LAS TOXINAS AMBIENTALES Y SUS EFECTOS GENÉTICOS

L A S
T O X I N A S A M B I E N T A L E S
E F E C T O S G E N É T I C O S
Y
S U S
Autora: ROSARIO RODRÍGUEZ ARNAIZ
http://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/menu.htm
COMITÉ DE SELECCIÓN
EDICIONES
DEDICATORIA
PRÓLOGO
I. LAS TOXINAS AMBIENTALES
II. LA GENÉTICA
III. LAS TOXINAS AMBIENTALES Y LA GENÉTICA
IV. CÓMO SE IDENTIFICAN LOS AGENTES
...GENOTÓXICOS
V. CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFÍA
CONTRAPORTADA
C O M I T É
D E
S E L E C C I Ó N
Dr. Antonio Alonso
Dr. Juan Ramón de la Fuente
Dr. Jorge Flores
Dr. Leopoldo García-Colín
Dr. Tomás Garza
Dr. Gonzalo Halffter
Dr. Guillermo Haro †
Dr. Jaime Martuscelli
Dr. Héctor Nava Jaimes
Dr. Manuel Peimbert
Dr. Juan José Rivaud
Dr. Emilio Rosenblueth †
Dr. José Sarukhán
Dr. Guillermo Soberón
Coordinadora Fundadora:
Física Alejandra Jaidar †
Coordinadora:
María del Carmen Farías
E D I C I O N E S
Primera edición, 1994
Primera reimpresión, 1995
La Ciencia para Todos es proyecto y propiedad del Fondo de Cultura
Económica, al que pertenecen también sus derechos. Se publica con
los auspicios de la Subsecretaría de Educación Superior e
Investigación Científica de la SEP y del Consejo Nacional de Ciencia
y Tecnología.
D.R. © 1994, FONDO DE CULTURA ECONÓMICA, S. A. DE C. V.
D.R. © 1995, FONDO DE CULTURA ECONÓMICA
Carretera Picacho-Ajusco 227; 14200 México, D.F.
ISBN 968-16-4368-2
Impreso en México
D E D I C A T O R I A
A PACO, AURORA, LAURA y MAYTE. Por todas las horas familiares que
no compartimos durante la realización de este libro.
P R Ó L O G O
Desde temprana edad siempre me maravilló el mundo natural. En
nuestros continuos paseos de fin de semana por los alrededores del
valle de México, y en nuestras habituales salidas al interior de la
República, a los sitios más recónditos y bellos de México, dada la
afición de mi padre por la fotografía, pudimos conocer los diversos y
muy variados ecosistemas que en nuestro país existen. Mi amor por
la naturaleza, sin duda, quedó bien cimentado desde entonces.
Durante mis frecuentes soliloquios de la adolescencia me
preguntaba cómo se había originado la gran variedad de seres
vivos, cómo se mantenía esta diversidad, y qué mecanismos
podrían alterarla. La comprensión de los procesos hereditarios y de
los factores naturales o artificiales que pueden modificarlos ha sido
el motor de mi vida académica. En el camino he despejado muchas
dudas, que me han permitido entender e integrar conceptos
genéticos y toxicológicos esenciales. Este libro es el resultado de tal
aprendizaje.
Tuve la suerte de contar con muy buenos maestros en mis años de
estudiante en la Facultad de Ciencias de la UNAM. Dedico este libro a
la doctora Leonila Vázquez, con quien aprendí a comprender la
diversidad del mundo biológico, al doctor Raúl Ondarza, quien me
enseñó los principios de la biología molecular, y en forma muy
especial al doctor Rodolfo Félix (QEPD), quien me introdujo en la
investigación de la genética y de la mutagénesis y quien fue mi
tutor durante mis estudios de posgrado. Al doctor Stanley
Zimmering de la Universidad de Brown, Providence, EUA, por sus
enseñanzas acerca de la genética de la Drosophila y por su rigor
científico. A la UNAM, que me dio la oportunidad de formarme en sus
aulas. A mi madre, por su enorme ejemplo; por ser universitaria de
vocación y de corazón.
La tarea de difundir el conocimiento generado por la ciencia es
ciertamente difícil. Esta experiencia, sin duda, ha sido
enriquecedora. Al redactar este libro siempre tuve presente tratar el
tema con lenguaje sencillo y accesible, cuidando no caer en
peligrosas simplificaciones. Agradezco a Antonio Lazcano la revisión
de la redacción, sus comentarios y sugerencias y a Héctor Abundis
por haber preparado las figuras de este libro.
Espero que este libro despierte en el lector su interés y curiosidad y
que le permita entender los principios básicos de la genética
toxicológica.
México, D. F., julio de 1992
I .
L A S
T O X I N A S
A M B I E N T A L E S
LOS seres vivos estamos expuestos a la acción de numerosos
agentes potencialmente tóxicos, sean éstos físicos, químicos o
biológicos, que provocan efectos fisiológicos, bioquímicos,
patológicos y, en algunos casos, genéticos. La toxicología es la
ciencia que estudia la interacción entre las toxinas ambientales y los
sistemas biológicos.
La mayoría de las sustancias químicas presentes en el medio
ambiente tienen origen artificial; es decir, son sintetizadas por el
hombre. Sin embargo, existen cientos de venenos naturales
generados por microorganismos, hongos, plantas y animales, que
son muy tóxicos para otros seres vivos.
Algunas de estas sustancias naturales o toxinas se conocen desde la
antigüedad. De hecho, el estudio de los venenos ha preocupado a la
humanidad desde tiempos remotos, tal como lo muestra uno de los
antecedentes médicos más antiguos que se conocen, el llamado
Papiro Ebers (1500 a.C.). Los egipcios utilizaron toxinas de origen
natural para matar a sus enemigos o suicidarse. Cleopatra, de
acuerdo con la tradición, se suicidó haciéndose morder por un
áspid.
Como lo registran los Vedas (900 a.C.) el arsénico y el opio fueron
conocidos por los antiguos habitantes de la India. Los chinos
emplearon flechas envenenadas con aconitina para acabar con sus
enemigos, mientras que los griegos, con una tradición que se
remonta a Hipócrates (400 a.C.) y se prolonga por 500 años, hasta
Dioscórides, clasificaron los venenos de origen natural y
desarrollaron numerosos antídotos.
Durante la Edad Media, el arte de envenenar con fines políticos se
convirtió en un culto, como lo muestra la historia de los Borgias
(siglos XV y XVI); en Francia la reina Catalina de Médicis fue la
precursora de algunos principios empíricos de la toxicología,
preparando venenos de origen natural que probaba en enfermos y
presos; anotaba cuidadosamente los síntomas que producían y su
eficacia.
Paracelso (1493-1541) sentó los cimientos científicos de la ciencia
de las drogas y los venenos, ya que realizó experimentos y señaló
que las propiedades terapéuticas y tóxicas de las sustancias
químicas se distinguen únicamente en función de la dosis. Ya para
el siglo XIX se establecen los sitios donde ejercen su acción algunas
toxinas, iniciándose así el estudio de los mecanismos que siguen las
sustancias químicas de origen natural.
FUENTES DE EXPOSICIÓN DE LOS SERES VIVOS A LAS
TOXINAS AMBIENTALES
La exposición a los agentes tóxicos puede presentarse en forma
aguda, es decir, en un solo episodio generalmente accidental,
cuando ingresan al organismo cantidades elevadas de alguna
toxina. Puede darse en forma crónica, si existe exposición continua
a dosis bajas, que suele ir acompañada de su acumulación en el
organismo, produciéndose la respuesta tóxica después de mucho
tiempo.
La ruta o forma de ingreso al organismo es también variada: puede
ser por inhalación, por vía digestiva o por contacto a través de la
piel. Las poblaciones de organismos pueden estar expuestas a las
toxinas de manera 1) involuntaria, como ocurre en el ambiente
abierto, 2) voluntaria, cuando el individuo emplea drogas o agentes
terapéuticos, y 3) ocupacional, en el ambiente de trabajo.
La concentración de las sustancias químicas en el cuerpo puede
medirse analizando la sangre, la orina y el pelo. Así, por ejemplo,
es un hecho conocido que Napoleón fue deliberadamente
envenenado con arsénico. Hasta hace algunos años se pensaba que
la fuente había sido el alimento, ya que su autopsia reveló grandes
lesiones en el hígado y en el estómago. Sin embargo, el análisis de
su pelo (entre 1964 y 1982) mostró suficientes cantidades de
arsénico, que aunque seguramente no provocaron su muerte, sí
pudieron producir la enfermedad que lo mató. Durante el siglo XIX
el arsénico se empleaba en la fabricación de muchas medicinas, en
cosméticos y pigmentos. Las paredes de la casa que Napoleón
habitó en Santa Elena estaban pintadas y cubiertas con papel tapiz
verde esmeralda, el cual se fabricaba con arsenito de cobre. Sobre
el papel tapiz húmedo, algunos hongos pueden transformar los
compuestos de arsénico a formas volátiles y venenosas que se
liberan al aire de las habitaciones. Así, tal vez esto probaría que en
la muerte de Napoleón no hubo conspiración, sino que se trató de
un lento e inocente envenenamiento ambiental.
Los procesos que controlan el destino final de un compuesto
químico en el ambiente son el transporte, la transformación y la
transferencia del mismo. El transporte o movimiento de los agentes
químicos en el ambiente se debe fundamentalmente a las fuerzas
naturales, como el viento o el agua, cuya dirección y velocidad
determinarán su concentración. La transformación es un cambio en
la estructura física o química de un compuesto. Un compuesto
químico puede pasar de sólido a líquido y de éste a gas, o
transformarse por reacciones químicas como la oxidación y la
reducción, procesos que se llevan a cabo en los organismos. Esto
los puede activar o degradar. La transformación también se refiere
a las interacciones de diversos agentes químicos en el ambiente y a
las reacciones que bajo ciertas condiciones se realizan entre ellos.
La transferencia es el movimiento de los compuestos químicos en la
biosfera: aire, agua, suelo y organismos vivos. Así, un agente
químico presente en el agua puede volatilizarse, pasando al aire,
ser luego transferido al suelo por acción de la lluvia y de allí
incorporarse a la cadena alimenticia. El resultado neto de estas
transferencias es una amplia distribución de toxinas en el medio
ambiente, y por lo tanto, el aumento del riesgo de exposición.
El comportamiento y destino final de muchos agentes químicos está
también influido por diferentes aspectos tales como la solubilidad en
agua, la presión de vapor, la bioconcentración y la biotransferencia.
En general, los agentes químicos que son solubles en agua son
menos peligrosos que los insolubles, debido a que suelen ser menos
volátiles, más móviles y biodegradables. La presión de vapor es un
factor importante que mide la volatilidad de un agente químico en
estado puro, y es un indicador del grado de transporte del
compuesto químico en el aire, siendo éste el medio más importante
para su distribución. Los agentes químicos que tienen una presión
de vapor baja y una alta afinidad por el agua y por el suelo, se
vaporizan menos que aquellos que tienen presión de vapor alta.
Además estos últimos suelen tener poca afinidad por el agua y por
el suelo. Es importante determinar el destino final de un compuesto
químico en los seres vivos, ya que muchos son capaces de
concentrar en sus órganos y tejidos cantidades elevadas de una
sustancia, como ocurre con los peces y el ganado. En estos casos,
la cadena alimenticia se convierte en una fuente importante de
exposición a agentes químicos.
¿CÓMO RESPONDEN LOS ORGANISMOS ANTE LOS AGENTES
TÓXICOS?
La respuesta de los organismos ante las toxinas depende de varios
factores, siendo los más importantes las propiedades específicas,
físicas y químicas del compuesto y la cantidad a la que estén
expuestos. Esta relación dosis-respuesta es un criterio que suele
establecerse con los organismos empleados en el ensayo. Aunque
no brinda información acerca de los mecanismos de acción propios
del agente, sí permite establecer en términos prácticos y
cuantitativos cuán tóxico es. El tipo de respuesta que se establece
es un índice de letalidad en función del número de individuos
tratados que mueren (Figura 1). La dosis letal también permite
conocer la potencia del compuesto por la magnitud de la respuesta
del organismo.
Figura 1. Relación dosis-respuesta, medida en letalidad.
MOVIMIENTO DE LAS TOXINAS EN EL ORGANISMO
Cuando las toxinas ingresan al organismo, interaccionan en el nivel
celular con un receptor específico, que suele ser una proteína.
Cuando la concentración de la sustancia dentro de la célula es
grande, los sitios receptores se saturan y se produce una respuesta
tóxica máxima; cuando la concentración es baja, la respuesta es
menor. Esta relación permite establecer a los toxicólogos qué dosis
produce el efecto deseado sin ser tóxica, para fines terapéuticos.
Por ejemplo, una sustancia química a una dosis de 100 unidades
produce la muerte del 50% de la población tratada (LD50), mientras
que la dosis efectiva está entre 2 y 10 unidades y la dosis tóxica se
encuentra hacia las 20 unidades (Figura 2).
Figura 2. Comparación de la dosis efectiva (DE), Dosis tóxica (DT)
y dosis letal media (LD50) de una sustancia química hipotética.
Para que una sustancia tóxica ejerza sus efectos en un ser vivo
debe ponerse en contacto con el organismo. La piel en los animales
y la corteza en las plantas son las barreras naturales que separan a
los organismos del medio ambiente. Sin embargo, una vez que
ingresa una toxina al organismo, por cualquier ruta, ésta es
absorbida y distribuida por el torrente circulatorio hasta llegar a las
células blanco, que son las que tienen los receptores para un
compuesto químico específico. Los agentes tóxicos pueden
eliminarse de la circulación al ser excretados por el riñón, o quizá
acumularse en los tejidos grasos, o bien biotransformarse en las
células del hígado y otros órganos. En la figura 3 se muestra un
esquema de este proceso.
Figura 3. Absorción, distribución y eliminación de las toxinas en
los animales.
En el organismo existen barreras naturales, las membranas de las
células, a través de las cuales el agente tóxico debe pasar. Estas
membranas tienen estructuras muy variadas y por lo tanto
funciones diversas. Fundamentalmente están formadas por
fosfolípidos y proteínas, los primeros arreglados en una bicapa y las
proteínas esparcidas entre ellos. Las membranas tienen poros a
través de los cuales las células se ponen en contacto con el exterior.
Las proteínas les confieren a las membranas una especificidad en
cuanto al transporte o ingreso a la célula de los compuestos
químicos. Los fosfolípidos, que están formados por ácidos grasos, si
son saturados, es decir, sin dobles enlaces entre sus carbonos,
hacen a la membrana menos franqueable. Si hay mayor cantidad de
ácidos grasos insaturados la membrana permite más fácilmente el
paso de sustancias.
Los mecanismos mediante los cuales un compuesto químico pasa a
través de una membrana pueden ser pasivos, es decir, la
membrana no participa activamente en el proceso, como ocurre en
la difusión del alcohol etílico, por ejemplo, que depende de la
solubilidad en los lípidos de la membrana. El compuesto puede
penetrar por filtración, cuando tiene un tamaño lo suficientemente
pequeño como para atravesar los poros de la membrana. Ello
ocurre, por ejemplo, con el monóxido de carbono, que ocasiona
intoxicaciones violentas. Estos procesos son especialmente
favorables para sustancias químicas no polares.
Cuando el compuesto químico es insoluble en los lípidos de la
membrana, cuando las moléculas de la sustancia son muy grandes
y no pueden atravesar los poros y canales de la membrana, o
cuando se trata de sustancias ionizadas, se establece entonces el
llamado transporte activo. Este es selectivo en principio, ya que
depende de la estructura química del compuesto, de una molécula
transportadora específica de membrana, y de un gasto de energía
adicional por parte de la célula. Esto se debe a que ingresa en
contra de un gradiente de concentración, en competencia con los
nutrientes que normalmente ingresan a las células por este
mecanismo.
Las sustancias químicas que son transportadas activamente a
través de las membranas pasan al interior de las células en forma
de un complejo. En el interior de la célula éste se disocia, y la
molécula transportadora regresa nuevamente a la superficie de la
membrana, en lo que se puede repetir el proceso.
