Estudio de Caso Clínico
Clinical Chemistry 55:2
369–376 (2009)
Infarto al Miocardio en una Mujer de 72 años con bajo
LDL-C y hsPCR Elevado; Implicaciones para Terapia
con Estatina
Paul M Ridker1
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Una mujer con 72 años se sometió un examen físico anual
de rutina. No tenía historia de diabetes, enfermedad cardiovascular, cáncer o condición crónica inflamatoria. Fumadora, con hipertensión (presión sanguínea sistólica 145
mm Hg), y había sido tratada con un inhibidor enzimático
convertidor de angiotensina. No utilizaba ningún otro medicamento. El examen físico fue intrascendente. DE complexión delgada con índice de masa corporal de 23 kg/m2.
Los estudios de laboratorio incluyeron colesterol
total [5.59 mmol/L (216 mg/dL)], colesterol LDL
(LDL-C)1 [2.69 mmol/L (104 mg/dL)] y C-HDL [2.12
mmol/L (82 mg/dL)]. Su médico tratante consideró sus
concentraciones de lípidos “óptimos” y el estudio Framingham de la paciente calculó un riesgo de enfermedad cardiovascular de 10 años con un riesgo bajo de
7% o menos, a pesar de su edad y su historia como
fumadora. Sin embargo, la paciente tenía una historia
familiar que incluía infarto al miocardio en su padre a
la edad de 58 años así como cirugía de bypass en un
hermano a los 62 años. Su alta sensibilidad a la proteína
C reactiva (hsPCR) se había incrementado a 7.7 mg/L
(valor repetido dos semanas después /.4mg/L. Con estos datos, el cálculo de 10 años de riesgo de acuerdo con
la calificación de Reynolds Risk Score (Puntaje Reynolds de Riesgo) fue de 23.2% o muy alto riesgo.
Las recomendaciones de terapia preventiva para
esta paciente se basaron en las directrices de Franingham, por lo que no se realizó ninguna intervención
farmacológica. Cuatro meses después la paciente fue
admitida con infarto al miocardio agudo y pérdida sustancial de la función ventricular. La angiografía coronaria reveló estenosis en las arterias izquierda anterior
descendiente y circunflejo. Fue tratada con stent liberador de fármacos y se le prescribió simvastatina en 40
mg, aspirina y Plavix; treinta días después se inició una
terapia reductora de lípidos, el LDL fue de 2.02 mmol/L
(78 mg/dL) y la hsPCR era de 4.8 mg/L.
Tanto la paciente como su médico se preguntaron
por qué ocurrió el infarto al miocardio a pesar de las
concentraciones excelentes de lípidos y ambos solicitaron información en relación a la causa de que la paciente había tenido resultados adecuados de concentraciones de C-LDL y hsPCR por un largo tiempo.
DISCUSIÓN
LIMITACIONES DE LOS ALGORITMOS TRADICIONALES DE
PREDICCIÓN DE RIESGOS
Los epidemiólogos investigadores en Framingham, MA,
han definido la edad, hipertensión, condición de fumador, diabetes e hiperlipidemia como los factores más altos
de riesgo coronario. Con el tiempo, estos indicadores de
riesgo fueron codificados en un puntaje de predicción
global de riesgo, que por lo general se utiliza por los médicos de atención primaria para valorar el riesgo cardiovascular. A la larga, con base en estos algoritmos de riesgo, las
directrices de tratamiento para prevención de infarto al
miocardio, paro y muerte cardiovascular han recomendado la terapia de estatina para pacientes con enfermedad
vascular establecida, diabetes e hiperlipidemia manifiesta.
Esta propuesta es insuficiente, sin embargo, debido a que
la mitad de todos los infartos al miocardio y eventos cardiovasculares ocurren en hombres y mujeres aparentemente sanos con concentraciones de colesterol en el promedio e inclusive bajas y que el 20% ocurre en ausencia de
algún factor de riesgo. Como se demuestra en este caso, el
infarto al miocardio ocurre por lo general entre hombres
y mujeres aparentemente sanos con concentraciones de
C-LDL consideradas óptimas, muy por debajo del objetivo terapéutico sugerido en las directrices actuales de
tratamiento de 3.37 mmol/L (130 mg/dl).
INFLAMACIÓN Y HSPCR
1
Center for Cardiovascular Disease Prevention, Brigham and Women’s Hospital,
Harvard Medical School, Boston, MA.
