Polimorfos de la curcumina y sus cocristales con ácido cinámico Resumen Reportamos la formación de polimorfos y nuevos eutécticos y cocristales de comino cur , un componente activo escasamente soluble en agua en la cúrcuma , estructuralmente similar al ácido cinamínico . Los polimorfos de la curcumina se formaron usando precipitación líquida antidisolvente, donde la acetona actuó como disolvente y se usó agua como antidisolvente. La forma metaestable 2 de la curcumina se preparó con éxito en una morfología variada en un amplio rango de relación solvente a antidisolvente y en condiciones de pH ácido . También informamos la formación de nuevos eutécticos y cocristales de curcumina con ácido cinámico que actúa como cofundador. Los diagramas de fase binarios.se estudiaron utilizando calorimetría diferencial de barrido y formación pronosticada de los eutécticos en la fracción molar de curcumina de 0.15 y 0.33, mientras que se formó un cocristal a una fracción molar de 0.3 curcumina en la mezcla de ácido curcuminecinámico. La formación del cocristal se apoyó con difracción de poder de rayos X, la entalpía de los valores de fusión, la troscopia de especificación infrarroja con transformada de Fourier y la microscopía electrónica de barrido. La interacción del enlace de hidrógeno entre la curcumina y el ácido cinámico se predijo a partir de espectros infrarrojos transformados de Fourier, estructuras de curcumina y ácido cinámico optimizadas individualmente mediante cálculos mecánicos cuánticos utilizando Gaussian-09 y sus respectivas estructuras de empaquetamiento de células unitarias. Introducción La curcumina, uno de los principales componentes naturalmente activos de la cúrcuma, muestra un amplio espectro de actividades biológicas y farmacológicas , lo que la convierte en un fármaco potente para el tratamiento de diversas enfermedades. A pesar de su eficacia y seguridad farmacológica, la principal limitación de las formulaciones a base de curcumina es la escasa solubilidad en agua de la curcumina debido a su estructura hidrofóbica polifenólica. La absorción deficiente y el metabolismo rápido afectan drásticamente la biodisponibilidad de comino de las formulaciones. Para aumentar su solubilidad, estabilidad, una actividad farmacológica nd para efecto terapéutico óptimo, chemicall derivados de curcumina Y modificada aswell como la mejora de Formul ciones y entrega systemswere studied.3-7 enfoques múltiples, includin desarrollo g de sus análogos, de liposomas y nanopartículas f ormulations, Se evaluó la reticulación con otras drogas, etc., para superar estas limitaciones. La formación de polimorfos, eutécticos y cocristales es la otra forma posible de superar la pobre capacidad de biodisponibilidad de la curcumina. Los polimorfos de varios fármacos, como la carbamazepina, la sulfamerazina, el ácido mefenámico, el metilpredniso solitario y el D-manitol, se han revisado durante décadas y están bien documentados en la literatura. Según los informes, la curcumina mostró 3 polimorfos, de los cuales la forma 1, la forma cristalina más común de curcumina, es la más estable. Entre los otros 2 polimorfos de la curcumina, la forma 2 muestra una velocidad de disolución más alta que la forma 1. Se ha informado que la forma 3 de la curcumina es inestable y, por lo tanto, es difícil de reproducir. Precipitación líquida antidisolvente del curcum para formar diferentes polimorfos con ayuda de ultrasonido en presencia de diferentes estabilizadores h como se informó recientemente. En los últimos años, los estudios de varios cocristales se han vuelto importantes, para proporcionar una serie de estados cristalinos de un ingrediente farmacéutico activo (API), en el que las propiedades físicas y químicas , como la solubilidad, la estabilidad y la biodisponibilidad, se mejoran sin afectar la composición química de las API. Todos los principales cocristales de interés desde el punto de vista farmacéutico han sido revisados recientemente.26 La formación de los cocristales parece ser un campo emergente para mejorar las propiedades específicas de las API. Los informes sobre la formación de cocristales de la curcumina o sus eutécticos con polihidroxibencenos, ácidos aromáticos , amidas, aminas y óxidos de aminas se han enumerado bien en el litro , con una solubilidad mejorada y tasas mejoradas de solubilización de la curcumina junto con los