Los agentes tóxicos atraviesan las membranas de las células e
ingresan al torrente sanguíneo de la misma manera que el oxígeno
inhalado llega a los pulmones, y los nutrientes ingeridos oralmente
pasan al tracto digestivo.
La distribución del agente tóxico en el organismo depende de las
características fisicoquímicas del compuesto, de su capacidad para
atravesar membranas y de su afinidad por los componentes
normales del organismo. Una vez en el torrente sanguíneo, los
agentes químicos suelen unirse a proteínas del plasma, lo cual les
impide ingresar a las células por difusión. Sin embargo, esta
interacción muchas veces desplaza a la sustancia química que ya
estaba unida, de manera que las toxinas suelen estar en equilibrio
en el plasma, es decir, tanto en forma unida como en forma libre.
En los animales existen órganos que tienen una gran capacidad
para concentrar agentes tóxicos, como el hígado y los riñones. En el
hígado existen numerosas proteínas que transportan activamente
diferentes compuestos extraños o xenobióticos. En el interior de las
células hepáticas se lleva a cabo la transformación de los
compuestos, o metabolismo, sea para hacerlos más solubles y
dejarlos listos para excretarse por los riñones, o bien para activarlos
formándose un compuesto muy reactivo. Ya que el metabolismo
desempeña en las células un papel dual de desintoxicacióneliminación y activación-toxificación, volveremos a él con más
detalle.
Ya vimos que la solubilidad de las toxinas en los lípidos de las
membranas es un factor determinante para su absorción, por lo
cual su acumulación en los tejidos adiposos del cuerpo está
íntimamente ligada a esta propiedad; así que en las grasas del
cuerpo es donde se concentran y guardan las toxinas. A medida que
el organismo metaboliza y elimina toxinas, se van liberando de los
sitios de depósito hacia el plasma, de ahí pasan al hígado, y el ciclo
se repite. Este proceso es importante, ya que muchas toxinas
liposolubles se acumulan y ejercen sus efectos adversos durante
mucho tiempo, como ocurre con los anestésicos, los barbitúricos y
los pesticidas.
La eliminación de los agentes tóxicos del organismo es un factor
importante en relación con los efectos biológicos. Lógicamente, la
eliminación rápida reduce los riesgos, y en muchos casos la
toxicidad y los daños al organismo no se presentan. La ruta más
importante de eliminación es el riñón. Esta se realiza en las células
renales por difusión, filtración o por transporte activo. Los
compuestos liposolubles no polares, es decir sin carga, suelen ser
reabsorbidos por difusión y regresan al torrente sanguíneo,
mientras que los compuestos polares y los iones son excretados
activamente. Los iones negativos, o aniones, se excretan más
fácilmente cuando la orina es ácida, y los iones positivos, o
cationes, cuando la orina es básica. En este fenómeno subyace, de
hecho, el principio práctico de aplicación de los antídotos frente a
los episodios de envenenamiento. Por ejemplo, el fenobarbital es un
ácido débil que se emplea como anticonvulsivo, sedante e
hipnótico; si un individuo ingiere cantidades elevadas de esta droga
debe administrársele bicarbonato de sodio que, por ser una base,
favorece la eliminación rápida del barbitúrico por vía urinaria.
El mismo proceso puede emplearse también para la excreción de un
agente terapéutico. Por ejemplo, la penicilina se elimina por
transporte ácido. Si se administra otro compuesto ácido que
compita con la penicilina se prolongará la acción del antibiótico.
Esto se vio durante la segunda Guerra Mundial, cuando la penicilina
tuvo una gran demanda pero el suministro era escaso.
Los seres vivos tienen, pues, la capacidad de degradar y eliminar
muchos compuestos extraños. Sin embargo, cuando la absorción es
mayor que la excreción, el agente químico tiende a acumularse en
cantidades elevadas, y mostrar un efecto tóxico.
EL METABOLISMO
Se conoce como metabolismo al conjunto de reacciones químicas a
las que son sometidas las sustancias absorbidas por los seres vivos,
ya sea para la obtención de energía o la construcción de elementos
estructurales.
Sin duda, las toxinas han sido metabolizadas desde que las
primeras células se formaron, de manera que los mecanismos de
desintoxicación han estado siempre presentes en los seres vivos. El
agua y el alimento no tratado, así como el aire, contienen muchas
sustancias que no son necesarias para la vida y que pueden ser
tóxicas; aun el oxígeno en cantidades elevadas es tóxico.
La estructura química de los compuestos nutritivos naturales y de
los metabolitos intermedios es muy variada, de modo que la
maquinaria celular está provista de numerosos catalizadores, o
enzimas, que hacen frente a esta gran diversidad de productos
químicos de la dieta. Este conjunto de enzimas también lo emplea
la célula para eliminar compuestos tóxicos potencialmente nocivos.
La capacidad de desintoxicación celular tiene un límite que está
dado por la dosis de la sustancia.
Figura 4. Esquema de la biotransformación metabólica
Después de que un agente xenobiótico ha sido absorbido por el
organismo, éste es biotransformado. Por lo general los productos
del metabolismo son más solubles en agua, lo que facilita su
eliminación y hace desaparecer su toxicidad; en otras ocasiones se
obtiene una sustancia como producto intermedio del metabolismo,
la cual es más reactiva que la original, y que puede reaccionar con
otras macromoléculas celulares. Un esquema de este proceso se
observa en la figura 4.
Las enzimas que realizan las reacciones químicas relacionadas con
la biotransformación se encuentran en el citoesqueleto, en el
retículo endoplásmico, en los organelos llamados mitocondrias, y en
el caso de los mamíferos, en las células hepáticas. Como ya dijimos,
estas reacciones producen metabolitos estables nucleofílicos más
solubles en agua, por lo que algunas reacciones se realizan en
presencia de este líquido, lo cual recibe el nombre de hidrólisis.
Otras se realizan en presencia de oxígeno (oxidación), y algunas
más por hidrógeno (reducción). En la figura 5 se muestran algunos
ejemplos.
Si el compuesto tiene un grupo funcional, es decir grupos de
átomos unidos a la cadena de carbono, éste puede combinarse con
enzimas en el fenómeno llamado conjugación, y así se produce un
compuesto polar, soluble en agua, que se elimina tal como se
muestra en la figura 6.
Figura 5. Ejemplos de reacciones metabólicas. R y R' =radicales
(excepto hidrógeno).
Figura 6. Conjugación.
Las enzimas que intervienen en la bioactivación de los agentes
xenobióticos realizan esencialmente las mismas funciones
generales. El producto intermedio del metabolismo resulta ser
iónico, y potencialmente muy reactivo, lo que puede producir daño
a los tejidos, despertar reacciones inmunológicas o interactuar con
los ácidos nucleicos (Figura 7).
Figura 7. La biotransformación de agentes xenobióticos.
LOS ELEMENTOS QUE INFLUYEN EN LA RESPUESTA TÓXICA
Como ya mencionamos, el metabolismo es el factor determinante
de la toxicidad de un compuesto. Los seres vivos tienen
capacidades metabólicas distintas, ya que los paquetes enzimáticos
son característicos de cada especie.
Figura 8. Fórmula del malatión.
Figura 9 . Vías metabólicas del insecticida malatión en mamíferos
y en insectos.
Por ejemplo, el pesticida malatión (Figura 8), que por cierto el
hombre emplea para combatir los piojos (pediculicida), se hidroliza
en los seres humanos, produciéndose un compuesto estable que
posteriormente se conjuga y se elimina por la orina. En cambio en
los insectos, este mismo pesticida se oxida y el producto intermedio
inhibe a una enzima, la colinesterasa, que es necesaria para la
neutrotransmisión química de los impulsos nerviosos mediados por
la acetilcolina. Ello provoca la parálisis neuromuscular y la muerte
del insecto (Figura 9).
Existen también diferencias importantes en la respuesta de los
individuos de una misma especie. El sexo es otro elemento por
considerar, ya que en algunas especies los machos excretan más
eficientemente que las hembras algunos tóxicos. El fenómeno
inverso también ocurre, y este tipo de respuesta diferencial de los
sexos se debe en gran medida a las capacidades metabólicas y a las
diferencias en las hormonas sexuales de cada sexo. Las variaciones
genéticas entre los individuos de una especie producen respuestas
distintas frente al mismo agente. Por ejemplo, la droga hidralacina,
que se emplea como agente terapéutico para combatir la presión
sanguínea alta o hipertensión, produce en 10% de los pacientes
tratados un síndrome, el llamado lupus eritrematoso, que está
relacionado con varios factores, entre los que se cuenta un gene
que predispone a los portadores a manifestar los efectos adversos
del medicamento.
I I .
L A
G E N É T I C A
EL HOMBRE, a través de la historia, ha realizado experimentos
prácticos utilizando, sin conocerlos, los principios relacionados con
la herencia de los caracteres. Por ejemplo, los babilonios desde
hace 8 000 años dejaron en sus piedras labradas figuras que
representan árboles genealógicos de caballos y esquemas de
polinización artificial de dátiles. Por su parte, los chinos mejoraron
las semillas de arroz escogiendo las plantas con las características
deseadas y haciendo cruzas controladas entre ellas. En América el
maíz fue mejorado por selección y los griegos propusieron en sus
relatos híbridos raros: por ejemplo, de la cruza entre el dromedario
y el leopardo resultaba la jirafa, el camello se originaba del
dromedario y el jabalí y el plátano de la acacia y la palma.
La genética como ciencia se inicia formalmente con los principios y
reglas analíticas propuestas en 1865 por el monje agustino Gregorio
Mendel, quien presentó en la Sociedad de Historia Natural de Brno
[actual República Checa] el resultado de sus experimentos acerca
de la hibridación en plantas, y postuló las leyes de transmisión de
los caracteres hereditarios discretos. Fue una sesión en la que no
hubo preguntas, pues sus monumentales contribuciones no fueron
comprendidas por sus contemporáneos, a pesar de que Mendel
propuso una teoría científica unificadora sobre los mecanismos que
rigen los patrones hereditarios de los organismos.
Hoy día la herencia es un fenómeno natural para todos. Sin
embargo, se trata de una ciencia joven; el cuerpo de conocimientos
que integran a la ciencia que estudia a los genes y su variación, la
genética, se han acumulado en este siglo. Las unidades funcionales
de la herencia, los genes, constituyen el centro de estudio de la
genética, al igual que su transmisión de generación en generación,
sus propiedades básicas, las fuentes de variación naturales o
artificiales que existen y de cómo se reflejan éstas en los individuos
y en las poblaciones.
Estos conocimientos han unificado a la biología moderna, de
manera que hoy día no es posible pensar en ningún área de la
biología en la que no incida la genética: la unidad de la vida está
dada por la estructura química básica del gene y sus funciones, que
son muy semejantes en todos los seres vivos. La diversidad
biológica puede explicarse al menos en parte por los arreglos
peculiares del material genético en cada especie, que son el
resultado de la herencia y la variación, y la continuidad de la vida
misma se establece al transmitirse el material genético de
generación en generación.
Las características biológicas que se observan en los seres vivos,
tales como forma, color, talla, capacidad metabólica, funciones
bioquímicas, etc., están bajo control genético. Por lo tanto, los
genes controlan miles de reacciones químicas que se presentan en
los organismos.
Los genes interactúan con el medio para producir un carácter o
rasgo, llamado fenotipo. Así, dos individuos con genotipo idéntico
(como los gemelos monocigóticos) se desarrollan de manera
distinta en dos ambientes diferentes, de la misma manera que dos
individuos con genotipo diferente (como los hermanos) se
desarrollan de forma distinta en el mismo ambiente.
El genotipo permanece constante durante la vida del organismo. Sin
embargo, el fenotipo cambia continuamente en función del tiempo y
de la secuencia peculiar de medios interno y externo a los que está
expuesto el individuo en su historia particular.
LA ORGANIZACIÓN CELULAR
Los seres vivos se clasifican en procariontes y eucariontes, de
acuerdo con su organización celular. Los procariontes son
organismos unicelulares en los cuales los genes se encuentran
localizados en una estructura generalmente circular, desnuda y libre
en el citoplasma, llamada cromosoma o genóforo. En cambio, los
eucariontes son aquellos seres vivos que presentan en sus células al
menos un núcleo rodeado por una membrana nuclear, en el cual
queda albergado el material genético que siempre está asociado a
proteínas específicas (histonas), formando un complejo que se
denomina cromatina.
Figura 10. Célula procarionte y célula eucarionte
Los procariontes poseen un solo cromosoma circular o nucleoide y
se reproducen mediante una división celular después de que el
cromosoma se ha duplicado. Entre los eucariontes, el cromosoma
tiene forma de varilla y se presentan más de dos cromosomas en
número característico para cada especie. En estos últimos se
presentan los fenómenos de dominancia y recesividad debido a que
los cromosomas se presentan por pares (diploidia). Los procariontes
son haploides, es decir, el genoma es único. En la figura 10 se
muestra de manera esquemática una célula procarionte y otra
eucarionte.
Los eucariontes pueden estar formados por una o por muchas
células. Las formas de división celular pueden ser asexuales, es
decir, que un solo progenitor se divide en dos, generándose dos
células iguales, o bien a partir de estacas, como ocurre entre las
plantas frutales. La forma de reproducción sexual implica la unión
de dos gametos o células sexuales provenientes de dos
progenitores distintos.
Los eucariontes que presentan reproducción sexual poseen en su
organismo células que conforman al cuerpo, o somáticas, en las que
se mantiene el número cromosómico característico de la especie, ya
que antes de dividirse duplican sus cromosomas, los que se
distribuyen en forma igual a las células hijas. Este proceso se llama
mitosis, y es distinto a la meiosis, en la cual se forman las células
sexuales o gametos. Una célula se divide dos veces, en tanto que el
material genético se duplica una sola vez, de manera que a partir
de una célula diploide se obtienen cuatro células haploides. Es decir,
el número cromosómico característico de la especie queda reducido
a la mitad.
La fusión de los gametos masculino y femenino restituye el número
diploide de la especie, a partir del huevo o cigoto. Este va
dividiéndose por mitosis sucesivas hasta que se produce el nuevo
organismo, el cual estará formado por células somáticas diploides y
por gametos haploides. Cuando vuelven a unirse los gametos por
fecundación se restituye el complemento diploide.
La mitosis es esencialmente un proceso conservativo, ya que a
partir de una célula diploide se forman dos células hijas iguales con
idéntico complemento cromosómico. La meiosis es el proceso que
genera variabilidad entre los organismos de una misma especie; en
ella los cromosomas intercambian información genética. Este
fenómeno, llamado recombinación, da origen a productos en
combinaciones distintas de las parentales; el número y el sitio en el
que se producen los intercambios de material genético en los
gametos nunca es igual de una meiosis a otra. Este mecanismo
permite explicar la razón por la cual no hay dos individuos
exactamente iguales, a menos de que se trate, como ya vimos, de
gemelos homocigóticos.
LOS ÁCIDOS NUCLEICOS: MACROMOLÉCULAS ESENCIALES.
La vida está formada por varios elementos químicos, entre los que
se destacan sobre todo el carbono, el hidrógeno, el oxígeno, el
nitrógeno, el fósforo y el azufre. En las células estos átomos forman
moléculas simples como el agua y los fosfatos, o bien grandes
moléculas constituidas por miles de átomos, como los ácidos
nucleicos y las proteínas. En las moléculas, los átomos se
mantienen unidos por varios tipos de enlaces, como por ejemplo el
iónico, que resulta de la interacción de dos elementos con carga
eléctrica opuesta, y el covalente, en el que los átomos comparten
electrones.
Los ácidos nucleicos son las macromoléculas en las cuales se
almacena y procesa toda la información genética de los sistemas
biológicos. En las células de los organismos existen dos tipos de
ácidos nucleicos: el ácido desoxirribonucleico (ADN) y el ácido
ribonucleico (ARN). Todos los organismos actuales utilizan al ADN
como macromolécula informativa, aunque existen muchos virus,
como el de la polio y el de la gripa, que usan ARN.
Las moléculas del ácido desoxirribonucleico son, como se muestra
en la figura 11, cadenas de nucleótidos formadas por una base
nitrogenada, un azúcar, la desoxirribosa y un fosfato.
Figura 11. Nucleótido del ADN.