Dirigir correspondencia al autor a: Center for Cardiovascular Disease Prevention,
Brigham and Women’s Hospital, 900 Commonwealth Avenue East, Boston, MA
02215. Fax 617-734-1508; e-mail pridker@partners.org.
1
Abreviaturas no estándar: C-LDL, colesterol LDL; hsPCR, proteína C reactiva de
alta sensibilidad; JUPITER, Justificación para el Uso de estatinas en Prevención:
un Estudio de Evaluación de Rosuvastatina.
En los 40 años que han pasado desde el establecimiento de
los principales factores de riesgo cardiaco, nuestro
conocimiento de la biología de la artero trombosis ha
avanzado extraordinariamente. Todos los principales libros de texto describen ahora la enfermedad de la arteria
coronaria no solo como un desorden de deposición de
lípidos sino también como un desorden de inflamación
369
Estudio de Caso Clínico
subyacente sistémica de bajo grado. La inflamación tiene
un papel crucial en la adhesión de células tempranas que
inician la arterosclerosis y en la expansión y ruptura de
placas artero trombóticas que de otro modo son estables.
Este último proceso produce isquemia aguda y necrosis
circulatoria, resultando un infarto al miocardio, paro o
muerte vascular (1 ).
Clínicamente esa respuesta inflamatoria aumentada
es fácilmente medible utilizando pruebas de alta sensibilidad para la hsPCR que han sido verificadas por la US
Food and Drug Administration (Administración de los
EEUU para la Alimentación y Drogas) para el uso en la
comprobación de riesgo global cardiovascular y en la predicción de ataques. En las directrices establecidas por la
American Heart Association (Asociación Americana sobre el Corazón) y el CDC en 2003, se recomienda la
hsPCR como un atributo de predicción de riesgo total
cuando las concentraciones de hsPCR son ⬍1, 1–3 y
⬎3mg/L correspondiendo con las categorías de bajo,
moderado y alto riesgo relativo, respectivamente (2 ).
En más de 20 estudios epidemiológicos prospectivos
realizados entre hombres y mujeres aparentemente sanos
alrededor del mundo, las concentraciones de hsPCR han
probado respetivamente que sirven como pronosticadores independientes de futuros eventos vasculares, con una
magnitud de efectos comparable si no es que mayor que
aquella asociada con la C-LDL (3 ). Debido a que la hsPCR
tiene un largo tiempo de vida y que sus concentraciones
no son afectadas por el consumo de alimentos, no se requiere de muestras de sangre en ayunas. Como se reporta
en este artículo de Clinical Chemistry, en una evaluación
comprensiva de arios biomarcadores potenciales de inflamación, realizada por la American Association for
Clinical Chemistry (Asociación Americana para Química
Clínica) y la National Academy of Clinical Biochemistry
(Academia Nacional de Bioquímica Clínica), solo se ha
aceptado la prueba de hsPCR como característica para
uso de muchos pacientes ambulatorios.
En las áreas de emergencia, las concentraciones altas de hsPCR también predicen inestabilidad entre pacientes con dolor en el pecho. Entre los pacientes con
síndrome coronario agudo, la hsPCR incrementada
está estrechamente asociada con el incremento de mortalidad vascular, aún cuando los biomarcadores de necrosis miocardial como la troponina son negativos, la
hsPCR también es un poderoso pronosticador de
ataque incidental, una observación de respuesta clínica
debida en este ajuste de C-LDL es menos efectivo como
pronosticador de riesgo.
ESPECIFICIDAD Y USO CLÓNICO DE LA hsPCR
La PCR es una fase aguda reactiva que se incrementa durante una infección mayor o trauma y por tanto algunos
médicos han comenzado a ocuparse sobre la especificidad
de la hsPCR en la práctica clínica. Datos de muchos am370 Clinical Chemistry 55:2 (2009)
plios estudios han demostrado, sin embargo, que aún entre individuos sanos, las concentraciones de hsPCR son
estables por largos periodos de tiempo y que año tras año
y década tras década las variaciones de hsPCR muestran
correlaciones comparables intraclase al colesterol y
presión sanguínea. Además, se ha probado específicamente que la hsPCR es un pronosticador de eventos vasculares, diabetes incidental (un desorden caracterizado
por artero trombosis prematura), y muerte cardiovascular. Como resultado, las concentraciones de hsPCR son
un fuerte pronosticador de mortalidad total.
Para mejorar la precisión pronosticadora de las
mediciones de hsPCR, las directrices para CDC de la
American Heart Association sugieren que las concentraciones sean medidas dos veces y se use un valor promedio
para el pronóstico, una recomendación que también se
utiliza para el colesterol. En la práctica, este protocolo es
innecesario para la mayoría de los pacientes, para los que
una simple evaluación es suficiente, particularmente si la
prueba inicial tiene valores ⬍3mg/L. Cuando estos valores exceden los 3 mg/L, se recomienda la repetición de la
medición en 2 a 3 semanas, y los valores más bajos (mejor
que el promedio) deben ser usados para la predicción de
riesgo.