coformers. Los cocristales de curcumina con resorcinol y pirogalol mostraron tasas de solubilización más altas, 5 y 12 veces, respectivamente , que la curcumina pura en agua. El enlace de hidrógeno intermolecular con el grupo hidroxilo de hidroxiquinuinol condujo a la formación de 2 tipos diferentes de cocristales con curcumindona en una proporción 1: 2 que muestra una mejor tasa de disolución que otro cocristal formado en una proporción 1: 1. Sin embargo, la interacción intramolecular más fuerte del enlace H en el ácido salicílico dio como resultado la formación de un eutéctico del ácido con la curcumina.29 Recientemente, K atherine et al.30 informaron la formación de cocristales de curcumina-dextrosa por cristalización en solución donde la dextrosa se ocultó La filtración y la temperatura del proceso afectaron la formación del cocristal . Los cocristales de curcumina-dextrosa también mostraron un aumento de la solubilidad reparable de la curcumina de color canela sola, es decir, hasta un 2,5 % en agua. La solubilidad de la curcumina en agua pura es, por lo demás, extremadamente baja. También se han reportado cocristales de curcumina con ibuprofeno, napr bueyes, bencimidazol y lisina. Aunque la mayoría de los coformers, que formaron cocristales con curcumi n, tenían estructuras aromáticas, los coformers, como la dextrosa, la piperazina y la lisina, desafían la lógica de la necesidad de la existencia de p interacciones para formar los cocristales. Aparentemente, la presencia de OH o NH2 o un grupo carbonilo es suficiente para formar los cocristales. La presencia de interacciones p podría ser una ventaja adicional. Se ha demostrado que la forma polimórfica 2 de curc umin es más fácilmente soluble que la forma comercial 1 de curcumin. Este artículo informa sobre un método más simple para la formación de polimorfos de curcumina; particularmente la forma 2, utilizando un método de precipitación antidisolvente , en un intervalo de relación disolvente a antidisolvente y en condiciones de pH variables. También informamos sobre nuevos eutécticos y cocristales de curcumina con ácido cinámico utilizando un método de molienda en estado sólido . El ácido cinámico se eligió como coformer para la formación de cocristales con curcumina, ya que es un análogo natural de la curcumina debido a la similitud estructural . La porción rodeada en la estructura de la curcumina es similar a la estructura del ácido cinámico. El ácido cinámico es similar a la mitad de la estructura básica del esqueleto de curcumina.12 Los tipos de enlaces hidrogenados y la formación de agregados moleculares dentro de los componentes del cocristal pueden predecirse mediante unas pocas reglas generales33-35. El hidrógeno ácido en el ácido cinámico ayuda en la unión de Hb con los grupos fenólicos OH de curcumina que actúan como aceptores de enlaces de hidrógeno. Cinámico ac Identificación y sus derivados también se sabe que poseen hepatoprotector, antioxidante, y anticanc actividades er y añadirían valor en Thera aplicaciones péuticos de la curcumina en la API formulations.36-38 El binario diagrama de fases para la curcumina y el sistema de ácido cinámico w como Estudió más en detalle para definir las regiones eutécticas y cocristalinas. Sección experimental Materiales La curcumina (> 95%) se obtuvo de Sigma-Aldrich. Acetona (99.5% puro), metanol (99,8%), etanol (99,8%), acetonitrilo (99,93%), ácido clorhídrico (37%) y cloruro de potasio (99%) también se compraron de Sigma-Aldrich. El ácido cinámico (99,5% puro) se adquirió de Mol Ychem, Mumbai, India. Se usó agua desionizada del sistema Milli-Q para todos los experimentos. Métodos Estudios polimórficos de la curcumina por el método antidisolvente. La primera solución de curcumina fue la inacetona preparada (50 0 mg L 1). En un experimento típico, se añadió un volumen conocido de la solución de curcumina en acetona a un volumen conocido de agua, un antidisolvente. Por ejemplo, para preparar una mezcla de solución con una relación de disolvente a disolvente de 1:10 , se añadió 1 ml de la solución madre de curcumina en acetona a un vaso de precipitados que contenía 10 ml de agua en condiciones de agitación, ambos mantenidos a una temperatura constante de 30ºC.Baño de agua . Se observó precipitación inmediata al agregar la solución de curcumina . La suspensión se filtró al vacío (usando papel de filtro Whatman , grado 