Las bases nitrogenadas pueden ser púricas, como la adenina y la
guanina, y pirimídicas, como la citosina y la timina (Figura 12).
.
Figura 12. Bases nitrogenadas del ADN.
Aunque la composición básica del ADN se conoció durante algunas
décadas, los genetistas de los años cuarenta no podían imaginar
cómo este grupo tan limitado de moléculas podría guardar tanta y
tan variada información de los seres vivos. Los primeros científicos
que propusieron una estructura química coherente con las funciones
que realiza el ácido desoxirribonucleico fueron James D. Watson y
Francis H. Crick en 1953.
El modelo de la doble hélice describe la conformación de las
moléculas del ADN en el espacio. Cada hélice es una cadena de
nucleótidos que se mantiene unida a través de puentes fosfodiester,
de tal manera que el grupo fosfato forma un puente entre dos
grupos OH de dos azúcares adyacentes (Figura 13).
Figura 13. Una hélice o cadena del ADN.
Las dos hebras de la doble hélice son antiparalelas, es decir, están
orientadas en dirección opuesta. Las dos hélices se mantienen
unidas entre sí por puentes de hidrógeno que se establecen entre
las bases nitrogenadas, las cuales se aparean de forma
complementaria, tal como ocurre con la llave que abre una
cerradura. Es decir, debido a la estructura química de las moléculas,
la adenina sólo puede aparearse con la timina mediante dos
puentes de hidrógeno, y la citosina con la guanina con tres puentes
de hidrógeno (Figura 14). A diferencia de los enlaces covalentes, los
puentes de hidrógeno son relativamente débiles, hecho que es muy
importante para las funciones que realiza esta macromolécula
esencial.
Fig. 14. La dobre hélice y apareamiento entre las bases
nitrogenadas por puentes de hidrógeno.
El esclarecimiento de la base química de la herencia sugirió la forma
en que la molécula de ADN se replica, ya que cada base especifica a
su complementaria (que sólo es una), debido a los puentes de
hidrógeno que pueden formarse entre ellas.
La estructura de doble hélice también sugirió que el orden o
secuencia en el que se encuentran las bases en el ADN debe dirigir
un mensaje codificado que la maquinaria celular debe traducir a un
lenguaje distinto, el de las proteínas, que en última instancia están
organizadas por los genes.
La replicación del ácido desoxirribonucleico se realiza de acuerdo
con un principio muy simple. Cada hebra de la doble hélice sirve
como molde para la biosíntesis de una nueva cadena
complementaria, proceso que está catalizado por enzimas
específicas. Imaginemos a la doble hélice como si fuera una
cremallera. Si la abrimos se rompen los puentes de hidrógeno y
cada lado correspondería a una hebra de ADN, de manera que las
bases quedan expuestas y pueden dirigir la incorporación de sus
complementarias; los nuevos nucleótidos se van adicionando (que
provienen de una poza de ribonucleótidos que existe en la célula) y
la biosíntesis de desoxirribonucleótidos es casi simultánea a la
replicación del ADN. Al final de la réplica quedan formadas dos
dobles hélices, cada una de ellas con una de las hebras originales
(molde) y una hebra recién sintetizada (hija). En la figura 15 se
muestra un esquema del proceso.
Figura 15. Replicación del ADN.
La unidad funcional más sencilla en una molécula de ADN es un
gene, y no hay que olvidar que las características tanto visibles
como fisiológicas de los seres vivos dependen de la estructura y de
la expresión precisa de los genes. Los productos de los genes son,
por una parte, distintas moléculas de ARN, y por otra, las proteínas,
que en las células realizan varias funciones: estructurales,
enzimáticas y reguladoras. Las enzimas, y en general todas las
proteínas, están formadas por moléculas llamadas aminoácidos,
cuyo orden determina su estructura primaria. En los organismos
existen 20 aminoácidos esenciales, los cuales se unen por enlaces
covalentes, llamados peptídicos, que se forman liberándose agua en
la reacción. La conformación de las proteínas en el espacio y su
enrollamiento produce estructuras secundarias, terciarias y
cuaternarias que crean sitios específicos en los cuales los sustratos
se pegan, permitiendo así que ocurran las reacciones enzimáticas.
Debido a que los genes codifican la estructura primaria de las
enzimas, se puede decir que controlan su función.
La producción de un polipéptido se realiza en la célula mediante un
proceso complejo en el que intervienen enzimas y diferentes
moléculas de ARN. El mensaje codificado en el ADN es primero
transcrito a una molécula intermediaria, el llamado ácido
ribonucleico mensajero (ARNm) que lleva la información a los
ribosomas. Allí ocurre la traducción del mensaje genético y la unión
de los aminoácidos que conforman la estructura primaria de la
cadena polipeptídica. Durante el proceso de expresión de los genes
intervienen tres moléculas distintas de ácido ribonucleico, y las tres
son copias complementarias de secuencias específicas del ADN. El
ARN se caracteriza por ser de una hebra generalmente sencilla, su
azúcar siempre es la ribosa y en lugar de timina siempre existe otra
base pirimídica, el uracilo.
El desciframiento del código genético se llevó a cabo mediante una
serie de experimentos elegantes que mostraron inequívocamente
que el lenguaje molecular está conformado por cuatro letras, que si
se combinan en forma de tripletes, 43, producen 64 palabras, las
que pueden ordenarse de manera definida para producir escritos
peculiares, las proteínas, que son altamente específicas.
A veces el cambio de un solo aminoácido es suficiente para alterar
la función de una proteína. Estos cambios en la arquitectura de las
proteínas son producto de las alteraciones o mutaciones en la
secuencia de bases de un gene en particular.
Las mutaciones son cambios al azar que ocurren en el material
genético y que se heredan a la siguiente generación. Hay
mutaciones puntuales, o microlesiones, que se dan entre los genes,
los cuales cambian a una nueva forma alélica; también hay
mutaciones de la estructura, o del número cromosómico, llamadas
mutaciones cromosómicas o macrolesiones.
Las mutaciones puntuales ocurren en forma natural debido a
errores poco frecuentes durante la duplicación del ADN, o a daños
espontáneos en esta molécula. Los errores ocasionales en el
apareamiento de las bases durante la síntesis del ADN ocasionan
sustituciones de una base original por otra. Por ejemplo, el
desplazamiento de un protón que cambia las propiedades químicas
de la molécula, puede llevar a una alteración de la geometría de los
puentes de hidrógeno, que quizá ocasione que una guanina se
parezca temporalmente a la adenina.
En la conformación normal del ADN la guanina y la timina se
encuentran en forma ceto (C=O) y pueden cambiar a la forma enol
(COH), lo que se conoce como cambio tautomérico. Por su parte, la
adenina y la citosina se presentan normalmente en forma amino
(NH2) pero pueden tautomerizarse a formas imino (NH), tal como se
muestra en la figura 16.
Figura 16. Formas normales y tautoméricas de las bases
nitrogenadas.
Este tipo de sustituciones se conoce como transición, de una purina
a otra purina o de una pirimidina a otra pirimidina. 1) Al pasar la
adenina de la forma amino a la imino se comporta como guanina; el
resultado es que frente a la adenina habrá una citosina; 2) cuando
la guanina pasa a la forma enol es equivalente a la adenina; por lo
tanto, habrá un error al aparearse con la timina; 3) cuando la
timina pasa a la forma enol se comporta como citosina; 4) cuando
la citosina pasa a la forma imino se comporta como timina; se
apareará por lo tanto como adenina (Figura 17).
Figura 17. Mutaciones puntuales por sustitución (transiciones).
Durante la replicación puede también sustituirse una base púrica
por una pirimídica o viceversa, produciéndose una transversión, tal
como se muestra en la figura 18.
Figura 18. Mutaciones puntuales por sustitución (transversiones).
El origen de las transversiones es menos conocido, ya que la propia
conformación espacial de la doble hélice impide este tipo de errores.
Existen otras mutaciones, como las que ocurren por corrimiento del
marco de lectura, que se deben a la adición o a la deleción de una o
más bases nitrogenadas del ADN durante la replicación (Figura 19).
Fig. 19. Mutaciones por corrimiento del marco de lectura.
También hay otras lesiones espontáneas en el ADN, como la
depurinización. Ésta se presenta cuando el enlace glucosídico entre
la base nitrogenada y la desoxirribosa se rompe, lo cual conlleva a
la eliminación de una purina, A o G, del ADN. El resultado es una
lesión que se conoce como sitio apurínico (Figura 20).
Figura 20. Sitios apurínicos.
Sin embargo, en los seres vivos existen sistemas enzimáticos de
reparación de lesiones del ADN que son muy eficientes y que
restituyen rápidamente la base original. En ocasiones, en el sitio
apurínico puede insertarse una base distinta, lo que da origen a una
mutación puntual. Éstas también se producen por desaminación
espontánea, como la que ocurre con la citosina. Al desaminarse
esta pirimidina se transforma en uracilo, el que se apareará con
adenina, generándose una transición de GC a AT (Figura 21).
Figura 21. Desaminación de la citosina.
Las mutaciones cromosómicas comprenden cambios en el número o
en la estructura de los cromosomas. Este tipo de alteraciones se
detectan analizando las células de los eucariontes bajo el
microscopio.
En la mayoría de los seres vivos es posible detectar a los individuos
que presentan cambios numéricos, porque suelen ser distintos
fenotípicamente de los individuos normales. Este tipo de
aberraciones se producen por alteraciones durante la separación
normal de los cromosomas en el curso de la división celular. En los
seres humanos, la falta de un cromosoma, o su presencia en
números mayores al diploide, genera severas alteraciones muy
frecuentemente asociadas con retraso mental severo, periodos de
vida cortos y con esterilidad.
Los cambios en la estructura de los cromosomas son macrolesiones
y se producen por rompimientos en los cromosomas, con o sin
rearreglos posteriores, lo cual genera alteraciones en la secuencia
de los genes, y por lo tanto, en la expresión de los mismos en el
organismo.
Así pues, las mutaciones son excepciones que se presentan durante
la réplica o la distribución de los cromosomas durante la división
celular. En condiciones naturales ocurren al azar, no tienen
orientación adaptativa, es decir, ocurren de manera accidental e
independientemente del valor que pudieran tener en el ambiente en
que viven los organismos.
Las mutaciones son procesos que se presentan en frecuencias muy
bajas en las poblaciones naturales y representan la fuente natural
de variación biológica. Son la materia prima sobre la cual actúa la
selección natural y otros mecanismos evolutivos.
Los cambios en el material genético pueden inducirse por agentes
físicos o químicos, llamados mutágenos, que aumentan
considerablemente su frecuencia. Los mutágenos químicos han sido
utilizados experimentalmente para estudiar los mecanismos
mediante los cuales se establecen las mutaciones. Estos mutágenos
modelo o de referencia actúan reemplazando a una base, alterando
la complementaridad, o dañando al ADN de manera tal que no
puede replicarse.
Los análogos de bases son compuestos químicos similares a las
bases nitrogenadas, pero con propiedades de apareamiento
distintas, de manera que al incorporarse en el ADN producen
mutaciones porque durante la duplicación provocan sustituciones de
una base por otra. Por ejemplo, el 5 bromouracilo es un análogo de
la timina que se presenta en condiciones normales en forma ceto, y
por lo tanto se aparea con la adenina; puede cambiar a la forma
enólica, adquiriendo así las propiedades de apareamiento de la
citosina y generando una transición como se muestra en la figura
22.
Figura 22. Microlesiones inducidas por un análogo de base.
Los agentes alquilantes son otro grupo de compuestos químicos que
tienen la propiedad de añadir radicales alquilo, como metilo o etilo,
a las bases nitrogenadas y producir como resultado transiciones, tal
como se muestra en la figura 23.
Figura 23. Transición inducida por etilmetanosulfonato.
Los agentes intercalantes constituyen un grupo de moléculas que
mimetizan a las bases nitrogenadas originales y que al insertarse
entre ellas producen mutaciones de corrimiento de marco de lectura
(Figura 24).
Figura 24. Mutación puntual inducida por un agente intercalante.
I I I .
L A S
T O X I N A S A M B I E N T A L E S
L A G E N É T I C A
Y
LA GENÉTICA toxicológica es la disciplina científica que identifica y
analiza la acción de un grupo de agentes tóxicos que son capaces
de interactuar con el material genético de los organismos
(compuestos genotóxicos). Su objetivo primordial es, pues, detectar
y entender las propiedades de los agentes físicos y químicos
genotóxicos que producen efectos hereditarios desde deletéreos
hasta letales. Es, por lo tanto, una ciencia esencialmente
multidisciplinaria que pretende establecer la correlación que existe
entre la exposición a agentes xenobióticos y la inducción de
alteraciones genéticas tanto en las células germinales como en las
células somáticas de los organismos, y definir a partir de ello los
efectos que las toxinas ambientales producen sobre la integridad
genética de los seres vivos.
Como ya mencionamos, la genética es una ciencia joven que nace
formalmente con el redescubrimiento, a principios de nuestro siglo,
de las investigaciones realizadas por el monje agustino Gregorio
Mendel. Los científicos de principios de siglo se preguntaron acerca
de la naturaleza del gene, y así realizaron experimentos para tratar
de determinar cómo los factores externos podrían producir cambios
en el orden genético natural. Surgió entonces el término mutación,
adoptado por Hugo de Vries en 1901 para describir los cambios
morfológicos que observó en las plantas polipétalas del género
Oenothera (prímula) que él estudiaba. Este investigador propuso
que el "conocimiento del principio general de las mutaciones y la
inducción artificial de las mismas podrían producir variedades
superiores de animales y plantas cultivadas". El mismo De Vries
también sugirió en 1904 que los rayos X, descubiertos desde 1895
y capaces de penetrar en las células vivas, podrían emplearse para
alterar las partículas hereditarias de las células germinales.
Años más tarde fue posible evaluar la habilidad de varios agentes
oxidantes para producir mutaciones en algas y en hongos, lo que
marcó el inicio de una serie de preguntas que se hicieron los
científicos en las décadas sucesivas, en torno a la producción
artificial de mutaciones por medio de agentes físicos y químicos
como inductores. En 1927 Herman Muller demostró de manera
inequívoca que las radiaciones ionizantes son capaces de producir
alteraciones genéticas en la mosca de la fruta (Drosophila
melanogaster) y definió a las mutaciones como los cambios en la
cantidad, cualidad y arreglo de los genes. Muller también desarrolló
técnicas cuantitativas para medir en este organismo la proporción
de mutaciones inducidas, y llamó la atención de la comunidad
científica al sugerir que las radiaciones podrían producir cambios en
las células somáticas de los tejidos, y en los que se dividen
activamente podrían producirse distintos tipos de cáncer,
incluyendo las leucemias.
Poco tiempo después, al inicio de la década de los años cuarenta,
Charlotte Auerbach (1942) demostró que el gas mostaza, utilizado
como arma química durante la segunda Guerra Mundial, es
mutagénico; un año después se demostró que el uretano empleado
como agente antineoplásico es también capaz de inducir mutaciones
en organismos de bioensayo. Con estos y otros descubrimientos fue
posible orientar las investigaciones hacia el conocimiento de la
interacción entre los agentes químicos y el material genético.
La investigación inicial en el campo de la mutagénesis, es decir, con
mutaciones inducidas, antes de que se descubriera e identificara
cuál era la base química de la herencia, estuvo motivada por el
deseo de los científicos de entender la estructura y la función del
material genético. De hecho, Charlotte Auerbach postuló en 1947
que "si se asume que una mutación es un proceso químico,
entonces el conocimiento de los agentes que son capaces de iniciar
este proceso arrojará una luz no sólo sobre la reacción misma sino
también acerca de la naturaleza del gene, el otro compañero de la
reacción".
Muy pronto se estableció que algunos agentes terapéuticos de uso
común, tales como drogas y estimulantes, producen alteraciones en
los cromosomas. El genetista Joshua Lederberg propuso en 1962
que se hicieran estudios genéticos para tratar de determinar si una
gran variedad de sustancias químicas que producen mutaciones en
los microorganismos representan o no un riesgo potencial para las
células germinales de los seres humanos. Lederberg propuso que en
las pruebas toxicológicas de rutina se incluyeran ensayos de
mutagénesis, antes de que los productos salieran al mercado y se
emplearan masivamente. Esta propuesta no tardó en convertirse en
una medida de protección necesaria, la cual fue adoptada en
muchos países industrializados.