En la mayoría de los estudios, la concentración de
hsPCR no predice cáncer o alguna otra condición inflamatoria. Por lo tanto, no hay razón para continuar investigando sobre estos diagnósticos en pacientes asintomáticos si el examen físico y otras pruebas de rutina son
normales.
Aunque los mayores determinantes para la hsPCR
son dieta, ejercicio, obesidad y hábito de fumar, recientemente estudios de la Genomewide Association
(Asociación Genómica) han mostrado que los loci en
regiones cromosomales conocidos como los que tienen
un impacto en la resistencia a la insulina, obesidad,
trombosis y arterosclerosis prematura, también impactan en las concentraciones de hsPCR en plasma (4 ).
Lo más relevante para el caso que describimos es
que las concentraciones de hsPCR predijeron el riesgo
vascular aún cuando las concentraciones de colesterol
eran bajas. En un grupo prospectivo de 28 000 mujeres
inicialmente sanas, la supervivencia libre de algún
evento cardiaco fue peor entre aquellas que tenían aumento de hsPCR y bajo C-LDL que las que tenían baja
hsPCR y elevada C-LDL (5 ).
LOS PUNTAJES REYNOLDS DE RIESGO
Reconociendo la necesidad de moverse a través de los
marcadores tradicionales de riesgo, los investigadores
apoyados por la Fundación Donald W. Reynolds midieron un panel de 34 determinantes de riesgo vascular, supuestos de comportamiento, ambientales y bioquímicos
en el Estudio de Salud de Mujeres y usaron estos datos
para derivar y validar un nuevo parámetro de predicción
Estudio de Caso Clínico
global de riesgo (6 ). Una cuestión fundamental en el desarrollo del Puntaje de Riesgo de Reynolds derivó el modelo de predicción más parsimonioso de una manera
estadísticamente imparcial. Por tanto aunque los biomarcadores múltiples como el fibrinógeno, homocisteína,
apoliproteínas A-I y B, aclaramiento de creatinina, hemoglobina A1c y moléculas 1 solubles de adhesión celular
eran todos pronosticadores de riesgo vascular futuro en
esta evaluación, solamente se demostró con dos nuevos
biomarcadores – hsPCR (representando riesgo inflamatorio) y la historia parental de infección miocardial antes
de los 60 años (representando riesgo genético)- que mejoraban la evaluación global de riesgo.
Cuando se compara con el Puntaje de Riesgo de
Framingham, el Puntaje de Riesgo de de Reynolds reclasifica entre el 20 y 30% de aquellos que están en un
“riesgo intermedio” en las categorías relevantes clínicamente alto o bajo lo que mejora la precisión. Sin embargo, la discriminación solamente fue mejorada a
marginal cuando se tomó en cuenta la hsPCR y la historia parental además de los factores tradicionales de
riesgo, otros parámetros del modelo global funcionan
también como la calibración y la reclasificación mejora
sustancialmente. Un Puntaje de Riesgo de Reynolds
para varones se ha desarrollado recientemente. El Puntaje de Riesgo de Reynolds tanto para hombres como
mujeres puede conseguirse gratuitamente en la página
www.ReynoldsRiskScore.org.
Como se demuestra en el caso que describimos, el
conocimiento de riesgo inflamatorio y genético –los
dos parámetros que el Score de Riesgo de Reynolds
agrega a las covariantes de Framingham- pueden cambiar la predicción de riesgo para pacientes seleccionados. Para los individuos que no cuentan con una mejor
respuesta inmune innata o aquellos sin historia familiar, se obtiene relativamente poco usando el algoritmo
de Reynolds en lugar del de Framingham.
TERAPIA DE ESTATINA Y EL CONCEPTO DE DOS OBJETIVOS
TANTO PARA LA C-IDL COMO LA HSPCR MEJORADAS
Las intervenciones más importantes para reducción de
riesgo vascular son la dieta, ejercicio y dejar de fumar.
Todas estas intervenciones no solamente reducen las
concentraciones de hsPCR sino que también han probado reducir el riesgo vascular. Un objetivo principal
para la predicción de riesgo global tanto con el Puntaje
de Riesgo de Framingham como con el de Reynolds es
que motiva a los individuos a cambiar sus prácticas y
estilo de vida antes de que surja la enfermedad vascular.
