolismo de los fcos. f.- Enzimas: Oxigenasas que forman el llamado citocromo P450 (CYP450) y se encuentran adosadas al retı́culo endoplasmático de las células hepáticas. f.- Se han identificado más de un centenar de isoenzimas diferentes de cit P450: gran variabilidad interindividual en el metabolismo de fármacos. Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Metabolismo Metabolismo Factores que Modifican el Metabolismo e.- Edad: ancianos y niños tienen disminuı́da la actividad metabólica. Ej. Kernicterus en recien nacidos por insuficiente glucuronidación de la bilirrubina. e.- Patologı́a hepática: está disminuido el metabolismo. . e.- Factores genéticos: mutaciones en las enzimas metabolizadoras. Ej. N-acetiltransferasa: acetiladores rápidos y lentos. _.- Mayor incidencia de lupus en tos con procainamida en acetiladores lentos. _.- Mayor incidencia de hepatitis por isoniazida en acetiladores rápidos. Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Metabolismo Metabolismo Factores que Modifican el Metabolismo e.- Dieta: Ej. Hiperproteica: aumenta metabolismo oxidativo de algunos fármacos (Teofilina). e.- Hábito de fumar: induce el metabolismo de los fármacos. e.- Fármacos: inductores e inhibidores enzimáticos. Fármacos modifican acción enzimática Fármacos cuyo metabolismo se ve afectado Inducción enzimática Fenobarbitona y otros barbituratos Warfarina Rifampicina Anticonceptivos orales Fenitoina Corticosteroides Etanol Ciclosporina Carbamazepina Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica Metabolismo Fármacos modifican acción enzimática Fármacos cuyo metabolismo se ve afectado Inhibición enzimática Alopurinol Azatioprina Cloranfenicol Fenitoı́na Corticosteroides Diversos fármacos: ATC, ciclofosfamida Cimetidina Muchos fármacos: amiodarona, fenitoina, petidina Inhibidores de la MAO Petidina Eritromicina Ciclosporina Ciprofloxacino Teofilina Mg. Tania M. Vilca Chirinos Farmacocinetica