Posteriormente se demostró que muchos agentes químicos
representan un riesgo tan o más importante que las radiaciones en
la producción de alteraciones genéticas heredables. Asimismo,
surgió la preocupación de que algunas enfermedades hereditarias
que se observan en las poblaciones pudieran tener un origen
ambiental.
A finales de los setentas se demostró la correlación que existe entre
la inducción por diversos agentes químicos de mutaciones, o
mutagénesis, y el desarrollo de algunos tipos de cáncer, o
carcinogénesis. Esta correlación se estableció debido a que la
mayoría de los carcinógenos interactúan directa o indirectamente
con los ácidos nucleicos, y por lo tanto tienen la capacidad de
producir cambios heredables.
EFECTOS ADVERSOS DE LAS MUTACIONES
Las mutaciones se producen tanto en las células germinales como
en las células somáticas. Las consecuencias de una y otra son
distintas, en términos de la población y del individuo. Los cambios
que se generan en los gametos pueden provocar esterilidad en el
individuo portador o bien fijarse en el material genético, lo cual se
traduce en cambios heredables (mutagénesis). Si las mutaciones se
producen en células somáticas el individuo puede desarrollar
enfermedades, o bien iniciar el proceso canceroso (carcinogénesis).
Los cambios genéticos también pueden provocar durante el
desarrollo embrionario alteraciones en el embrión, proceso conocido
como teratogénesis (Figura 25).
Figura 25. Efectos adversos de las mutaciones.
LA MUTAGÉNESIS
Las alteraciones heredables inducidas en las células germinales
están bien documentadas en organismos empleados en bioensayos.
De hecho, gran mayoría de agentes genotóxicos se han detectado a
través de los cambios transmisibles a las generaciones sucesivas.
Una vez que se fija una mutación, ésta resulta ser tan estable como
la secuencia original.
Sin embargo, entre los seres humanos no ha sido posible detectar
los efectos de ningún agente genotóxico en relación con el
nacimiento de niños portadores de alteraciones genéticas. La
frecuencia espontánea de alteraciones genéticas en la población
humana es muy alta. Alrededor del 2% de los niños recién nacidos
portan una mutación, sea puntual o bien cromosómica. Para
mostrar el efecto de algún compuesto genotóxico se requiere del
análisis de poblaciones muy grandes, y de la comparación con un
grupo testigo que solamente estuviera expuesto a "genotoxinas
naturales". Sin embargo, en el mundo moderno esta situación no se
presenta, ya que prácticamente todos los individuos estamos
expuestos a diversos agentes químicos o físicos altamente
reactivos. Por esto, el nacimiento de un niño con alteraciones
genéticas no prueba que los padres estuvieron expuestos a un
agente genotóxico. Esto significa que es muy difícil establecer
relaciones causa-efecto a partir de casos aislados. Como veremos
más adelante, las investigaciones que se realizan con animales en
el laboratorio solamente permiten establecer estimaciones del
riesgo genético potencial.
LA TERATOGÉNESIS
Los agentes genotóxicos que provocan alteraciones durante el
desarrollo embrionario se conocen desde la tragedia ocasionada por
la talidomida, que en 1962 provocó el nacimiento de 10 000 niños
malformados en Alemania, Japón y otros países. La droga sedativa
ejerce sus efectos nocivos entre los días 35 y 50 del embarazo,
pero no produce ningún efecto en el embrión en desarrollo antes o
después de este periodo.
Hoy día se conocen muchos factores que alteran el desarrollo y
producen niños malformados. Entre ellos destaca el genético,
debido a la herencia de genes o combinaciones cromosómicas, la
exposición a radiaciones, las enfermedades virales (como la
rubeola) y a diversos agentes químicos que han mostrado ser
teratógenos en animales de laboratorio en ciertas etapas del
desarrollo, específicamente durante la formación de los órganos del
cuerpo, u organogénesis (Figura 26).
Figura 26. Orígenes de las malformaciones embionarias.
Sin embargo, el número de teratógenos químicos conocidos para los
seres humanos es muy reducido; la mayoría pertenece al grupo
utilizado en la quimioterapia del cáncer.
LA CARCINOGÉNESIS
La inducción de cáncer provocado por la exposición crónica a
sustancias químicas fue originalmente descrita por Percival Pott en
1775, quien descubrió la aparición de cáncer de escroto en algunos
limpiadores de chimeneas. El médico inglés estableció la inducción
de tumores por exposición a agentes cancerígenos (hollín), propuso
la prevención por medio de la reducción a la exposición y comprobó
la sensibilidad individual, ya que no todos los deshollinadores
desarrollaban cáncer de escroto. A principios del siglo XX se
hicieron experimentos con animales de laboratorio, los cuales
demostraron que el alquitrán, que contiene grandes cantidades de
hidrocarburos aromáticos policíclicos, genera tumores. Asimismo se
demostró que otro grupo de compuestos, las aminas aromáticas,
producen cáncer de vejiga. Otros compuestos con gran potencia
carcinogénica fueron descubiertos durante los experimentos
realizados para provocar cáncer experimentalmente, como ocurrió
con las diferentes nitrosaminas. Algunos ejemplos de estos
carcinógenos se muestran en la figura 27.
Figura 27. Ejemplos de carcinógenos.
La característica más importante de los carcinógenos químicos es
que al llegar al tejido blanco reaccionan con receptores específicos y
dejan una huella duradera en éstos, de manera que una sola dosis
puede alterar a largo plazo algunas células. Las dosis sucesivas se
suman a los efectos iniciales, provocando la multiplicación
desordenada de las células y el desarrollo de un tumor.
La palabra cáncer designa de manera genérica a una serie de
enfermedades que se originan en distintas estirpes celulares
somáticas, tales como las células epiteliales (carcinomas), las
células que generan a las sanguíneas (leucemias), y los que ocurren
en los tejidos de soporte (sarcomas). Un rasgo común de las células
cancerosas es que tienen alterados los mecanismos normales de
división celular.
Se ha podido establecer que las células somáticas normales, al
transformarse en malignas, pasan por diferentes fases. La huella
duradera puede ser una mutación, y la pérdida de la heterocigosis
celular producto de la recombinación mitótica inducida, o los
cambios en el número y en la estructura de los cromosomas, son
factores que inician el proceso canceroso. Las células iniciadas
permanecen en el organismo en latencia durante tiempos variables,
y después crecen y se desarrollan de manera autónoma, en
presencia de compuestos químicos promotores, generándose así la
progresión tumoral o neoplasia. Una vez que un tumor se establece,
se vasculariza, es decir, se llena de vasos sanguíneos. La progresión
tumoral está modulada por una serie de factores, siendo el más
importante el inmunológico. La invasión a otros tejidos, o
metástasis, se realiza a través del sistema linfático; es decir, los
nódulos linfáticos están relacionados con la respuesta inmune a la
neoplasia. En la figura 28 se muestra un esquema del proceso.
Figura 28. Resumen del proceso canceroso.
Algunos compuestos químicos de acción carcinogénica son
genotóxicos, es decir, actúan a través de su interacción con los
ácidos nucleicos. Otros carcinógenos presentan mecanismos de
acción no genéticos, u epigenéticos, entre los que son bien
conocidos los efectos de plásticos implantados en el organismo, del
asbesto que destruye a los lisosomas, y de los medicamentos
inmunosupresores como la azatropina, que actúan como
promotores (Figura 29).
Figura 29. Carcinogénesis química.
LOS AGENTES GENOTÓXICOS Y EL DAÑO GENÉTICO
Como ya vimos, la inducción de daño genético por exposición a
agentes genotóxicos es un proceso que se realiza en varios pasos.
Durante el proceso, el agente xenobiótico ingresa al organismo, se
absorbe, se distribuye y atraviesa las membranas. Una vez dentro
de la célula, el agente químico puede ser reactivo por sí mismo (de
acción directa), o bien puede ser activado por las enzimas
metabólicas, en cuyo caso es de acción indirecta y se llama
promutágeno. Se da entonces la interacción con el ADN, que puede
ser reparada eficiente o ineficientemente de manera tal que el daño
genético inicial se fijará o no, expresándose en las diferentes
estirpes celulares, tal como se muestra en el esquema de la figura
30.
Figura 30. Los agentes genotóxicos y el daño genético inducido.
METABOLISMO DE LOS AGENTES GENOTÓXICOS
En realidad, la gran mayoría de los agentes genotóxicos son inertes
en los seres vivos. Es a través de las enzimas metabólicas que las
genotoxinas son biotransformadas a productos más reactivos, o
electrofílicos, capaces de interactuar con diversas macromoléculas
celulares, tales como las proteínas y los ácidos nucleicos. Ya
mencionamos en el primer capítulo la gran diversidad que existe
entre los organismos en cuanto a funciones metabólicas se refiere.
Los procariontes son incapaces de bioactivar promutágenos, y entre
los eucariontes existen diferencias importantes en cuanto a la
capacidad metabólica; recordemos que cada especie desplegó
durante la evolución un grupo particular de enzimas para
neutralizar los efectos nocivos de las toxinas naturales de origen
vegetal. De hecho, las enzimas metabólicas muestran diferencias
considerables en los diferentes órganos del individuo, entre los
individuos de la misma especie y entre las diferentes especies. La
actividad enzimática varía en el individuo dependiendo de la edad,
el sexo, factores nutricionales, niveles hormonales y otros factores
biológicos.
En principio, el conjunto de enzimas de los eucariontes hidroliza,
oxida y reduce compuestos extraños, reacciones que se llevan a
cabo en el sistema de citocromos P-450 que se encuentran en el
citoesqueleto y en el retículo endoplásmico de las células con
núcleo. Los productos intermedios así generados en ocasiones se
conjugan con proteínas, formándose compuestos altamente
reactivos. Es decir, en las células existen numerosas enzimas que
activan a los promutágenos, pero también otras enzimas que
desintoxican e inactivan a los productos intermedios: el equilibrio
entre estas dos funciones celulares es el que en última instancia
determina el potencial genotóxico del promutágeno (compuesto
químico inerte que requiere ser metabolizado, transformándose así
en un compuesto electrofílico y por lo tanto reactivo).
En la figura 31 se muestra la activación inicial de algunos
promutágenos. Muchos de ellos pasan por diversos procesos
metabólicos, generándose varios productos intermedios. El
compuesto electrofílico terminal es el que va a interactuar con los
átomos nucleofílicos del ADN (los sitios nucleofílicos de las bases
nitrogenadas son los centros que pueden ser atacados por
moléculas electrofílicas, por ejemplo el nitrógeno 7 y el oxígeno 6
de la guanina).
Figura 31. Activación metabólica de algunos promutágenos.
Es importante mencionar que existen también compuestos químicos
que no son carcinógenos, pero que potencian el efecto de
carcinógenos. Estos agentes químicos se llaman cocarcinógenos y
suelen actuar en la etapa de promoción tumoral.
LA INHIBICIÓN DEL METABOLISMO
Durante el metabolismo normal de las células se generan radicales
libres que suelen ser muy reactivos y, por lo tanto, potencialmente
muy dañinos. Los organismos han desarrollado mecanismos, que
por cierto están muy conservados evolutivamente, para atrapar a
los radicales libres. Entre estos mecanismos están diversas enzimas
que catalizan la conversión de oxígeno reducido (O-2 ) a peróxido de
hidrógeno (H2O2) y de éste a agua y oxígeno (H2O + O2), y otros
como el glutatión, que reacciona directamente con los compuestos
electrofílicos de acción directa, o con los producidos durante el
metabolismo.
Así tenemos que los radicales libres se forman como productos
intermedios en los procesos bioquímicos naturales. Se piensa que
las enfermedades degenerativas como la arterioesclerosis, el cáncer
y el envejecimiento celular se deben en gran medida a la pérdida de
la capacidad enzimática de las células para atrapar radicales libres.
En los alimentos que ingerimos normalmente existen mutágenos y
antimutágenos, y durante el metabolismo se generan compuestos
mutagénicos, como las nitrosaminas, que se producen en el
estómago al reaccionar los nitritos que se emplean como aditivos de
alimentos con las aminas presentes en la carne. Es un hecho
conocido que la dieta y los hábitos diarios de la persona influyen
notablemente en el tipo de cáncer que los individuos desarrollan.
Evidencias experimentales han mostrado que la ingesta diaria de
vitaminas como la A, C, E, y los betacarotenos, que son cofactores
que atrapan radicales libres, protegen a los individuos en contra de
los efectos nocivos de los radicales libres. Los mecanismos de
acción de estas vitaminas son variados, el tocoferol o vitamina E
puede interferir durante la formación de nitrosaminas, atraparadicales libres, al igual que la vitamina C y los beta-carotenos, y la
vitamina A suprime la fase de promoción tumoral.
INTERACCIONES CON EL ADN
Los productos reactivos generados a través del metabolismo
interactúan con el ácido desoxirribonucleico, produciéndose lesiones
premutagénicas, o aductos, que en muchos casos se fijan y
producen mutaciones puntuales en el ADN, tales como sustituciones
de bases, transiciones y transversiones, o bien mutaciones de
corrimiento de marco de lectura. Algunos ejemplos de estos tipos
de mutágenos se comentaron en el capítulo II.
Sin embargo, en muchos casos, las lesiones premutagénicas son
eficientemente reparadas por enzimas que funcionan en los
organismos para mantener la integridad y fidelidad de los ácidos
nucleicos. Se piensa que las enzimas que intervienen en los
procesos de reparación aparecieron pronto en la evolución, ya que
están presentes en las bacterias.
Los mecanismos de reparación pueden funcionar antes o después
de la replicación del ADN. Su eficiencia varía, ya que pueden
reparar eficientemente, es decir, sin errores, situación que se
presenta cuando la exposición a agentes genotóxicos es baja; o
bien reparar de manera ineficiente, promoviendo errores en el ADN,
lo que depende de la saturación del primer mecanismo y que
generalmente ocurre cuando hay exposiciones altas (Figura 32).
Sin embargo, ambos mecanismos se ven afectados por numerosas
variables además de la exposición. Dependen también de la
estructura química del mutágeno, del tipo de aducto formado y de
la cantidad de daño inducido.
Una vez establecidos estos principios generales de interacción de
los agentes genotóxicos con las macromoléculas celulares,
analizaremos los tipos de agentes tóxicos y los efectos biológicos y
genéticos que producen en los seres vivos.
.
Figura 32. Mecanismos de reparación del ADN.
LAS RADIACIONES
Las radiaciones han estado presentes en la Tierra desde que
nuestro planeta se formó. Hoy en día existen fuentes naturales y
artificiales de radiaciones electromagnéticas, tanto ionizantes como
no ionizantes. Las radiaciones ionizantes son aquellas radiaciones
electromagnéticas que al pasar por un medio producen iones. Las
radiaciones naturales provienen del Universo, del Sistema Solar y
de la corteza terrestre; las artificiales las produce el ser humano.
Röetgen descubre en 1895 los rayos X y un año después Becquerel
encuentra que los cristales de uranio emiten radiaciones. En 1898
los esposos Curie aislaron de la pechblenda el radio, que emite
partículas alfa, beta y gamma. Hoy día se obtienen elementos
radiactivos artificiales por bombardeo de neutrones.
Las radiaciones de longitud de onda corta no visibles, como los
rayos X y los rayos gamma, de 0.1 a 10 amstrongs (la luz visible
tiene longitudes de onda 10 000 veces mayores) tienen la
propiedad de penetrar las células, ponerse en contacto con los
átomos y provocar la emisión de electrones, convirtiéndolos en
átomos ionizados, como los radicales. La emisión de electrones de
los isótopos radiactivos conforman los rayos beta, y los rayos alfa
son emitidos por sustancias radiactivas como el radón. Los protones
se producen en generadores nucleares y los neutrones se originan
en los reactores atómicos (Figura 33).
Figura 33. El espectro electromagnético.