50) después de 2 minutos para recuperar la curcumina precipitada . El sólido se mantuvo abierto para su secado al aire a temperatura ambiente durante varias horas, hasta que se formó un polvo seco y fluido. El polvo final que se utilizó para los análisis es mediante diferentes técnicas. Se repitió el mismo procedimiento para las proporciones de disolvente a antidisolvente 2:10, 3:10, 4:10 y 5:10 exactamente de la misma manera. En otro conjunto de experimentos, para variar la relación antidisolvente-solvente , se vertieron volúmenes variables de agua (4, 6 y 8 ml) en el vaso de precipitados que contenía una cantidad fija (1 ml) de la solución madre de curcumina en CA etona para formar relaciones de disolvente a antisolución 1: 4, 1: 6 y 1: 8 en la mezcla final. Los experimentos se realizaron variando el pH del antidisolvente de 1,5 a 5 utilizando un sistema tampón de ácido clorhídrico y cloruro de potasio con una fuerza iónica de 0,1 M-0,15 M. Todas las muestras sólidas se analizaron mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) utilizando un analizador térmico simultáneo Perkin Elmer 6000 aparato. Los patrones de difracción de polvo de rayos X (p-XRD) se analizaron usando un difractómetro Bruker D8 (longitud de onda de rayos X = 0.154 nm, fuente = Cu, voltaje = 40 kV y emisión de filamentos = 40 mA). Todas las muestras fueron escaneadas para valores 2q de 2 a 30 con 0.01 ancho de paso Se realizó una roscopía de microscopio electrónico de barrido (SEM) utilizando un microscopio de barrido electrónico (JSM-638OLA; JEOL, Tokio, Japón) para verificar la morfología de las muestras sólidas . Todos los experimentos antes mencionados los realizamos por duplicado. Eutécticos y cocristales de curcumina con ácido cinámico Los estudios del diagrama de fases binarias se realizaron utilizando un análisis térmico diferencial para determinar la relación molar de curcumina a ácido cinámico en la que se forman los eutécticos o los cocristales. Este método es un sistema de detección de alto rendimiento , particularmente para API con baja solubilidad y propensión a formar solvatos. Se prepararon diez muestras de mezclas físicas de curcumina y ácido cinámico que cubren todo el rango de composición mediante molienda en estado sólido de la mezcla durante aproximadamente 5 minutos en un mortero usando una mano de mortero sin ningún disolvente. Estas mezclas físicas fueron analizadas por DSC. La mezcla de curcumina y ácido cinnámico en una relación molar que muestra la formación de un cocristal (como se obtiene del diagrama de fases de bin ario ) se disolvió completamente en los solventes, tales como acetona, etanol, metanol y acetonitrilo e. El disolvente se dejó evaporar lentamente y completamente a 30ºC. C para formar cristales. El producto sólido obtenido se analizó por DSC, pX RD y SEM. Los espectros infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR) de las muestras, como pastillas de KBr , se registraron en un instrumento B ruker-VERTEX 80V, en modo de absorbancia con 128 escaneos con una resolución de 1 cm 1. Todas las pruebas experimentales mencionadas anteriormente se realizaron por duplicado . Resultados y discusión Estudios polimórficos de curcumina por método antidisolvente Se dice que la solubilidad de la curcumina en acetona es mayor que 2 (p / p%), 40 pero es menos de 5 mM en agua a la temperatura ambiente de 30C.41,42 Por lo tanto, el aceto ne se eligió como buen disolvente, mientras que el agua actuó como un disolvente. Sin embargo, no se disponía de datos sobre la solubilidad de la curcumina en el agua. Las mezclas de acetona a diferentes proporciones en peso estaban disponibles, pero está claro que el agua pura muestra una solubilidad extremadamente baja de la curcumina y, por lo tanto, la cantidad total de curcumina puede precipitarse mediante la adición de agua como antidisolvente a lo luciones de la curcumina en acetona. Las gráficas de DSC en las Figuras 1a y 1b muestran el efecto de la relación disolvente-disolvente en la preparación de la curcumina , donde el volumen del disolvente se incrementó manteniendo el volumen del antisolvente constante y cuando el volumen del antisolvente se incrementó manteniendo el volumen del disolvente constante, respectivamente . En la Figura 1a, un pico endotérmico a 174 C corresponde a t él punto de un polimorfo de la curcumina (forma 2) de fusión, w HICH fue