Desafortunadamente, la dieta, ejercicio y dejar de
fumar son necesarios pero insuficientes para la reducción de riesgo en muchos pacientes y se requiere de
terapia farmacológica. Para casi todos los casos la primera intervención farmacológica a considerar es un
tratamiento con estatinas, agentes que han probado re-
ducir el riesgo vascular en un 20 a 25% cuando son
proporcionados a quienes tienen hiperlipidemia, enfermedad vascular o diabetes.
Las estatinas son altamente efectivas y, paradójicamente, descubiertas en estudios mayores sugiere que
estos agentes pueden hacer más que reducir el colesterol. Por ejemplo, la magnitud de beneficios de la terapia de estatina no solo está correlacionada de manera
cercana con las concentraciones de C-LDL, y las estatinas también tienen efectos benéficos, junto con semanas del inicio de la terapia, mucho antes que la reducción de lípidos pueda impactar en la morfología de las
placas. Además de ser un potente inhibidor de la vía de
la 3-hidroxi-metil-glutaril-Coa reductasa, las estatinas
reducen la adhesión inflamatoria de células y la incorporación de monocitos al nivel endotelial, altera la migración de músculo liso en placas en desarrollo, e impactan favorablemente en varios mediadores de
estabilidad de la placa, todas las funciones pueden ser
consideradas anti inflamatorias (7 ).
Todas las estatinas reducen las concentraciones de
hsPCR de manera ampliamente independiente de la
reducción de C-LDL, aunque con una base poblacional
más efectiva las estatinas se derivan en beneficios más
agresivos que la reducción de C-LDL así como más
agresivos que la reducción hsPCR. Varios estudios
clínicos incluyendo el CARE (Colesterol y Eventos Recurrentes), AFCAPS/Tex CAPS (Estudio de Prevención de Arterosclerosis Coronaria), PROVE IT-TIMI
22 (Evaluación de Pravastatina o Atorvastatina e infección Terapia de Trombolisis en Infarto al Miocardio
22), A a Z (Agrastat a Zocor), y REVERSAL (Reversión
de Arterosclerosis con Disminución agresiva de Lípidos) han mostrado no solo que la terapia de estatina
reduce la hsPCR sino que entre los individuos sanos,
pacientes con enfermedad coronaria estable y aquellos
con síndrome coronario agudo, la magnitud de beneficios asociados con la terapia de estatina se correlacionan en parte con concentraciones de hsPCR.
Tanto en el procedimiento PROVE IT-TIMI 22
como en el A a Z (Fig. 1), los pacientes lograron concentraciones ⬍2 mg/L después de iniciar la terapia de
estatina tuvo mejores resultados clínicos comparados
con pacientes en los que no fue tomada en cuenta la
respuesta de C-LDL (8, 9 ). En ambos procedimientos,
los mejores resultados clínicos ocurrieron entre
aquellos que lograron ambos propósitos de C-LDL
⬍1.81 mmol/L (70mg/dL y hsPCR ⬍2mg/L. Con pase
en esto, los médicos incrementan la dosis de estatina
por lo común (o cambian a una estatina más potente)
para lograr estos dobles propósitos de reducción de
líquidos e inflamación.
El procedimiento JUPITER y sus implicaciones
para pacientes con bajas concentraciones de colesterol
y concentraciones incrementadas de hsPCR.
Clinical Chemistry 55:2 (2009) 371
Estudio de Caso Clínico
Figura 1. Rangos de infarto al miocardio (MI) recurrente o muerte cardiovascular posterior a la iniciación de terapia de
estatina de acuerdo con concentraciones de C-LDL logradas <1.81 mmol/L /70 mg/dL) y concentración alcanzada de
hsPCR <2 mg/L en los procedimientos PROVE IT-TIMI 22 (Evaluación de Pravastatina o Atorvastatina y Terapia de
Infección. Trombolisis en Infarto al Miocardio 22) (izquierda) y el procedimiento A a Z (Agrastat a Zocor) (derecha).
Datos de las referencias (8 ) (izquierda) y (9 ) (derecha).
A pesar de los datos que demuestran que los individuos con C-LDL bajo pero hsPCR elevada están en
alto riesgo, debido a que el tratamiento de dichos individuos con terapia de estatina es reciente a la fecha y ha
sido incierta.