Al atravesar las células, las radiaciones ionizantes se ponen en
contacto con los átomos y moléculas nucleofílicas y les arrancan
electrones, de modo que las moléculas así ionizadas son incapaces
de realizar sus funciones normales. Los efectos biológicos de las
radiaciones están íntimamente relacionados con el tipo de radiación
y con la dosis o cantidad absorbida, la cual se traduce en el número
de pares de iones generados por la exposición. La unidad con la
cual se miden es el roentgen, que es igual a 2.08 x 109 pares de
iones por cm3. Es decir, las radiaciones son agentes directos, ya que
son capaces de interactuar con las macromoléculas celulares en
general y con los ácidos nucleicos en particular, provocando roturas
en la doble hélice y en los cromosomas, lo cual altera la estructura
original.
Las fuentes naturales de radiaciones ionizantes son variadas, e
incluyen las radiaciones cósmicas, las emitidas por los radionúclidos
que se encuentran en la corteza terrestre, y las que se originan por
los radioisótopos. Los minerales radiactivos constituyen la fuente
principal de radiaciones naturales, y entre ellos los más importantes
son el potasio 40 y el uranio 238, que tienen una vida media de 1.3
x 10 9 y 4.5 x 10 9 años, respectivamente. La vida media de un
compuesto o de un elemento es el tiempo que transcurre hasta
tener sólo la mitad de la cantidad inicial de material. Ello significa
que estos minerales han estado siempre presentes en la corteza
terrestre.
Por otra parte, el radón es un gas que se produce durante el
decaimiento de algunos materiales radiactivos, y por ser inestable
emite rayos alfa. Este gas se encuentra en grandes cantidades en
los hogares mal ventilados en los cuales se emplea calefacción o
aire acondicionado. De hecho, ésta es la fuente principal de
radiación natural para los seres humanos.
Las radiaciones ionizantes también son artificiales, producto de
diversas actividades humanas. Entre éstas se incluyen las que
resultan de los ensayos nucleares, las radiaciones producto del
manejo de material radiactivo y las recibidas con fines médicos y
terapéuticos.
En el periodo comprendido entre 1945 y 1983 se realizaron en el
mundo alrededor de 1 500 explosiones nucleares, produciéndose
cantidades importantes de sustancias radiactivas después de cada
explosión. Estas se depositarán en la superficie de la Tierra y
entrarán a la cadena alimenticia a través de los moluscos, de las
raíces de las plantas, o se depositarán directamente en el follaje.
Como es bien sabido, hoy día los rayos X se emplean en la medicina
con fines de diagnóstico, de manera que la dosis que cada ser
humano recibe por esta fuente depende de la frecuencia con que se
realizan estos exámenes. Los dentistas y los médicos radiólogos
deben tomar precauciones especiales, tales como usar chalecos
protectores y estar separados de la fuente de rayos X durante la
toma de las placas. Las pruebas que emplean núcleos radiactivos,
en medicina nuclear, generan dosis menores de radiación y, por
supuesto, el número de individuos expuestos a este tipo de prueba
es mucho menor. Los seres humanos también se ven expuestos a
radiaciones con fines terapéuticos, o radioterapia. En estos casos, la
dosis recibida suele ser alta, pero por este medio se han salvado
muchas vidas de pacientes con cáncer.
Los efectos genéticos de las radiaciones ionizantes fueron
descubiertos en organismos empleados para el bioensayo, y se
encontró que aun a dosis bajas son agentes mutagénicos muy
eficientes. En la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, dosis
de 25 r producen una frecuencia de mutaciones similar a la basal o
espontánea, mientras que en los roedores se ha demostrado que
dosis bajas de radiación producen efectos muy severos en los
embriones en gestación. Por esto se recomienda a las mujeres
embarazadas no exponerse durante las primeras semanas de
desarrollo intrauterino a radiografías innecesarias, ya que el estado
embrionario es más radiosensible que el adulto.
Entre las anomalías más frecuentes que se inducen al irradiar
experimentalmente a embriones in utero está la microcefalia, las
cataratas y la hidrocefalia. La exposición a radiaciones ionizantes
puede producir cáncer, de los cuales el más frecuente suele ser la
leucemia, cuando hay exposición a dosis altas.
Las radiaciones no ionizantes son las que tienen longitudes de onda
de 100 a 1 000 veces mayores que las ionizantes. En este grupo se
incluye la luz visible, la infrarroja y la ultravioleta. Esta última tiene
una longitud de onda que es absorbida de manera eficiente por los
ácidos nucleicos y, por lo tanto, es capaz de provocar cambios
fotoquímicos importantes en esta macromolécula.
La fuente natural de luz ultravioleta es el Sol, pero la mayor parte
de la radiación UV del Sol no entra a la Tierra porque es absorbida
en la estratosfera por el ozono, que se forma en esa capa
atmosférica por acción de los rayos UV. Actualmente la capa de
ozono estratosférico se ha ido destruyendo en algunas zonas del
planeta por efecto de las emisiones de los aviones, de los
carburantes y del clorofluorocarbono, que se emplea como
propulsor y como antirrefrigerante.
Los rayos ultravioleta interactúan con las proteínas y los ácidos
nucleicos. En estos últimos producen dimerizaciones de pirimidinas,
tal como se observa en la figura 34. De todas estas reacciones, la
que une dos moléculas adyacentes es la más importante. Este
efecto se repara eficientemente. Sin embargo, la alta incidencia de
cáncer de piel se ha asociado a exposiciones prolongadas a la luz
ultravioleta, baños de Sol o por la destrucción de la capa de ozono
que permite la entrada de mayor cantidad de radiación UV. De
hecho, se ha calculado que una reducción del 5% de la capa de
ozono incrementaría hasta 20% la frecuencia de cáncer de piel
entre los seres humanos.
El estudio de los efectos genéticos de la luz ultravioleta permitió
descubrir los diferentes procesos enzimáticos de reparación del
ácido desoxirribonucleico. La enzima que interviene en la reparación
por fotorreactivación depende de la luz. Esta enzima repara el
dímero de la hebra de ADN, y a expensas de la hebra
complementaria no dañada se restaura la secuencia original. El
proceso de corrección de dímeros también se logra por enzimas que
operan en la oscuridad, que también restituyen la información
original.
Figura 34. Efectos genéticos de la luz ultravioleta.
Entre los seres humanos existe una enfermedad rara de carácter
recesivo, llamada xeroderma pigmentosa. Debido a que estos
individuos carecen de las enzimas que reparan los daños inducidos
por la luz ultravioleta, tienen alta incidencia de cáncer de piel. El
origen de la enfermedad se determinó, de hecho, gracias al estudio
de las células en cultivo de estos individuos.
El análisis genético de las mutaciones inducidas por la luz
ultravioleta y los sistemas de reparación asociados en muchos tipos
de células, permitieron establecer que desde su origen, los
organismos desarrollaron mecanismos que les permitieron reparar
los daños inducidos por radiaciones y agentes químicos naturales.
Estos mecanismos se han conservado y transmitido a todos los
descendientes celulares a través de la evolución. Es claro que la
vida no hubiera durado mucho tiempo si no se hubieran
desarrollado conjuntamente los mecanismos libres de errores que
permiten a las células y organismos neutralizar los efectos adversos
de la radiación solar.
Los pacientes con xeroderma pigmentosa que no pueden reparar el
daño inducido por la luz ultravioleta, son un claro ejemplo del
problema que representa para la supervivencia la ausencia de los
mecanismos de reparación.
LOS COMPUESTOS QUÍMICOS GENOTÓXICOS
Ya hemos mencionado que los seres vivos han estado expuestos
desde su origen a numerosas toxinas de origen natural. Vimos
también que a través de la evolución orgánica; se fueron
desarrollando mecanismos de protección en contra de los efectos
adversos de las mismas.
Sin embargo, a partir de la Revolución Industrial del siglo XVIII se
comenzó a producir en grandes volúmenes no sólo maquinaria, sino
diversos productos químicos, de manera tal que hoy día se calcula
que la industria ha generado alrededor de 100 000 productos que
se utilizan ampliamente, y que ingresan al mercado cada año cerca
de 2 000 productos nuevos. Muchas de estas sustancias tienen un
potencial reactivo al ponerse en contacto con los seres vivos.
Desde el punto de vista genotóxico se han valorado alrededor de 10
000 sustancias químicas y los resultados indican que cerca de 1000
son genotóxicas. También se han identificado entre estos agentes
químicos a grupos capaces de interactuar en las células con
macromoléculas vitales, entre los que se incluyen a los pesticidas,
los metales, los aditivos de alimentos y los derivados de la
combustión incompleta de productos energéticos, como el carbón y
las gasolinas.
LOS PESTICIDAS
El empleo de productos químicos sintéticos en las prácticas
agrícolas se incrementó notablemente a partir de la segunda Guerra
Mundial. Aunada al uso de fertilizantes, la utilización de pesticidas
fue la responsable de la revolución verde, al permitir la erradicación
de plagas para los cultivos con valor alimenticio. Su empleo
también ha permitido el control de insectos responsables de
epidemias severas, como la malaria y ciertas encefalitis. Sin
embargo, su uso indiscriminado ha provocado graves desórdenes
ecológicos en el planeta. En los años setenta se reconoció el daño
que provoca la utilización a gran escala de estos productos
químicos, no sólo en el ambiente sino en la salud pública, lo que
provocó que en EUA y en otros países se promulgaran leyes que
regulan la producción, distribución y uso de agroquímicos.
Uno de los primeros pesticidas utilizados en Europa fue el piretreno,
que Marco Polo llevó de China a finales del siglo XIII. La nicotina se
usaba en Europa en el siglo XVIII para controlar insectos no
deseados, y en el siglo XIX el hombre ya empleaba diferentes sales
de diversos metales para controlar plagas en los cultivos.
Aunque los pesticidas suelen ser selectivos para el organismo que
combaten, también son nocivos (aunque en menor grado) para
otras especies. En el hombre son tóxicos tanto por envenenamiento
accidental agudo, como por exposiciones crónicas. Por ejemplo, en
los
trabajadores
expuestos
ocupacionalmente
durante
la
producción, o durante el trabajo en el campo, la contaminación por
pesticidas se debe al uso inapropiado y a la falta de medidas de
protección. En el mundo moderno los seres humanos estamos
expuestos a la acción de pesticidas, ya que existen residuos de
éstos en los alimentos que a diario ingerimos.
Hay diversas clases de pesticidas, y entre éstos están los
insecticidas, raticidas, acaricidas, herbicidas, etcétera.
Entre los insecticidas mejor conocidos por su acción se encuentra el
DDT, diclorodifeniletano, que fue desarrollado en 1945 para controlar
a los mosquitos portadores de malaria. Se estima que este
insecticida salvó tantas vidas humanas como las que murieron
durante la segunda Guerra Mundial (unos 30 millones de personas).
El DDT es un veneno de contacto que afecta al sistema nervioso
central de los insectos, pero en animales de laboratorio, como las
ratas expuestas de manera crónica, produce cambios en el hígado.
El DDT es insoluble en agua, pero soluble en las grasas corporales, y
entra a la cadena trófica porque se acumula en las plantas. En los
mamíferos el insecticida produce estimulación del sistema nervioso
central e interfiere con dos transmisores nerviosos, la acetilcolina y
la norepinefrina. El DDT altera el transporte de los iones Na+ y K+ en
las membranas nerviosas e interfiere con el metabolismo energético
que se requiere para este transporte. Sin embargo, debido a los
efectos adversos que provocan y a su alta persistencia en el medio
ambiente, el uso de los pesticidas organoclorados, como el DDT, se
ha ido reduciendo en todo el mundo.
Los pesticidas organofosforados, como el paratión, son mucho más
tóxicos que los organoclorados. Sus efectos suelen acumularse en
los organismos sometidos tanto a exposiciones agudas como
crónicas. Su toxicidad se debe en gran medida a la inhibición de las
enzimas colinesterasas, que en las células son las responsables de
hidrolizar la acetilcolina hasta colina y acetato. La acumulación de
acetilcolina en las células provoca la estimulación excesiva de los
nervios, efecto que llega a ser letal.
Este mecanismo de acción se debe a que la acetilcolina y los
insecticidas organofosforados tienen el mismo sustrato, la
acetilcolinesterasa. En el caso del neurotransmisor, la degradación
se realiza por hidrólisis; sin embargo, cuando el sustrato es un
compuesto organofosforado, éste se mantiene unido a la enzima y
se forma un complejo, que aunque puede hidrolizarse lentamente,
tiende a provocar la acumulación de acetilcolina en las células.
Muchos insecticidas, tanto organoclorados como organofosforados,
han mostrado ser mutagénicos en diferentes sistemas de prueba,
ya que inducen tanto micro como macrolesiones en los ácidos
nucleicos.
Los primeros herbicidas fueron desarrollados en los años 19301940. La mayoría tiene actividades similares a las hormonas que se
presentan en las plantas, por lo que los herbicidas no representan
problemas serios para el ambiente, pues no son residuales, excepto
los elaborados a base de arsénico, que son muy persistentes.
Entre los seres humanos, las intoxicaciones por herbicidas suelen
ser accidentales. Por ejemplo, el paraquat es un herbicida de
contacto que se emplea para erradicar los plantíos de mariguana, y
puede provocar la muerte cuando es ingerido accidentalmente por
los trabajadores expuestos ocupacionalmente, produciendo fibrosis
pulmonar progresiva. El mecanismo de acción se descubrió al tratar
a animales experimentalmente, y al observar que se generan
radicales libres, cuya acumulación produce la peroxidación de los
lípidos de las membranas. Ello implica, por supuesto, que el
paraquat es también mutagénico.
La mayoría de los raticidas son cardiotóxicos y eméticos, y suelen
ser altamente persistentes y muy tóxicos para los mamíferos.
Por otra parte, muchos de los fungicidas se elaboran a base de
mercurio, el cual ha sido utilizado para este fin desde 1915.
En las poblaciones humanas ha habido diversos episodios de
intoxicación masiva por ingestión de alimentos contaminados con
este fungicida.
LOS METALES
La historia del hombre está íntimamente ligada al uso de diferentes
metales. Durante el neolítico, o Edad de piedra, los metales
entonces conocidos como el cobre, la plata, el oro y el hierro, se
empleaban de la misma forma que la piedra o la madera para la
manufactura de herramientas y armas. Seguramente entre los
primeros artesanos profesionales de la historia estaban los
forjadores, quienes descubrieron que a altas temperaturas los
metales se fundían y moldeaban. Los etruscos utilizaron diversas
aleaciones de metales, y los cretenses fundaron su riqueza en el
comercio con el estaño. En la Edad Media se llegó a producir hierro
colado y se descubrió la pólvora, lo que le permitió a los hombres
de aquella época fabricar nuevas máquinas de artillería. Durante la
Revolución Industrial, los ingleses consiguieron el acero fundido y
emplearon diversos metales tales como el zinc, el níquel y el
platino.
La mayoría de los elementos que se encuentran en la corteza
terrestre son metales. Algunos de ellos son esenciales para las
células, ya que intervienen como cofactores en reacciones
enzimáticas, o porque forman parte constitutiva de importantes
macromoléculas (Figura 35).
La exposición del hombre a diversos metales en cantidades
elevadas, por fuente alimenticia, por inhalación o por el agua de
consumo diario, se debe a las altas concentraciones naturales, a la
contaminación de las fuentes, al empleo de utensilios de cocina
metálicos, a la persistencia y bioconcentración de metales
empleados como pesticidas. La exposición ocupacional de los
obreros metalúrgicos hizo evidente las relaciones entre la
exposición y el desarrollo de algunos neoplasmas. Posteriormente
fue posible establecer el vínculo entre los niveles elevados de
metales en la atmósfera provenientes de los residuos industriales y
de las gasolinas, con el desarrollo de enfermedades crónicas y
degenerativas entre los seres humanos.
Metal
Funciones
Cromo III Metabolismo de los lípidos y de la glucosa.
Cobalto
Forma parte de la vitamina B12.
Síntesis de hemoglobina. Cofactor para las
Cobre
enzimas: como la catalasa pero-oxidasa y
citocromo-oxidasa.
Estronio
Calcificación de los huesos y de los dientes.
Hierro
Biosíntesis del grupo hemo.
Magnesio Síntesis de proteínas y ácidos nucleicos.
Síntesis de ácidos grasos, colesterol y
Manganeso
fosforilación.
Cofactor de las enzimas que participan en la
Molibdeno fijación del nitrógeno atmosférico en las
bacterias.