visto a ser seguido por la recristalización de la forma 2 en 179C seguido de fusión, dando la segunda endoterma alrededor de 184C correspondiente a la forma 1. La endoterma de baja temperatura seguida por fusión y recristalización es la característica de un polimorfo de mesa de metas ; aquí, forma 2 de curcumina. Cada parcela con una proporción variable de disolvente a antidisolvente muestra características similares, confirmando la formación del polimorfo en todo el rango de composición de disolvente. La Figura 2 muestra los espectros de p-XRD de la curcumina obtenida variando la relación de disolvente a antidisolvente. La forma 2 de la curcumina tiene un pico característico en 2q de 14 ; la ausencia de este pico en 2q de 14y aparición de pico s más pequeño adicional en 2q de 26 y 27muestran la presencia de la forma 1 de la curcumina.22 Aunque la forma polimórfica 2 se formó en varias relaciones solventet -antidisolvente, los picos de p-XRD muestran una pérdida significativa en la alinidad del cristal que la curcumina pura en la forma 1. Para el relaciones de solventes de 3:10 y 5:10, sin embargo, los espectros p-XRD mostraron un pico a 2q de 14con la ausencia de los picos a 26 y 27, que indica la precipitación de la forma 2 de la curcumina. El aumento en la relación de disolvente a antidisolvente condujo a una mayor solubilidad de la forma 1 de curcumina, precipitando la forma 2 sola. Es más probable que la forma 2 precipite siendo inestable que la forma 1. A partir de los resultados de DSC y p-XRD para relaciones variables de disolvente a disolvente (Figuras 1 y 2), la relación de disolvente a disolvente de 3:10 mostró La presencia de la forma pura 2 de la curcumina. Por lo tanto, para condiciones de pH variable de antisolvente t, se seleccionó esta relación. Los análisis DSC y p-XRD se realizaron sobre los sólidos obtenidos por el pH variable del disolvente en el rango ácido. Las gráficas de DSC en la Figura 3a indican que a valores de pH más bajos que oscilan entre 1 y 3, se formó la forma metaestable 2 polimorfo , mientras que al pH del solvente, superior a 3, esta forma 2 de curcumina no se observó en todos los casos. . La razón puede deberse a la mayor estabilidad de la forma 2 de curcumina en condiciones de pH más bajas.43 Esto dio como resultado la precipitación de ambas formas de curcumina, es decir, la forma 1 y la forma 2 juntas. En hig pH ella que 3, la forma 1, que tiene una solubilidad más baja , precipita sin forma 2. Hay una possib ility de transformación de fase de la forma 2 a Form1 a pH por encima de 3, dando lugar a la p recipitation de la forma 1 alone.44 Los espectros de p-XRD en la Figura 3b corresponden a polimorfos de curcumina precipitados variando el pH del antidisolvente a una relación de disolvente a antisolvente de 3:10 . Similar al DSC, indica la presencia de la forma pura 1 de curcumina en condiciones de pH superiores a 3, mientras que a un pH inferior a 3, la mezcla de las formas, forma 1 y forma 2, de precipitado de curcumina. Por lo tanto, en una gama de variación de la solvente-toantis olvent relación y el pH de º e antidisolvente inferior a 3, la forma metastable 2 de la curcumina puede formarse fácilmente. Las imágenes SEM de los polimorfos de curcumin sugieren una amplia variación en la morfología al variar la relación solvente a antidisolvente y el pH del sistema. La figura s 4a-4f muestra las imágenes SEM de los polimorfos para aumentar la proporción de disolvente a antidisolvente de 1:10 a 1: 2. Los cristales se aglomeran para formar grupos más grandes como se ve para la relación solvente a antidisolvente de 1:10 en la Figura 4b. A una relación baja de solvente a antidisolvente, la supersaturación aumenta drásticamente debido a la disminución de la solubilidad de la curcumina, lo que resulta en la precipitación de un gran número de agregados esféricos más pequeños (uno de estos agregados se muestra en la figura 4b). Con un aumento en la relación solvente a antidisolvente a 2:10 (F ig. 4c), la ligera disminución en la sobresaturación conduce a la precipitación de partículas en un aglomerado no esférico. La olubilización y la precipitación compiten con el aumento del contenido de solución de las soluciones. La estructura de agregado esférico del curcum en cristales con una relación solvente- antidisolvente más baja cambia a cristales finos en forma de aguja con una relación