En un análisis generando hipótesis del estudio AFCAPS/TexCAPS publicado en 2001, se encontró que la
lovastatina beneficia a quienes tienen bajo C-LDL y alta
hsPCR, sin embargo no se observó que ayudara a pacientes con bajo C-LDL y baja hsPCR (10 ). Con base en:
Justificación para el Uso de estatinas en Prevención: un
Estudio de Intervención para evaluar la rosuvastatina
(JUPITER) fue rediseñado para evaluar directamente si
PUNTOS PARA RECORDAR
• Más del 50% de quienes desarrollan eventos coronarios
tienen tanto ninguno como un factor de riesgo tradicional
• Cuando la hsPCR y la historia familiar de enfermedad
cardiovascular se agregan al Puntaje de Framingham de
Riesgo, los pacientes son clasificados con mejor precisión en la categoría de riesgo.
• El mayor beneficio de la terapia de estatina, tanto para la
prevención primaria como la secundaria, es su precisión de
uso para ambos propósitos terapéuticos C-LDL y hsPCR.
• Los pacientes con bajo C-LDL y alta hsPCR no están en
un mayor de riesgo de futuros eventos coronarios que
los que tienen alto C-LDL y baja hsPCR.
372 Clinical Chemistry 55:2 (2009)
la rosuvastatina en 20 mg diariamente podía disminuir
eventos cardiovasculares en varones y mujeres aparentemente sanos con concentraciones de C-LDL ⬍3.37
mmol/L 8130 mg/dL) que estuvieran en riesgo aumentado debido a la hsPCR ⱖ2 mg/L.
Como se ha reportado recientemente, el estudio de
los 17 802 pacientes del estudio JUPITER fue detenido
por su Junta de Datos y Monitoreo de Seguridad (Data
and Safety Monitoring Board) debido a que el uso de rosuvastatina entre los pacientes con bajo C-LDL y alta
hsPCR estaba asociada con una reducción del 40% en el
punto final del ensayo principal (P⬍0.00001), con una
reducción de 54% de infartos al miocardio (P⫽0.0002),
una reducción de ataques del 48% (P⫽0.002). Una reducción del 47% de hospitalizaciones por angina inestable o
revascularización arterial (P⬍0.00001) y reducción del
20% de mortalidad (P00.02) (Fig. 2) (11 ). Se observó una
reducción del 37% en el punto final entre aquellos con
concentraciones elevadas de hsPCR y ningún otro factor
de riesgo mayor que la edad (P00.015). Estos efectos estuvieron presentes aunque la mediana de C-LDL de ingreso
al estudio era de 2.8 mmol/L (108 mg/dL) y la de C-HDL
fue de 1.27mmol/L (49 mg/dL). En cuanto al costo efecto,
el número necesitado para tratamiento en JUPIER era de
25, un valor si cualquier cosa era superior a lo observado
en los estudios de intervención primaria usando la terapia
de estatina entre pacientes hiperlipidémicos.
JUPITER también proporciona datos para grupos de
estudio previos incluyendo mujeres y pacientes minoritarios. En relación con el caso que reportamos, la rosuvastatina redujo rangos de infarto al miocardio, ataque,
Estudio de Caso Clínico
Figura 2. Rosuvastatina comparada con un placebo en la reducción de eventos cardiovasculares entre hombres y
mujeres aparentemente sanos con C-LDL <3.37 mmol/L (130 mg/dL) y hsPCR>2mg/L: El estudio JUPITER.
Datos de la referencia (11 ).
revascularización y muerte cardiovascular entre un 46%
de mujeres (P⬍0.001). Análisis preliminares también
confirmaron que hombres y mujeres aparentemente sanos que alcanzaron bajas concentraciones de C-LDL
[⬍3.37 mmol/L (⬍70mg/dL)] y hsPCR (⬍2 mg/L) reciben el mejor beneficio de la terapia con estatina, apoyando la hipótesis de doble propósito. Por lo tanto, JUPITER proporciona evidencia adicional de que la hsPCR
como un indicador de intensidad de inflamación subyacente, puede servir no solo como una herramienta de
pronóstico sino también como una medición del éxito de
los tratamientos con terapia de estatina.
SEGUIMIENTO DEL CASO
de Riesgo de Reynolds hubiera sido mejor que el de
Framingham y hubiera permitido el inicio de una terapia preventiva temprana. Se ha estimado que la aplicación de la detección y estrategia preventiva probadas
en JUPITER pudo prevenir más de 50 000 eventos vasculares anual solamente en los EEUU.
Después del infarto, la paciente inició con simvastatina 40 mg, pero esta elección fue insuficiente para alcanzar ambos propósitos de C-LDL ⬍1.81 mmol/L (70 mg/
dL) y hsPCR ⬍2 mg/L. La paciente por tanto tuvo que
pasar a una estatina más potente y con una dosis mayor.