Selenio
Antioxidante para los lípidos.
Reduce los niveles de colesterol y fosfolípidos
Vanadio
en el hígado.
Presente en varias enzimas: polimerasas,
Zinc.
deshidrogenasas peptidasas y anhidrasas .
Figura 35. Metales esenciales y sus funciones en la célula.
La inhalación de metales es la ruta de exposición más efectiva para
su acumulación en los animales. Sin embargo, también se
presentan efectos tóxicos por contacto dérmico y de las mucosas.
Se ha demostrado que muchos metales son mutagénicos y
carcinogénicos en mamíferos, entre ellos el cadmio, que se emplea
ampliamente en la industria durante la elaboración de pigmentos,
de insecticidas y de otros productos. Una fuente adicional de
exposición al cadmio es por las emisiones de los motores de
combustión interna; y este elemento se encuentra también en el
humo del cigarro.
El cromo es un metal esencial en cantidades muy pequeñas para los
seres vivos; en el organismo se transforma de cromo VI a cromo
III. En cantidades elevadas este metal interactúa con los ácidos
nucleicos
produciendo
micro
y
macrolesiones,
sarcomas,
carcinomas y adenocarcinomas.
El plomo es un metal que se encuentra en la atmósfera en
cantidades elevadas, sobre todo en zonas urbanas. En forma
orgánica, como el tetraetilo de plomo, se utiliza como antidetonante
para las gasolinas en los vehículos de combustión interna. El metal
interfiere con la biosíntesis del grupo hemo de las hemoglobinas, ya
que compite con el hierro, que es el metal característico del grupo y
se incorpora en su lugar.
Metal
Efecto genotóxico
Cáncer de piel, efectos sobre la reproducción,
mutagénico.
Cadmio Mutagénico, sarcomas.
Cromo Cancer pulmonar, mutagénico.
Níquel Carcinoma nasal, mutagénico.
Anemia, linfomas, carcinomas y sarcomas
Plomo
renales, mutagénico.
Arsénico
Figura 36. Algunos metales pesados y sus efectos genotóxicos en
los seres vivos.
El mercurio es eficientemente transformado en los seres vivos, y
tiende a acumularse en la cadena alimenticia. Se conocen varios
casos de intoxicación en humanos por metil-mercurio, debidos al
consumo de pescados contaminados. En la figura 36 se muestran
los efectos genotóxicos de algunos metales pesados.
LOS SOLVENTES ORGÁNICOS
Los solventes orgánicos y sus vapores son comunes en el ambiente
moderno tanto en el trabajo como en los hogares. Los obreros que
trabajan en la manufactura de solventes están expuestos a
cantidades elevadas de los mismos, como los trabajadores de
tintorerías, los carpinteros, los pintores, los impresores y
prensistas. En las casas muchos solventes se emplean en los
trabajos domésticos.
La exposición voluntaria por adicción a solventes entre los seres
humanos es alta. La fuente principal de exposición a alcohol etílico
es la bebida. El alcohol etílico se metaboliza en el organismo,
formándose acetaldehído, un compuesto altamente reactivo que es
mutagénico, y cuya acumulación provoca la destrucción del hígado.
El alcohol etílico atraviesa la barrera placentaria, por lo que la
adicción y sus efectos adversos afectan al embrión en gestación.
Los efectos del alcohol en los seres humanos están asociados al tipo
de exposición, aguda o crónica, a las cantidades ingeridas, y a
factores nutricionales. Su ingestión está asociada a la acumulación
en el hígado de lípidos, triglicéridos, y a la movilización de
corticoesteroides y catecolaminas.
LOS ADITIVOS DE ALIMENTOS
Como hemos visto, el alimento que a diario consumimos es una
mezcla compleja de sustancias, donde coexisten mutágenos y
antimutágenos, de origen tanto natural como artificial (residuos de
pesticidas), así como algunos otros compuestos que se añaden
intencionalmente con el propósito de conservar el alimento, y que
en principio no tienen valor nutritivo. La sal ha sido utilizada para
estos fines desde la época de los egipcios, 3000 a.c. Actualmente se
usan con este propósito alrededor de 2 500 sustancias (Figura 37)
cuya estructura química comprende desde compuestos inorgánicos
simples hasta orgánicos muy complejos.
Tipo
Compuesto químico
Ácidos / álcalis
Buffers
Colorantes
Conservadores
Edulcorantes
Emulsificantes
Estabilizadores
Propelentes
Ácido cítrico
Carbonatos
Tartacina
Nitrato de sodio
Sacarina
Ésteres grasos de polietilen sorbitol
Gomas vegetales
Óxido nitroso
Saborizantes
Cianamaldehído
Figura 37. Clases de aditivos de alimentos.
Por lo general los aditivos de alimentos no representan un grupo de
sustancias que provoquen daños mayores que los productos
naturales encontrados en los alimentos. Si bien es cierto que debe
probarse su toxicidad antes de exponer a los seres humanos a ellos,
también es verdad que es muy difícil reproducir con animales de
laboratorio condiciones tales como dosis, tiempo de exposición y
consumo a los que el hombre se somete.
LOS PRODUCTOS NATURALES
Las toxinas de origen natural que producen los animales, las plantas
y distintos microorganismos son muy reactivas y muy potentes, ya
que aun en cantidades extremadamente pequeñas son muy tóxicas.
La mayoría de las toxinas de origen animal son enzimas, y
producen diversos efectos en la bioquímica celular y en la fisiología
de los organismos. Los alcaloides son quizá las toxinas vegetales
naturales más potentes que se conocen desde el punto de vista
genotóxico. Cantidades tales como micromoles (micro =
millonésima de la unidad = 10-6) producen mutaciones puntuales y
cromosómicas en los organismos empleados en el bioensayo.
Por ejemplo, las aflatoxinas son un grupo de micotoxinas
producidas por el hongo Aspergillus flavus. Este hongo crece en
condiciones de humedad favorables en los granos almacenados. De
los cuatro isómeros que se conocen de estas micotoxinas, la
aflatoxina B1 es un potente carcinógeno del hígado, en cantidades
como partes por billón (ppb). En la dieta de algunos países
africanos llegan a encontrarse hasta partes por millón (ppm) de la
micotoxina, lo que explica la alta incidencia de cáncer hepático en
esos países. La aflatoxina B1 requiere ser metabolizada; el producto
intermedio, un epóxido, se une covalentemente a proteínas y ácidos
nucleicos. Este metabolito intermedio es el responsable de la
necrosis del hígado. En la figura 38 se observa la fórmula de
algunas aflatoxinas y del metabolito reactivo de la aflatoxina B1.
Figura 38. Fórmula de las aflatoxinas B1 y G1 y metabolito
intermedio de la aflatoxina B1.
Entre los antibióticos, que los microorganismos desarrollaron para
defenderse de otros seres vivos, algunos han mostrado ser potentes
mutágenos y carcinógenos. De hecho, muchos de ellos se emplean
ampliamente en la medicina y en la quimioterapia del cáncer. Por
ejemplo, la mitomicina C que se extrae de Streptomyces
caesipitosus tiene propiedades de antibiótico y de agente
antitumoral. Se emplea en el tratamiento de adenocarcinomas,
leucemia mielocítica crónica y en la enfermedad de Hodgkin;
también se emplea después de la irradiación o de la cirugía de
sarcomas, epiteliomas y carcinomas. Este antibiótico requiere ser
metabolizado, y el producto electrofílico actúa como agente
alquilante monofuncional o bifuncional; si éste es el caso entonces
se une covalentemente al ADN produciendo ligamientos cruzados
intra e interbanda, especialmente en el O6 de la guanina (Figura
39).
Figura 39. Fórmula de la mitomicina C
LAS MEZCLAS COMPLEJAS
La gran variedad de carcinógenos naturales o sintéticos que existen
en el ambiente se encuentran formando mezclas complejas. La
producción y uso de compuestos orgánicos sintéticos tales como los
plásticos, las drogas y los pesticidas, así como la producción y uso
de fuentes variadas de energía y la movilización de sustancias
naturales han generado problemas que hoy día se consideran
globales, incluyendo el calentamiento de la Tierra y el efecto
invernadero, la destrucción de la capa de ozono y el aumento en la
radiación ultravioleta, la lluvia ácida y la desertificación de los
pulmones naturales, y por último, la distribución ubicua de
compuestos carcinogénicos.
En las mezclas complejas, los compuestos químicos pueden
interactuar por suma, generándose una potenciación, o bien de
forma antagónica, la que se traduce en una disminución o
cancelación total de efecto.
Los efectos biológicos y genéticos de los carcinógenos se han
determinado en el laboratorio empleando organismos de prueba,
pero aún se desconocen las consecuencias que a largo plazo puedan
producir en los seres humanos los compuestos químicos y sus
mezclas presentes en la biosfera.
LA CONTAMINACIÓN AMBIENTAL
La contaminación ambiental de origen natural no es un problema
nuevo. De hecho ha estado presente desde que hace más de 3 500
millones de años aparecieron en nuestro planeta las primeras
células capaces de utilizar la energía solar en la formación de
compuestos orgánicos, a partir de agua y bióxido de carbono, o
fotosíntesis. Mediante este proceso las cianobacterias liberan
oxígeno (O2) a la atmósfera, y se ha calculado que la cantidad de
oxígeno hace unos 2 500 millones de años era de 1%, actualmente
es del orden del 20%. A su vez, el oxígeno liberado por los
organismos permitió la aparición de seres vivos que requieren de
este gas para desdoblar los compuestos orgánicos que ingieren, en
el proceso conocido como respiración aerobia. El oxígeno surgió,
pues, ¡como un contaminante de origen biológico!
Lo que hoy día preocupa a los científicos es la contaminación
artificial, es decir, la producida por el hombre, que ha generado una
gran cantidad de compuestos reactivos que están presentes en la
biosfera como resultado de los procesos industriales y de la
combustión incompleta de las fuentes energéticas, carbón y
gasolinas.
En términos generales, la calidad del ambiente en un país depende
de relaciones tales como la densidad de población, el uso de los
recursos, las condiciones geográficas, los patrones de desarrollo
económico, la administración política y las actitudes sociales. Por
esto, la contaminación ambiental ha ido ligada al desarrollo y a la
tecnología del mundo moderno, y sus efectos no sólo se reducen a
malestares fisiológicos, sino que se ha demostrado que influyen
considerablemente en la calidad de vida y en la salud del hombre.
Hoy día se conocen muchas de las causas que generan el problema
y gran parte de los efectos que se producen en el nivel biológico, y
aunque la naturaleza está provista de mecanismos de
autopurificación, su capacidad es finita. Es decir, rebasados ciertos
límites se generan desequilibrios en los ecosistemas que pueden ser
permanentes. Como todos los seres vivos comparten el espacio y
compiten por los recursos, existen interrelaciones entre todos ellos,
de manera que si existe un desequilibrio ambiental, éste afectará
tarde o temprano a todos los miembros del sistema biológico.
El ser humano es el único animal capaz de modificar el ambiente,
pero su utilización indiscriminada de los recursos naturales, el
empleo del producto terminado y el desecho del residuo al
ambiente, han generado severos problemas en contra de
prácticamente todos los ecosistemas naturales.
Los procesos industriales utilizan agua y energía en grandes
cantidades y las fábricas emiten desechos que descargan al aire y al
agua. Estos desechos suelen contener contaminantes primarios que
en la biosfera se concentran o reaccionan con otros elementos,
produciéndose así contaminantes secundarios. En el campo, el
empleo de pesticidas persistentes ha provocado la contaminación
del suelo y la bioacumulación en la cadena alimenticia. Las fuentes
de energía, carbón y gasolinas, son fuentes adicionales de
contaminación.
El paso del mundo en vías de desarrollo al mundo desarrollado,
debe ir ligado a la toma de conciencia por parte del hombre como
integrante de su entorno, a la utilización racional de los recursos
naturales, a la conservación y autorregulación del ambiente, y a la
implementación de medidas preventivas que nos permitirán obtener
los beneficios de la naturaleza a través de la defensa y respeto
hacia el entorno natural.
La contaminación ambiental es la presencia en la biosfera, es decir,
en el agua, en el aire y en la tierra, de cantidades elevadas de
agentes extraños a ella, los cuales perjudican la vida de todos los
organismos al degradar la calidad de los recursos naturales y de la
salud y el bienestar humanos.
Así, en términos generales, la contaminación ambiental artificial se
origina por las complejas y muy variadas interrelaciones del hombre
con su medio. El Homo sapiens es el único organismo que ha podido
controlar, pero también deteriorar, degradar y depredar el medio, al
grado que es la única especie de la cual hoy depende la vida y su
calidad en este planeta.
Como es bien sabido, a partir de la Revolución Industrial se empezó
a utilizar maquinaria accionada por combustibles provenientes de
restos fósiles: el carbón que en el siglo XVIII se utilizó para las
máquinas de vapor, los trenes y los barcos, y el petróleo que
empezó a emplearse a principios del siglo XX con la construcción de
autos y aviones. Ambas fuentes de energía, una vez extraídas
deben ser refinadas para obtener un amplio rango de productos
utilizados en la combustión, sea térmica o interna.
La emisión a la atmósfera de gases producto de la combustión
incompleta de las fuentes de energía, carbón y petróleo, genera
gases como el monóxido de carbono (CO), el cual desplaza al
oxígeno de la sangre; los óxidos de nitrógeno (NOx) que al
combinarse con el agua presente en la atmósfera forman ácido
nítrico, que es un irritante de los ojos y la nariz; óxidos de azufre
(SOx) que producen la lluvia ácida, responsable en gran medida de
la muerte de árboles y bosques; los hidrocarburos aromáticos
policíclicos que reaccionan con los óxidos de nitrógeno en presencia
de luz solar, formándose ozono, que es un irritante pulmonar que
provoca asma y enfisema; y las partículas en suspensión.
La emisión de estos gases puede reducirse considerablemente si se
logra la combustión completa de las gasolinas instalando
convertidores catalíticos en los vehículos automotores y
produciéndose emisiones menos dañinas de bióxido de carbono,
nitrógeno y agua.
La energía necesaria en la vida diaria para calentar nuestras casas y
tener luz en oficinas y hogares, produce 500 millones de toneladas
globales de bióxido de carbono. Un tanque de gasolina, por
ejemplo, genera 200 kg de bióxido de carbono. Las emisiones de
este gas a la atmósfera (como producto de la combustión) y las
emisiones de clorofluorocarbono (empleado como refrigerante en el
aire acondicionado de los autos) son los responsables de los
cambios climáticos y del calentamiento de la Tierra (efecto
invernadero). Se ha calculado que este efecto provocará un
incremento global en la temperatura terrestre de 0.3ºC por década,
lo que tendrá una consecuencia significativa para los recursos
naturales y para el hombre.
La demanda global de fluidos fósiles es 100 000 veces mayor que la
tasa en que se forman, por lo que es necesario crear otras fuentes
opcionales para la obtención de energía, tales como la utilización de
etanol y gashol (mezcla de etanol y gasolina), que mejoraría
significativamente la calidad del aire.
LA CONTAMINACIÓN DEL AGUA
El agua es un compuesto esencial para la vida de todos los
organismos. Es el principal componente de las células; 70% del
peso corporal del hombre lo constituye este elemento; en las
plantas y moluscos 90% de su peso es agua. Es la molécula más
abundante en la superficie de la Tierra: los océanos, lagos y ríos
contienen alrededor de 1 500 millones de km3.
Para su subsistencia diaria, el hombre requiere de cerca de 2.5
litros de agua, ya que es el medio en el cual se llevan a cabo todas
las funciones metabólicas. Si se suma el agua que un ser humano
emplea en su higiene y uso doméstico diario, entonces la cantidad
requerida llega a ser de 50 litros.
La contaminación de las aguas se calcula midiendo la cantidad de
oxígeno disuelto en ella. En las aguas naturales viven numerosas
bacterias aeróbicas, mientras que en las aguas contaminadas
crecen preferentemente bacterias anaeróbicas, que despiden el olor
putrefacto característico en ellas.