solventeantidisolvente 3:10 . En esta proporción, los cristales eran de fibra , que estaban conectados de forma suelta pero regular para formar una estructura de malla (Fig. 4d). El aumento en el contenido de acetona en los disolventes mixtos reduce el grado de sobresaturación y favorece una mayor solubilización de la curcumina, lo que resulta en la lenta precipitación de los cristales, manteniendo en consecuencia la sobresaturación y, por lo tanto, afecta las tasas de crecimiento de los cristales. A la relación 4:10 de solvente a solvente , un exceso de solvente aumenta la solubilidad de la curcumina, lo que dificulta la preparación de la curcumina . Además, se dificulta el crecimiento de los sólidos ya precipitados . Las fibras ya no eran dominantes, y la morfología se convierte en partículas más pequeñas y más finas (Fig. 4e). Esto sugiere que un polimorfo exhibe una estructura de tipo nanomesh solo en una relación de disolvente a antidisolvente particular de 3:10 y la estructura se transforma en aglomerados y cristales finos tanto por debajo como por encima de esta relación. Las imágenes SEM de las formas cambiantes de cristales de curcumina con aumento en el contenido de antidisolvente en la solución se pueden ver en las Figuras 4f-4i. La adición de agua inicialmente aumenta la sobresaturación, lo que favorece la precipitación de partículas de curcumina en forma de aglomerado con morfologías en forma de placa, como en el caso de relaciones 1: 2 y 1: 4 de disolvente a disolvente (Figuras 4h y 4g ). Para los casos de relaciones 1: 6 y 1: 8 , es decir, con un aumento adicional en el contenido de antidisolvente, la sobresaturación aumenta significativamente , lo que resulta en una menor solubilidad de la curcumina y, por lo tanto, favorece la precipitación rápida de un mayor número de cristales más pequeños que conducen a formación de un agregado con una morfología rando m (Figs. 4h y 4i). Para la relación t de solvente a antisolvente 3:10 , el pH de 1.5 de agua muestra 2 morfologías diferentes, como platino y agregados, mientras que para pH 2.3, cambió a agregados amores (Figs. 5a y 5b). Estas estructuras sugieren que a pH 1.5, 2 polimorfos diferentes estaban presentes juntos, mientras que el aumento del pH tiende a la precipitación de sólidos con menor cristalinidad, como también se confirma por los picos de p- XRD de baja intensidad como se ve en la Figura 3b. También se realizaron los experimentos por duplicación , donde todas las muestras que se analizaron para DSC y p-XRD mostraron picos en el rango similar y el SEM mostró una diferencia morfológica correspondiente a ± 0.5 mm. Eutécticos y cocristales de comino cur y ácido cinámico: estudios de diagrama de fase binaria Pocos informes están disponibles en formato iónico de cocristales y eutécticos y sus interrelaciones estructurales basadas en los diagramas de solubilidad de fase45,46 . Para comprender la región de formación de cocristales , el diagrama de fase binaria para el sistema de curcumina y ácido cinámico. fue desarrollado aún más. La Figura 6 representa gráficos de DSC para variar el ion de fracturas molares de la curcumina en la mezcla. El diagrama de fase se trazó trazando las temperaturas de solidus (temperatura de inicio para el primer pico) y li quidus (temperatura de pico del segundo pico) de todas las curvas DSC (Fig. 7). Esto da una idea de la fracción molar de curcumina a la que se forma el cocristal y la temperatura hasta la cual será estable. Se observó que los sistemas con las fracciones molares de la curcumina 0.15 y 0.33 forma los eutécticos, E1 y E2, respectivamente, whe Reas el sistema con el curcum en fracción molar de 0,3 forma un co-cristal. La mezcla con la fracción molar de curcumi n de 0.3 se disolvió luego completamente por completo en varios solventes , como acetona, etanol, metanol y acetonitrilo, para obtener cristales únicos, pero los cristales individuales que eran adecuados para el análisis XRD de cristal único no podían ser obtenido de cualquiera de los sistemas solventes. De todos los sistemas, la cristalización se llevó a cabo mediante cristalización evaporativa a partir de acetona seguida de un secado completo a 30ºC. C dio como resultado cocristales y ambos eutécticos . El polvo así obtenido se analizó adicionalmente mediante DSC, p-XRD, FTIR y SEM. La figura 8a muestra la comparación de los picos endotérmicos