También entro a un programa de rehabilitación cardiaca,
inició un régimen de ejercicio diario y lo más importante,
dejo el hábito de fumar de por vida.
La paciente descrita pudo haber calificado para JUPIER, si hubiera sido reclutada y se le hubiera administrado rosuvastatina en 20 mg diariamente, con lo cual
hubiera tenido un riesgo menor cercano al 50% de sufrir infarto al miocardio. En este caso, el uso del Puntaje
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas para
Clinical Chemistry 55:2 (2009) 373
Estudio de Caso Clínico
la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación
de éstos; (b) redacción o revisión del artículo en cuanto a su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado.
Deslinde de los autores de posibles conflictos de interés: En cuanto
a la presentación del manuscrito, todos los autores elaboraron la forma
de Deslinde de Posible Conflicto de Interés. Posibles conflictos de interés.
Empleo o liderazgo: No se declara.
Papel del consultor o asesor: P.M Ridker ha recibido honorarios
para consulta y/o lectura de Astra-Zeneca, Novartis, Merck-Schering
Plough, Roche, Sanofi-Aventis, ISIS, y Vascular Biogenics.
Propiedad: No se declara.
Honorarios: No se declara.
Fondos de investigación: P.M Ridker recibió apoyo becario para
investigadores del Heart Lung and Blood Institute, el National Cancer Institute, la Donald W Reynolds Foundation, la Leducq Foundation, Astra-Zeneca, Novartis, Merck, Abbott, Roche, y SanofiAventis.
Testimonio de expertos: No se declara.
Otros deslindes: P.M Ridker es considerado un coinventor de patentes perteneciente al Brigham and Women’s Hospital que fue
referido a nosotros en relación al uso de biomarcadores de inflamación en el diagnóstico y tratamiento de enfermedad cardiovascular y diabetes.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no han
tenido ningún papel en el diseño del estudio, elección de los pacientes
reclutados, revisión e interpretación de datos y preparación o aprobación del manuscrito.
Referencias
1. Hansson GK, Libby P. The immune response in atherosclerosis: a doubleedged sword (La respuesta immune en arterosclerosis: una fuente con doble
fin). Nat Rev Immunology 2006; 6:508 –519.
2. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO, 3rd,
Criqui M, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice. A statement for healthcare
professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the
American Heart Association (Marcadores de inflamación y enfermedad
cardiovascular: aplicación para práctica clínica y de salud pública. Una
declaración para los profesionales del cuidado de la salud de los Centros
para Control de Enfermedades y Prevención y la American Heart Association). Circulation 2003; 107:499 –511.
3. Ridker PM. C-reactive protein and the prediction of cardiovascular events among
those at intermediate risk: moving an inflammatory hypothesis toward consensus (Proteína C reactiva y la predicción de eventos cardiovasculares entre
aquellos que están en riesgo intermedio: moviendo una hipótesis de inflamación
entre el consenso). J Am Coll Cardiol 2007; 49:2129 –2138.
4. Ridker PM, Pare G, Parker A, Zee RY, Danik JS, Buring JE, et al. Loci related to
metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study (Loci
relacionados con las vías del síndrome metabólico incluyendo LEPR, HND1A,
IL6R y GCKR asociados con proteína C reactiva en plasma: el Estudio de Salud
del Genoma Femenino). Am J Hum Genet 2008; 82:1185–1192.
5. Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-reactive
protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first
cardiovascular events (Comparación de la proteína C reactiva en niveles de
lipoproteína de baja densidad en colesterol en la prevención de un primer
evento cardiovascular). N Engl J Med 2002;347:1557–1565.
6. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of
improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in
women: the Reynolds Risk Score (Desarrollo y validación de algoritmos
mejorados para la evaluación de riesgo cardiovascular global en mujeres: el
Puntaje de Riesgo de Reynolds). JAMA 2007;297:611– 619.
7. Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins (Beneficio
cardiovascular de los efectos pleiotrópicos de las estatinas). Circulation
2004;109(23 Suppl 1):III-39-III-43.
8. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH, et al.
C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy (Niveles de
proteína C reactiva y sus resultados después de terapia de estatina). N Engl
J Med 2005;352:20 –28.
9. Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, Wiviott SD, Blazing MA, Shui A, et al.
Clinical relevance of C-reactive protein during follow-up of patients with acute
coronary syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial (relevancia de la protein C
reactiva durante el seguimiento de pacientes con syndromes coronaries agudos
en el Estudio Aggrastat-to-Zocor). Circulation 2006;114:281–288.
10. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, Downs JR, Weis SE, Miles JS, Gotto AM, Jr.
Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the
primary prevention of acute coronary events (Medición de la protein C
reactiva para el establecimiento de terapia de estatina en la prevención
primaria de eventos coronarios agudos). N Engl J Med 2001;344:1959 –1965.
11. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJP, .
On behalf of the JUPITER Trial Study Groupet al. Rosuvastatin to prevent
vascular events in men and women with elevated C-reactive protein (En
favor del grupo de estudio JUPITER et al. Rosuvastatina para prevenir
eventos vasculares en hombres y mujeres con proteína C reactiva elevada).
N Engl J Med 2008;359:2195–2207.
Comentario
Ernst J. Schaefer
La PCR es una fase aguda de proteínas que se produce
principalmente en el hígado pero que también puede
producirse en placas ateroscleróticas. La PCR es una
proteína calcio dependiente de ligadura pentamérica
vinculante que activa el sistema complementario, induce la expresión de moléculas de adhesión, estimula la
fagocitosis macrófaga y puede jugar un papel directo
importante en la patogénesis de la aterosclerosis.
Lipid Metabolism Laboratory, Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts
University, Tufts University School of Medicine, Boston, MA.
Dirigir correspondencia al autor a: Lipid Metabolism Laboratory, Tufts University,
711 Washington Street, Boston, MA 02111. E-mail ernst.schaefer@tufts.edu.
374 Clinical Chemistry 55:2 (2009)
Actualmente están disponibles ensayos sobre sensibilidad y reproductibilidad de la hsPCR. La hsPCR
incrementada es un pronosticador independiente de
enfermedad cardiovascular (CVD), y las concentraciones de hsPCR generalmente se observan incrementadas
en pacientes obesos y diabéticos. La hsPCR actualmente se ha incorporado a los puntajes de riesgo de
CVD tanto para hombres como para mujeres. Las estatinas inhiben la producción de colesterol y el tratamiento con estatinas, especialmente la rosuvastatina y
la atorvastatina, han mostrado que reducen las concentraciones de C-LDL y hsPCR. En el reciente estudio
JUPITER, 17 802 se les administró a individuos
(varones mayores de 50 y mujeres mayores de 60 años)
Estudio de Caso Clínico
con concentraciones de C-LDL ⬍3.37 mmol/L (130
mg/dL) y concentraciones de hsPCR ⬎2mg/L de manera aleatoria, rosuvastatina 20 mg/día o un placebo. El
estudio se suspendió pronto a favor de la rosuvastatina
y demostró una reducción significativa asociada con el
tratamiento de rosuvastatina de enfermedades de
corazón, ataques y mortalidad total.
La paciente descrita en el caso era una mujer de 72
años con una historia de hipertensión y fumadora
compulsiva, también tenía una historia familiar de enfermedad cardiaca prematura. Su índice de masa corporal de 23 kg/m2, y sus valores de laboratorio eran de:
C-LDL 69 mmol/L (104 mg/dL), CHDL de 2.12
mmol/L (82 mg/dL) y la hsPCR de 7.7 y 7.2 mg/L. A
pesar de sus excelentes valores de lípidos, 4 meses
después de su examen la paciente sufrió infarto al miocardio y se documentó que tenía una enfermedad coronaria cardiaca significativa y que requirió angioplastia
y colocación de un stent. Ridker ha presentado argumentos convincentes para el uso de hsPCR en la significación de riesgo en pacientes, la selección de medidas
agresivas en el estilo de vida, modificación de factores
de riesgo y el uso de terapia de estatina para la prevención de CVD en personas en edad media y avanzada.
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas para
la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación
de éstos; (b) redacción o revisión del artículo en cuanto a su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado.
Deslinde de los autores de posibles conflictos de interés: En cuanto a la presentación del manuscrito, todos los autores elaboraron
la forma de Deslinde de Posible Conflicto de Interés. Posibles conflictos de interés.
Empleo o liderazgo: No se declara.
Papel del consultor o asesor: E.J. Schaefer ha recibido honorarios en
consultoría y/o de lectura de Abbott, AstraZeneca, Boston Heart Laboratory, Merck, Merck Schering, Pfizer, Roche, Schering y Unilever.
Propiedad: No se declara.
Honorarios: No se declara.
Fondos de investigación: E.J. Schaefer recibió apoyo becario para
investigadores del Heart Lung and Blood Institute, y el US Department of Agriculture Research Service así como de Abbott, AstraZeneca, Merck-Schering, Novartis, Pfizer, Roche, Schering y Unilever.
Testimonio de expertos: No se declara.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no han
tenido ningún papel en el diseño del estudio, elección de los pacientes
reclutados, revisión e interpretación de datos y preparación o aprobación del manuscrito.