La contaminación del agua tiene diferentes fuentes. Las aguas
residuales son producto tanto de la vida urbana diaria, como de la
industria. Las aguas residuales urbanas contienen alrededor de 50
kg de materias sólidas/habitante/año. La industria utiliza en sus
procesos diferentes cantidades de agua, y las industrias que más
contaminan el recurso por la generación de aguas residuales son la
petroquímica, la del carbón, y la de la celulosa y papel. Otra fuente
de contaminación del agua es la generada por los plaguicidas.
La regeneración de las aguas es un proceso natural, siempre y
cuando la cantidad de contaminantes no rebase ciertos limites. Las
aguas residuales provocan cambios muy severos en el recurso, los
cuales se manifiestan en que se hace imposible la vida de los
organismos acuáticos al carecer de las condiciones necesarias para
llevar a cabo los procesos biológicos vitales. Por otra parte, el
aumento en la temperatura conlleva a un aumento en el consumo
de oxígeno, lo cual rompe el equilibrio del ecosistema.
El agua se contamina cuando existen cantidades elevadas de
nitratos, fluoruros, hidrocarburos, metales pesados, detergentes y
pesticidas. Cuando los nitratos están presentes en cantidades
elevadas en el agua de consumo humano, producen la
metahemoglubinemia infantil, que se debe a la presencia de
metahemoglobina en la orina, un producto de la combustión
incompleta de la hemoglobina. Por otra parte, los fluoruros se
utilizan en el agua para prevenir las caries dentales; sin embargo,
su presencia en concentraciones grandes produce dientes amarillos,
efecto que se conoce como fluorosis crónica.
Los hidrocarburos se encuentran frecuentemente en las aguas como
producto residual de las industrias, de los barcos y de los accidentes
de la industria petroquímica. El petróleo vertido en el mar ocasiona
daños severos ya que impide la oxigenación de las aguas, lo que
provoca la muerte de las especies que en él viven. La
contaminación de este recurso por metales es conocida, y un
episodio notable fue el que ocurrió en Japón entre 1956 y 1971,
cuando se vertieron al mar las aguas residuales de una fábrica de
acetaldehído y grandes cantidades de metilmercurio. El metal se fue
bioacumulando en la cadena alimenticia hasta llegar a la comunidad
de pescadores, que se vio severamente afectada al ingerir pescado
contaminado.
Los detergentes utilizados para uso doméstico o clínico pueden
irritar la piel, ya que eliminan los aceites naturales presentes en
ella. Los desechos vertidos al agua generan la contaminación del
recurso, ya que por regla general los detergentes interfieren con
muchas funciones celulares. También en muchos casos provocan
metahemoglobinemia.
Las aguas residuales generan la contaminación de riachuelos,
arroyos, ríos, lagos, mares y aguas continentales y favorecen la
aparición de organismos anaeróbicos y patógenos. En las aguas
continentales puede haber productos químicos residuales de
pesticidas, fertilizantes y materias orgánicas que favorecen el
crecimiento de poblaciones de moluscos y otros organismos
acuáticos, generándose un grave desequilibrio en las poblaciones
naturales.
LA CONTAMINACIÓN DEL AIRE
La contaminación del aire no es un problema reciente, ya que el uso
de combustibles está ligado a la vida del hombre en la Tierra.
Existen diversos antecedentes históricos de los efectos de la
contaminación atmosférica sobre los seres vivos. Sin embargo, para
todos es evidente la forma en que este problema se ha agravado a
finales del siglo XX.
La atmósfera es la envoltura gaseosa que rodea a la Tierra, tiene
una altura de alrededor de 2 000 kilómetros, y se divide para su
estudio en varias capas:
La tropósfera es la capa inferior y densa, y tal vez la más
importante ya que en ella se encuentra el aire que respiramos. En
esta capa se desarrollan los fenómenos meteorológicos que
determinan el clima; también aquí se producen los vientos. Mide
alrededor de 40 km, y la temperatura desciende 1ºC por cada 100
metros de altitud hasta llegar a los 20 km, en donde se encuentra
la tropopausa.
La estratosfera mide alrededor de 60 km y es la capa que filtra las
radiaciones ultravioleta e infrarrojas del Sol. Aquí la temperatura
disminuye en función de la altura.
La termosfera es la capa más alejada de la superficie de la Tierra y
en ella la temperatura aumenta hasta llegar a los 500ºC, ya que es
la capa donde se absorbe la radiación solar por oxígeno molecular y
nitrógeno; el aire, por tanto, está ionizado (Figura 40).
Altura en Km.
120
100
80
Mesósfera
Termósfera
Mesopausa
60
40
Estratopausa
Estratósfera
20
0
Tropopausa
Tropósfera
Termósfera
Estratósfera
Tropósfera
SUPERFICIE TERRESTRE
Figura 40. Capas de la atmósfera.
El aire que respiramos es una mezcla de gases que se encuentra en
un equilibrio dinámico (Figura 41).
Los componentes naturales del aire intervienen en diferentes
procesos biológicos, tales como la fotosíntesis, la respiración y la
combustión del alimento para la obtención de la energía en los
seres vivos.
La forma más visible de notar que el aire está contaminado es la
presencia de smog, palabra que se acuñó originalmente en
Inglaterra para describir la combinación entre humo (smoke) y
niebla (fog). Actualmente esta palabra se emplea como sinónimo de
la contaminación ambiental debida a las emisiones de los autos y de
las fábricas que se modifican bajo condiciones climáticas.
De hecho, existen dos tipos de smog: 1) el reductor, que contiene
altos niveles de partículas en suspensión y de dióxido de azufre,
que resulta de la combustión incompleta de las fuentes de carbono
y que se combina con temperaturas bajas y niebla; y 2) el
fotoquímico y oxidante, que contiene grandes cantidades de óxidos
de nitrógeno, hidrocarburos y ozono. Este último se origina por
reacciones fotoquímicas en la atmósfera entre los óxidos de
nitrógeno que en presencia de la luz solar liberan oxígeno atómico
(O), el cual reacciona con el oxígeno molecular (O2) que se
encuentra en la atmósfera, formándose ozono (O3). En la figura 42
se muestra un esquema de los tipos de smog.
Componente
Volumen (%)
Nitrógeno
Oxígeno
Argón
78
21
1
Bioxido de carbono
Neón
Criptón
Helio
0.03
trazas
trazas
trazas
Figura 41. Componentes del aire.
Tipo de smog
Contaminantes
Reductor
Óxidos de azufre (SOx)
Partículas en suspensión
Oxidante
Óxidos de nitrógeno (NOx)
Hidrocarburos
Ozono (reacción fotoquímica)
Figura 42. Tipos de smog.
Sin embargo, en zonas muy contaminadas están presentes los dos
tipos de smog en forma de mezclas complejas. En los países
industrializados, el smog está conformado por 52% de monóxido de
carbono, 18% de óxidos de azufre, 12% de hidrocarburos
aromáticos policíclicos, 10% de partículas en suspensión y 6% de
óxidos de nitrógeno. Los efectos que estos compuestos producen en
la salud humana se conocen debido a diversos episodios de
exposición aguda que se han presentado en diferentes lugares del
mundo en los últimos 50 años.
Se han calculado los límites tolerables o umbral por debajo de los
cuales los contaminantes ambientales no producen efectos
fisiológicos; rebasados estos límites la población empieza a sufrir
molestias, y en cantidades elevadas pueden producirse severos
daños en la salud de la población.
El monóxido de carbono se produce por el uso de combustibles
fósiles como fuente energética. La combustión incompleta del
carbono en los vehículos de combustión interna genera este
producto y, por lo tanto, su acumulación está en relación directa al
tráfico vehicular. La mayor parte del monóxido de carbono
ambiental proviene de esta fuente vehicular. Los efectos que este
gas produce en la salud humana son variados, desde daños en el
sistema nervioso y cardiovascular, hasta dolores de cabeza, fatiga,
somnolencia y en casos severos, la muerte.
Estos efectos se deben a que el monóxido de carbono afecta el
transporte normal de oxígeno en la sangre. La hemoglobina es la
proteína que se combina en los pulmones con el oxígeno que
respiramos, formándose oxihemoglobina, que es la encargada de
llevar el oxígeno a todas las células del organismo; si llega
monóxido de carbono a los pulmones se establece una combinación
de CO y Hb llamada carboxihemoglobina que interfiere con el
transporte normal de oxígeno. La afinidad de la hemoglobina por el
CO es 200 veces mayor que su afinidad para el oxígeno.
El grupo de los óxidos de nitrógeno lo conforman el bióxido de
nitrógeno, el monóxido de nitrógeno, el ácido nítrico y los nitratos.
Todos ellos se originan en la combustión del petróleo, las gasolinas,
el carbón, el gas que se emplea en la cocina y también por el humo
del cigarro. La exposición crónica a óxidos de nitrógeno que
ingresan al organismo por inhalación llega directamente a los
pulmones, donde pueden producir cambios semejantes a los que
genera el enfisema pulmonar; también reducen la respuesta
inmunológica de los pulmones, lo que se traduce en una
disminución en la resistencia natural a las infecciones respiratorias.
Los óxidos de nitrógeno (NOx) se generan como residuos de las
plantas de energía eléctrica, por la calefacción y por los motores de
combustión interna. Reaccionan con el agua que existe en la
atmósfera, produciéndose ácido nítrico. Al ponerse en contacto con
la atmósfera el NO se oxida y da al smog su color pardo tan
característico. La reacción es lenta, pero si hay otros contaminantes
como el ozono, se acelera.
Los óxidos de azufre (SOx) se producen por la combustión del
carbón, por la refinación del petróleo en la industria petroquímica,
por la industria metalúrgica y por las termoeléctricas que utilizan
combustible rico en azufre. Los vehículos de combustión interna
generan también este contaminante, aunque en menor cantidad.
Los óxidos de azufre reaccionan en la atmósfera y producen ácido
sulfúrico, que es el responsable de la lluvia ácida, tan nociva para
las plantas, y responsable también en gran medida de la
desertificación de los pulmones urbanos y de las zonas boscosas del
planeta. La lluvia ácida ha sido la causa principal de la corrosión de
los monumentos históricos y de los edificios en las zonas urbanas.
Los óxidos de azufre producen irritación de las mucosas y efectos
cardiovasculares; no se ha podido comprobar que provoquen daños
pulmonares. Sin embargo, el bióxido de azufre produce
broncoconstricción
en
las
personas
asmáticas,
aun
a
concentraciones muy bajas.
El bióxido de carbono presente en el aire se oxida, formándose
ácido sulfúrico, el cual en presencia de amonio produce sulfatos de
amonio. Los sulfatos y el ácido sulfúrico forman partículas de
diámetro muy pequeño que se acumulan en los pulmones y
permanecen en ellos durante varios meses antes de ser eliminadas.
Estas partículas producen efectos patológicos importantes, aunque
hay que resaltar que su efecto suele ser reversible.
Los hidrocarburos se originan por la combustión incompleta de las
gasolinas y del diesel de los vehículos automotores, por los
incendios forestales, por la evaporación de solventes orgánicos y
por los procesos industriales. Producen efectos
nocivos
principalmente en plantas y animales a 500 ppm. Los hidrocarburos
aromáticos policíclicos son eficientemente bioactivados en los seres
vivos (como vimos en el capítulo III). Los metabolitos intermedios
electrofílicos reaccionan con los ácidos nucleicos, por lo cual muchos
de ellos son potentes mutágenos y carcinógenos. En los seres
humanos
los
hidrocarburos
aromáticos
policíclicos
son
extremadamente tóxicos.
Las partículas en suspensión, sean sólidas o líquidas, se generan
por la calefacción, el uso de aerosoles y por los procesos
industriales. Son las responsables del aspecto brumoso del aire. El
principal efecto que producen en el hombre es la irritación de las
mucosas. En animales de laboratorio, las partículas en suspensión,
que contienen fundamentalmente metales pesados, producen
cáncer pulmonar y mutaciones en las células germinales.
El ozono es, como ya mencionamos, un contaminante secundario.
La concentración de ozono en el aire se mantiene constante cuando
coexisten los óxidos de nitrógeno, los hidrocarburos y la luz solar.
Por esta razón, la concentración máxima de ozono en la atmósfera
se encuentra al mediodía y la mínima por la noche. También, como
es lógico, los niveles de ozono son muy variables, de acuerdo con
las estaciones del año. Es un agente oxidante y por lo tanto muy
nocivo para los seres vivos, reacciona con las proteínas celulares,
genera peroxidación de los lípidos y ligamientos cruzados con
diversas macromoléculas en animales de laboratorio.
En los seres humanos, niveles medios de ozono producen irritación
ocular, reducción en la agudeza visual y, en individuos con
problemas asmáticos y pulmonares, aumenta el consumo de
oxígeno.
LA CONTAMINACIÓN DEL SUELO
La capa superficial del suelo se llama tierra arable, la capa
subyacente se denomina subsuelo. En los suelos agrícolas existen
cuatro elementos muy importantes que son la arcilla, la arena, la
caliza y los elementos orgánicos.
La arcilla proporciona al suelo su plasticidad; la arena su porosidad;
la caliza modifica las propiedades físicas del suelo y la materia
orgánica o humus está formada por los vegetales en
descomposición y da origen a los nitratos y ácido carbónico que
tienen propiedades fertilizantes.
El suelo es el depósito natural de los contaminantes provenientes
del aire y del agua, en donde se sedimentan y por efecto de los
vientos se dispersan. El agua presente en el suelo favorece la
penetración de los contaminantes a las plantas, en donde se
acumulan.
El suelo tiene también la capacidad de disolver algunos
contaminantes y de neutralizar a los ácidos provenientes de la
contaminación atmosférica. Sin embargo, esta capacidad tiene un
límite.
La práctica de enterrar desechos sólidos tóxicos es muy peligrosa,
ya que el agua de la lluvia y de la nieve penetra en los suelos y
dispersa las sustancias químicas que ahí se encuentren.
EL RIESGO GENÉTICO
Como hemos mencionado, en la vida moderna es muy alta la
exposición a agentes químicos ambientales potencialmente nocivos.
Por lo tanto debe establecerse el riesgo que representa para el ser
humano y para su salud la continua exposición a los mismos. Una
vez identificado el problema, mediante modelos biológicos es
posible determinar las relaciones dosis-respuesta, calcular la
exposición y tomar medidas administrativas y políticas apropiadas
para su manejo. El control se establece de diferentes maneras,
tomando en consideración circunstancias peculiares tales como los
costos y beneficios sociales, los costos económicos asociados a las
medidas de control, la tecnología disponible para ejercer el control,
el grado de concientización de la población y la comunicación que se
establece entre los científicos, los productores, el gobierno, los
consumidores, los trabajadores y la población abierta.
El proceso de evaluación del riesgo y su manejo debe realizarse por
medio de los organismos gubernamentales que establecen las
decisiones políticas para controlar el riesgo asociado a la exposición
de la población a agentes tóxicos. El proceso, por lo tanto, consta
de dos pasos: el primero consiste en evaluar el riesgo y el segundo
permite decidir qué se debe hacer para reducir la exposición a los
agentes tóxicos, con el propósito de proteger la salud pública.
La evaluación del riesgo es, por lo tanto, una aproximación
organizada que permite valorar los datos científicos y responder dos
tipos de preguntas: 1) ¿qué tan probable será que un evento
ocurra?, y 2) si ocurre, ¿qué resultados tendrá en términos
cuantitativos? Esta aproximación ha sido utilizada durante mucho
tiempo para estimar el riesgo asociado a diversas actividades
humanas tales como la seguridad en el transporte, la seguridad de
las plantas nucleares y la exposición a radiaciones. En algunos
países se está empleando este enfoque para estimar el riesgo
asociado a la exposición a agentes químicos ambientales.
La exposición a agentes químicos ambientales y la estimación del
riesgo genético que éstos representan se realiza en cuatro etapas:
1) la identificación del problema; 2) el establecimiento de los
modelos de dosis-respuesta; 3) la estimación de la exposición; y 4)
la caracterización del riesgo.
La identificación del problema se realiza por medio de estudios
epidemiológicos y de estudios de laboratorio, utilizando los
diferentes sistemas de prueba in vivo o in vitro, los que permiten
establecer y caracterizar el efecto potencial que se provocaría en las
poblaciones humanas expuestas.