para los sistemas de ácido curcuminecinámico con fracciones de curcumina de 0,15, 0,3 y 0,33 moles en las mezclas, obtenidas después de la recristalización en acetona. En la mezcla de curcumina y ácido cinámico, que contiene 0,15 moles de fracción de curcumina, solo hubo un pico endotérmico en torno a 129C, lo que sugiere la formación de un eutéctico. Para una fracción de 0.3 moles de curcumina en la mezcla, un inicio de pico endotérmico a 112C y otro pico a 123C fueron vistos. Este pico corresponde a la formación de un cocristal tal como lo demuestra una estructura de cristalina adicional reflejada en los estudios de p- XRD. Para 0,33 moles de iones de curcumina en las mezclas con ácido cinámico, el primer pico del otro extremo aparece en 127C, que corresponde a la fusión eutéctica , que estaba muy cerca de la fusión eutéctica de 129C, como se observó para la fracción de 0,15 moles de curcumina en la mezcla. Fue seguido por el segundo pico endotérmico a 141C, que se atribuyó a la fusión del cid cinámico junto con su cocristal. La p-XRD (Fig. 8b) sugiere que el patrón para la mezcla que contiene la fracción molar de curcumina de 0.15 sigue siendo más o menos similar a la de los compuestos parentales . Para la mezcla que tiene la fracción molar de curcumina de 0,33 que forma E2 eutéctica, el p-XRD muestra picos característicos nuevos y principales a t 2q de 11,11, 12.1514,47, 15.69y 23.55. Por lo tanto, analizando los resultados de DSC y p- XRD junto con los estudios de diagrama de fases , se puede sugerir que la mezcla de curcumina y ácido cinámico con 0,15 moles de fracción de curcumina forma un eutéctico E1, a 0,3 moles de fracción de curcumina , forma un cocristal, y con una fracción de 0,33 moles de curcumina, la mezcla forma otro E2 eutéctico junto con el cocristal. Los valores experimentales de entalpía (DHexperimental) se obtuvieron del propio software DSC . La entalpía de valores de fusión se calcularon utilizando la ley mezcla, 42 como se indica por la Ecuación 1, donde DHcalc corresponde al total entalpía de fusión para un sistema que comprende los componentes 1 y 2, y X1 y X2 representa las respectivas fracciones molares o f la componentes presentes en el sistema con los valores de fusión de los pasteles enterales individuales (para componentes puros de curcumina y ácido cínico obtenido de los gráficos DSC ) dados por DH1 y DH2. Los valores obtenidos de este modo se dieron en la Tabla 1. Los valores determinados experimentalmente fueron inferiores a los valores calculados para los eutécticos y los cocristales, lo que indica la presencia de interacción entre la curcumina y el ácido cinámico. Además, los valores de entalpía de la curcumina y el ácido cinámico individualmente fueron más altos que los de los eutécticos E1 y E2 y d cocristales. Esto sugiere interacciones int ramoleculares más fuertes dentro de moléculas componentes puras que las interacciones moleculares presentes en el eutéctico o el cocristal. La distribución de carga electrostática de moléculas individuales de curcumina y ácido cinámico (Figs. 9a y 9c) se obtuvo mediante el software Gaussian-09, utilizando cálculos de teoría funcional de densidad con base funcional B3LYP y 6-311þ þG (d, p) sin cualquier restricción.47 Además, las estructuras de empaque de cristal de las moléculas individuales de curcumina y ácido cinamínico (Figs. 9b y 9d) fueron obtenidas por el software Mercury (versión 3.10), 48 para estudiar posibles combinaciones de enlaces de hidrógeno intermoleculares e intramoleculares. . De los 3 grupos hidroxilo en la curcumina, los grupos hidroxilo fenólicos con el oxígeno en el que tienen cargas electrostáticas ( 0.491 y 0.482) fueron más susceptibles al enlace de hidrógeno que el átomo de oxígeno presente en el grupo -enol, que tiene una carga electrostática de 0,411 (figura 9a). Aunque el ácido cinámico no muestra enlaces H intramoleculares, el grupo ácido OH funciona tanto como donante de enlaces H como receptor de ac (Fig. 9d). Estas figuras muestran la posibilidad de formación de enlaces de hidrógeno entre el carbonil = O (con un cambio electrostático de 0.389) de ácido cinámico con el OH fenólico de la curcumina para formar un cocristal. En los espectros FTIR (Suplemento Fig. S1) de eutécticos y cocristales de curcumina y ácido cinámico con componentes puros individuales, a 3510 cm 1 en comino cur , el pico de estiramiento