Comentario
Eric Yang and Christie M. Ballantynea
Las directrices del Panel III de tratamiento de adultos
(Adult Treatment Panel III guidelines) colocan a esta
mujer de 72 años en la categoría de múltiples factores
de riesgo (edad, hipertensión, fumadora, historia familiar) y por tanto recomienda calcularle un riesgo de
10 años. Al usar el Puntaje de Riesgo de Framingham, el
médico estaba en lo correcto clasificando a la paciente
como con “bajo” riesgo cardiovascular (⬍10% sobre
10 años), y con una concentración de colesterol LDL de
2.67 mmol/L, por lo que no tenía que ser considerada
para un tratamiento farmacológico.
¿POR QUÉ FALLÓ LA ESTRATEGIA PARA ESTA
PACIENTE?
En primer lugar, el modelo Framighdam falla en incluir
componentes de riesgo inflamatorio y genético. Los
Section of Atherosclerosis and Vascular Medicine, Department of Medicine,
Baylor College of Medicine; Center for Cardiovascular Disease Prevention, Methodist DeBakey Heart Center, Houston, TX.
a
Dirigir correspondencia a los autores a: Department of Medicine, Baylor College
of Medicine, 6565 Fannin, M.S. A-601, Houston, TX 77030. Fax 713-798-3057;
e-mail cmb@bcm.tmc.edu.
riesgos de la paciente como fueron calculados con el
Puntaje de Riesgo de Reynolds, que incluye alta sensibilidad a la proteína C reactiva (hs-PCR) y su historia
familiar, es 23.2% sobre 10 años, lo que pudo hacerla
elegible para terapia de estatina.
En segundo lugar, la definición de riesgo intermedio, que por lo general está entre el 10 y 20% pudo
haber sido menor de 5 a 20%. Muchas mujeres tiene un
riesgo⬍10%. Las estatinas han mostrado su efectividad
en este rango, y pruebas tales como la medición de
hs-PCR o mejorar la imagen de estratificación de riesgo
en la categoría de 5 a 20%.
Alternativamente, una propuesta más simple
puede ser contar los factores de riesgo tradicionales,
especialmente la hipertensión, así como la edad, ser
fumadora y la historia familiar. Con base en estos factores de riesgo y los hallazgos con ASCOT-LLA, un
médico pudo justificar que se iniciara la terapia de estatina en esta paciente junto con cambios terapéuticos
en su estilo de vida, incluyendo dejar de fumar. El enfoque actual de calcular 10 años de riesgo con una
ecuación no se usa frecuentemente en la práctica
clínica. Finalmente, una nueva propuesta podría ser
incorporar los hallazgos de JUPITER en la práctica.
Clinical Chemistry 55:2 (2009) 375
Estudio de Caso Clínico
Antes de decirles a varones mayores de 50 años o mujeres mayores de 60 años que no recibirán el beneficio
de la terapia de estatina, un médico debería hacer la
medición de hs-PCR. Si la concentración es ⱖ2 mg/L,
entonces la terapia de estatina puede ofrecerse con base
en la evidencia de JUPITER, en donde la alta eficacia de
la terapia de estatina reduce el colesterol LDL por
aproximadamente 50% y la hs-PCR por 37% reduciendo los eventos en casi un 50%.
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas para
la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación
376 Clinical Chemistry 55:2 (2009)
de éstos; (b) redacción o revisión del artículo en cuanto a su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado.
Deslinde de los autores de posibles conflictos de interés: En cuanto
a la presentación del manuscrito, todos los autores elaboraron la forma
de Deslinde de Posible Conflicto de Interés. Posibles conflictos de interés.
Empleo o liderazgo: No se declara.
Papel del consultor o asesor: C.M. Ballantyne, Abbott Laboratories,
AstraZeneca, Atherogenics, GlaxoSmithKline, Merck, Merck/ScheringPlough, Novartis, Pfizer, Sanofi-Synthelabo, Schering-Plough y Takeda.
Propiedad: No se declara.
Honorarios: C.M. Ballantyne, Abbott Laboratories, AstraZeneca,
Atherogenics, GlaxoSmithKline, Merck, Merck/Schering-Plough,
Novartis, Pfizer, Sanofi-Synthelabo, Schering-Plough yTakeda.
Fondos de Investigación: C.M. Ballantyne, Abbott Laboratories, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Merck, Pfizer, Sanofi-Synthelabo,
Schering-Plough y Takeda.
Testimonio de expertos: No se declara.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras tuvieron
un papel directo en la aprobación final del manuscrito.