simétrico característico de OH muestra un cambio a 3517 cm 1 para el 0.3 curcumina : cocristal de ácido cinámico, mientras que para los eutécticos E1 y E2, los mismos picos fueron de 3513 cm 1 y 3519 cm 1, respectivamente. Esta frecuencia aumentada sugiere que el grupo OH de la curcumina estuvo involucrado en la formación de H-bon d con carbonil = ¼O de ácido cinámico. Desaparición de t él característico pico ancho de carboxílico OH estiramiento en 3000 cm 1 en ácido cinámico y aparición de pequeños y más nítidas picos en los eutécticos y el co-cristal alrededor de 3069 cm 1 sugieren º e implicación de la carboxílico del ácido grupo OH en la formación de enlace de H . Sin embargo, la frecuencia de estiramiento de carbonilo, que ocurre a alrededor de 1685 cm 1 de ácido cinámico, muestra un cambio a una frecuencia más baja a alrededor de 1675 cm 1, lo que indica la conjugación de este grupo C = O, probablemente debido al enlace H intermolecular. Las frecuencias de flexión de C eOeH, que ocurren a 1429 cm 1 para la curcumina, muestran un ligero cambio a 1426 cm 1 y 1424 cm 1 para un cocristal y Eutéctico E1. La Tabla 2 enumera los diversos picos principales de los espectros FTIR. A partir de los cambios espectrales observados en los estudios FTIR (Tabla 2) y las estructuras cristalinas optimizadas con las cargas electrostáticas en el átomo individual y también las estructuras de empaquetamiento de estas moléculas individuales (Figs. 9a-9d), interacción probable entre estos 2 Las moléculas en su cocristal fueron prohibidas como se muestra en la Figura 9e. El enlace H ocurre entre el grupo C¼O de ácido cinámico con el grupo OH de curcumina en una dirección axial, con los grupos fenólicos de curcumina y ácido cinámico d mostró un ligero cambio en el plano debido a las interacciones de apilamiento pp. Las Figuras 10a-10e muestran las imágenes S EM de curcumina, ácido cinámico , 0.3 curcumina: ácido cinámico cocristal y los eutécticos E1 y E2. Aunque la curcumina pura parece tener tamaños aleatorios y variados de los cristales, con diferentes geometrías, el ácido cinámico tiene estructuras planas en forma de placa. Se puede ver que los cocristales tienen una morfología ovalada distorsionada , con una naturaleza ligeramente porosa (Fig. 10d) en comparación con la de los cristales primarios que eran comparativamente no porosos. La porosidad mejorada podría significar un área superficial más alta y, por lo tanto, una mejor tasa de solubilidad del cristalino.49 Los eutécticos E1 y E2 tienen una morfología variada que va desde pequeños cristales en forma de polvo hasta cristales más grandes (Figs. 10c y 10e). Estos estudios indican que el cocristal de la curcumina con un ácido cinámico en la fracción molar de 0.3 de la curcumina, es decir, en proporciones molares de casi 1: 2 puede conducir a una mejor tasa de solubilización que la curcumina sola. Sin embargo, se deben realizar más estudios para obtener cristales simples de este cocristal, lo que conducirá a los estudios de disolución necesarios para su posible utilización en el campo de los productos farmacéuticos. Conclusión El polimorfo de la curcumina, es decir, la forma 2, se preparó con éxito mediante una técnica de precipitación precipitada antidisolvente en una amplia gama de relaciones de disolvente a antidisolvente y también en condiciones de pH variables. La relación solvente a antidisolvente juega un papel importante en la decisión de la morfología final del polimorfo, y la relación solvente a antidisolvente 3:10 dio como resultado la nanoprecipitación de la curcumina en una estructura de meshelike de alambre regular. Para el sistema binario de curcum en y ácido cinámico, los estudios de diagrama de fases mostraron con éxito la presencia de eutécticos E1 y E2 en las proporciones de 0.15 y 0.3 3 de fracción molar de curcumina y la presencia de un cocristal en la fracción molar de comino cur 0.3. Los métodos analíticos prueban la formación del cocristal. Con la ayuda de cargas electrostáticas presentes en los átomos optimizados junto con los espectros FTIR, se presentó la posibilidad de formación de enlaces de hidrógeno entre la curcumina y el ácido cinámico en su cocristal. Este cocrystal puede tener una posible aplicación en el campo de los medicamentos debido a las propiedades antioxidantes y anticancerígenas del ácido cinámico, además de las de la curcumina.