Los modelos de dosis-respuesta se caracterizan por ser de dos
tipos: efectos con umbral y efectos sin umbral. Las dosis asociadas
a efectos con umbral permiten determinar la dosis que se requiere
para producir un daño dado, es decir, no existe un riesgo
significativo para la salud humana hasta que se llega a cierta dosis
y por lo tanto se determinan los factores de seguridad, o también
las llamadas dosis de referencia. Los efectos sin umbral representan
riesgos reales, ya que existe un riesgo asociado con cualquier
exposición. Sin embargo, este modelo está asociado a diferentes
valores tales como el tiempo de exposición, diferentes procesos
farmacocinéticos, tales como la absorción y distribución del agente
químico en el cuerpo, la ruta de exposición y la vía de ingreso al
organismo, la tasa de mutación, la proporción de proliferación
celular y otros.
Una vez establecida la estimación del riesgo deben tomarse las
decisiones políticas para su manejo. Existen diferentes factores que
se toman en consideración para decidir qué tanto riesgo es posible
aceptar. Estos incluyen consideraciones tales como los costos y
beneficios sociales, los costos económicos asociados a las medidas
de control y la tecnología disponible para establecer el control. Por
lo tanto, la estimación del riesgo y su manejo es un proceso que se
ve afectado por diferentes restricciones legales y circunstancias de
índole práctica.
El manejo del riesgo puede realizarse para exposiciones crónicas y
bajas, o bien para exposiciones agudas y altas. En este último caso
hablamos de los accidentes que obviamente requieren de un
manejo rápido y consistente, estableciéndose las áreas que
requieren ser evacuadas, la medición de la dosis y la identificación
de los efectos sobre la salud humana. Por ejemplo, en el caso de las
exposiciones crónicas y bajas en el control de la calidad del aire, la
lista de contaminantes ambientales peligrosos para la salud es muy
grande, y por lo tanto es necesaria la reglamentación de las fuentes
emisoras.
Los cientos de agentes químicos presentes en el aire como
contaminantes poseen diferentes propiedades químicas, tales como
su reactividad, su potencia y su persistencia en el ambiente; por
esto, algunos agentes químicos representan un riesgo mayor que
otros contaminantes. Así, los hidrocarburos aromáticos policíclicos,
que son tan ubicuos en el ambiente, tienen una potencia tres
órdenes de magnitud mayor que, por ejemplo, el cloruro de vinilo.
En el caso de los pesticidas, las estimaciones del riesgo se basan en
estudios realizados con los diferentes sistemas de prueba, con los
que puede establecerse si estos son o no carcinógenos. Por
ejemplo, el clorobenzilato, que es empleado como pesticida en los
cultivos de cítricos, es un carcinógeno humano. La exposición en la
población abierta es muy baja, del orden de uno en un millón, pero
el riesgo de cualquiera manera existe, y por lo tanto su empleo
debe regularse. En cambio no se demostró que el amitraz, otro
pesticida que es utilizado en los cultivos de pera y manzana, sea
carcinógeno, y por lo tanto su empleo no está prohibido. Otros
pesticidas, como el heptacloro, que es un carcinógeno hepático muy
potente que además se bioacumula y se almacena en el tejido
adiposo del hombre, está fuera del mercado en muchos países
donde existe el control para su uso.
Con estos ejemplos se ve claramente que el proceso de evaluación
del riesgo empieza con la producción de datos, en los cuales se
basa el análisis científico que permite estimar los riesgos para la
salud, tanto en términos cualitativos como cuantitativos. El manejo
de los riesgos comprende consideraciones sociales, legales y
económicas. La comunicación de los riesgos es también un factor
importante, ya que la población cada vez más está desempeñando
un papel activo en los problemas derivados de la contaminación que
afectan la salud pública.
EL RIESGO-BENEFICIO
El riesgo se refiere a la posibilidad de que suceda un daño. En otros
casos, el riesgo se refiere al efecto que una determinada exposición
puede provocar. Por supuesto, el riesgo también se establece en
términos del individuo, o bien en términos de la población expuesta.
El beneficio se refiere al bien que se recibe en términos sociales
como resultado de los avances tecnológicos y en contra de los
riesgos que puedan producir; por lo tanto, el beneficio siempre está
asociado al riesgo.
Como hemos venido mencionando, la exposición natural a agentes
mutagénicos y carcinogénicos es muy alta. Muchos agentes
químicos han mostrado ser genotóxicos; por supuesto, en algunos
casos el empleo de agentes terapéuticos establece el dilema riesgobeneficio. El problema se da cuando un agente ha mostrado ser
mutagénico, pero su empleo en la medicina es importante para
curar o mejorar la salud.
Por ejemplo, el metronidazol, que se emplea para combatir la
amibiasis, es mutagénico en casi todos los organismos de prueba. A
pesar de ello, en países como el nuestro, en los que las diarreas son
una de las cinco causas más importantes de muerte en los infantes,
el agente terapéutico se emplea por periodos cortos de tiempo, con
el propósito de restablecer la salud.
Muchas otras drogas que son empleadas en la quimioterapia del
cáncer son mutagénicas, ya que interactúan directamente con los
ácidos nucleicos. Estas drogas no son selectivas. Las células
cancerosas se originan a partir de células que fueron normales, y
por lo tanto ambas estirpes celulares son similares y susceptibles a
los mismos agentes. La mayoría de los compuestos químicos
empleados en la terapia del cáncer producen efectos colaterales
adversos en las células normales.
Los criterios normativos del riesgo se establecen tomando en
cuenta diversos parámetros, todos basados en el análisis previo con
animales de laboratorio; así, por ejemplo, se establecen los niveles
permitidos de exposición ocupacional, los límites máximos de
concentración de agentes químicos en el ambiente abierto, etcétera.
El análisis del costo-beneficio se basa, en términos generales, en el
criterio de que los beneficios que se obtengan deben siempre
exceder el riesgo o costo. Es decir, las decisiones acerca de una
exposición
se
toman
considerando
el
costo-beneficio,
estableciéndose así que los riesgos sean aceptablemente reducidos,
bajo las condiciones particulares de exposición.
Por otro lado, la repercusión que tiene un accidente normalmente
se extiende más allá de los efectos dañinos sobre las personas
expuestas, o sobre las propiedades dañadas. Los efectos a largo
plazo de los accidentes son difíciles de medir, no sólo por la
aparición de enfermedades a largo plazo, sino por la repercusión
que tiene en el entorno natural.
Sin embargo, la identificación de un factor de riesgo no siempre es
la causa para su eliminación del ambiente, ya que en la vida
moderna las demandas y beneficios de un producto están
íntimamente relacionadas.
La epidemiología es la ciencia que estudia la forma de distribución
de los problemas de salud, de las enfermedades en la población y
de los factores que influyen en su distribución. La idea de que el
ambiente influye en la distribución de las enfermedades es muy
antigua, ya que el mismo Hipócrates habla de la importancia de los
factores ambientales sobre las enfermedades. Así, en su libro Sobre
aires, aguas y lugares, menciona que para estudiar la medicina
deben considerarse las estaciones del año, la colocación de los
vientos, la calidad y características del agua y el género de vida del
ser humano.
La epidemiología se estudia en tres etapas distintas: la recolección
de datos de una población, la descripción de las asociaciones
encontradas,
el
análisis
de los
datos
recolectados,
la
experimentación con organismos de laboratorio y el establecimiento
de las medidas preventivas para la población en estudio.
Por lo tanto, los estudios epidemiológicos relacionados con
problemas de contaminación ambiental y de la genética toxicológica
son vitales por sus alcances y aplicaciones. La asociación entre
factores de riesgo y la manifestación de efectos nocivos permite
establecer medidas de control adecuadas. La extrapolación de los
resultados obtenidos en estudios con organismos de bioensayo para
predecir el riesgo de cáncer en los seres humanos tiene valor en
cuanto a la potencia de un agente, y en términos generales, en
cuanto a las características cualitativas del mismo. Así, por ejemplo,
la relación que existe entre la potencia de un agente y la toxicidad
aguda que provoca, puede establecer una correlación válida acerca
de su carcinogenicidad. La sacarina, que es un sustituto del azúcar
ampliamente utilizado, tiene una toxicidad aguda muy baja y es un
carcinógeno muy débil a concentraciones muy altas. Por otro lado,
la dioxina es un pesticida muy tóxico en exposiciones agudas y se
ha demostrado que es un potente carcinógeno en roedores
expuestos a ella aun a concentraciones muy bajas. Sin embargo,
aunque estas correlaciones existen para muchos compuestos
químicos, otros no la manifiestan, como el dibromo etileno, que es
altamente carcinógeno a dosis que no producen ninguna toxicidad.
Por otra parte, en lo que se refiere a las relaciones entre dosis
administrada y efectos biológicos encontrados, un buen ejemplo es
el del formaldehído, que a concentraciones altas induce cáncer
nasal en las personas expuestas. A concentraciones bajas, sin
embargo, no se produce ningún efecto. Esta relación se debe a la
capacidad de las células de reparar el daño provocado en
concentraciones bajas, mientras que en concentraciones altas se
induce proliferación celular y cáncer.
I V .
C Ó M O S E
A G E N T E S
I D E N T I F I C A N L O S
G E N O T Ó X I C O S
LOS SISTEMAS BIOLÓGICOS DE PRUEBA
LOS sistemas de prueba se idearon con el propósito de evaluar en
organismos de bioensayo los efectos producidos por agentes
químicos ambientales, a los que el hombre está expuesto.
La producción de alteraciones hereditarias podría ser el resultado de
la exposición crónica a agentes químicos poderosos, aun en
concentraciones bajas. Como ya vimos, las mutaciones son cambios
abruptos heredables en la composición y arreglo de los genes, los
cuales están formados por ácido desoxirribonucleico. La mayoría de
las mutaciones producen efectos deletéreos, otras efectos con poca
o ninguna consecuencia y otras son ventajosas para el organismo.
La magnitud de la proporción espontánea de mutación, la manera
en que la selección actúa en las diferentes combinaciones génicas, y
el tamaño y la estructura de las poblaciones humanas son
suficientes para mantener una fuente rica de variabilidad. Sin
embargo, una proporción de mutación grande y artificialmente
creada es potencialmente capaz de producir una declinación en la
salud genética, a menos que exista una selección grande en contra
de los genes mutantes deletéreos. Este tipo de selección ocurre en
las poblaciones naturales, pero en las poblaciones humanas la
eficiencia de la medicina moderna tiende a reducir la selección en
contra de los caracteres deletéreos.
Muchos genetistas creen que los genes constituyen el más preciado
bien hereditario, y que cualquier deterioro en su calidad puede
producir un decremento en la calidad de vida. El progreso en el
control de las enfermedades infecciosas y en los procedimientos
para detectar e identificar los desórdenes genéticos han revelado un
residuo muy importante de desórdenes genéticos en las poblaciones
humanas.
Un gran número de los pacientes que ingresan a hospitales e
instituciones de salud ha revelado el origen genético de algunas de
las enfermedades, de modo que el médico puede aliviar los
síntomas de la enfermedad, mas no curarla. La gran variedad de
mecanismos por los cuales los agentes físicos y químicos a los
cuales estamos expuestos inducen mutaciones hace prácticamente
imposible proponer esquemas generalizados de protección ante
ellas, a no ser el impedir quedar expuestos a ellas.
Este tipo de consideraciones son las que han llevado a los
genetistas a buscar sistemas de prueba capaces de detectar a los
mutágenos ambientales. Sin embargo, resulta obvio que cuando los
efectos de un aumento en la tasa de mutación en el hombre sean
evidentes, el daño genético ya habrá ocurrido. Es posible también
que gran parte del daño genético inducido pase inadvertido, ya que
muchas mutaciones deletéreas están presentes en la poza génica
humana. Por ello, en muchas ocasiones no es fácil identificar a la
mutagénesis ambiental como la causa específica de anormalidades
observadas en las poblaciones, pero gracias al empleo de los
sistemas de prueba sí es posible identificar a los agentes químicos
potencialmente mutagénicos antes de que provoquen un daño
genético.
Las características que debe tener todo sistema de prueba son
básicamente la sensibilidad y la capacidad de reproducirse. La
sensibilidad de un sistema de prueba se define como la capacidad
del sistema para detectar con facilidad y precisión estadística un
pequeño efecto mutagénico inducido. La capacidad de reproducción
implica la similitud de respuesta de un sistema en y entre
laboratorios. Esto se logra solamente con el establecimiento de
protocolos estandarizados y entrenando al personal para que
adquiera niveles técnicos competentes. Esta capacidad de
reproducción es también deseable en la forma de respuestas
similares entre los diferentes sistemas, lo cual permitiría llegar a
interpretaciones confiables de los datos positivos y negativos. Sin
embargo, las diferencias en cuanto a organización y metabolismo
entre procariontes y eucariontes hacen muy difícil la uniformidad en
la respuesta.
Con la excepción de algunos virus, el material genético de todos los
organismos es el ácido desoxirribonucleico, el cual se presenta en
forma desnuda (procariontes) o asociado a proteínas (encariontes).
Las mutaciones son eventos que en principio pueden detectarse en
todos los organismos. El significado de una respuesta mutacional se
hace más evidente en los organismos cuya genética se conoce
extensivamente, ya que la respuesta puede representar uno o
varios tipos de alteración genética.
La mutación es por lo tanto un error y consiste en diferentes tipos
de cambios del material genético. La severidad de la mutación
dependerá tanto de la importancia del gene alterado como de la
naturaleza misma de la mutación. Por lo tanto, los diferentes
sistemas de prueba deben detectar todo tipo de mutaciones,
incluyendo aquellas que tienen efectos menores sobre la función
génica. Los tipos de mutaciones que requieren ser detectadas,
aunque no necesariamente de manera simultánea son:
1) Las mutaciones génicas entendidas como sustituciones de pares
de bases, adiciones o supresiones. Las adiciones y supresiones
pueden inactivar a un gene, lo que dependerá de la naturaleza
misma del gene que se trata. Sin embargo, este tipo de
alteraciones permiten al individuo sobrevivir y reproducirse, con lo
cual las mutaciones génicas se establecen y se heredan a las
siguientes generaciones.
2) Las alteraciones en la integridad del ADN. Éstas son medibles a
través de la formación de aductos (lesiones premutagénicas),
ligamientos cruzados intra e interbanda y rompimientos de una o
dos
hebras.
Estas
alteraciones
pueden
ser
reparadas
enzimáticamente, y si esto ocurre no constituyen mutaciones
heredables.
3) Los cambios en la segregación cromosómica, lo que provoca
cambios numéricos que comúnmente ocasionan una falta de
equilibrio genético drástico, y letalidad en las etapas tempranas del
desarrollo. Sin embargo, hay cambios numéricos viables, tales
como la monosomia (presencia de un solo cromosoma de un par), y
la trisomia (presencia de un cromosoma por triplicado).
4) Los cambios en la integridad cromosómica o estructurales, que
consisten
en
supresiones,
duplicaciones,
inversiones
y
translocaciones. Las supresiones pequeñas, en condición homóciga
(alelos idénticos), y las grandes, en condición heteróciga (alelos
distintos), son deletéreas y provocan desde el desarrollo de
enfermedades genéticas en los individuos afectados hasta letalidad.
Los rearreglos estructurales pueden ser detectados citológicamente,
ya que comprenden porciones grandes de los cromosomas, y en
organismos de bioensayo adecuados pueden detectarse cambios en
las relaciones de ligamiento.
Aunque en la actualidad existen más de 150 sistemas de prueba,
solamente se utilizan unos pocos para evaluar agentes químicos
ambientales. De los más comúnmente empleados se utilizan los que
detectan mutaciones, rompimientos cromosómicos (clastogenia) y
recombinación mitótica (recombinación en células somáticas), por
varias razones: detección de mutaciones en células germinales,
predicción de la carcinogénesis, investigación de las propiedades
bioquímicas de los compuestos y para cumplir con los reglamentos
de los organismos reguladores. Estos sistemas son:
1) Microorganismos. Detecta alteraciones heredables.
2) Prueba microsomal. Tecnología in vitro que permite la activación
de promutágenos en presencia de organismos indicadores (como
Salmonella).
3) Prueba de micronúcleos. Los fragmentos cromosómicos o
cromosomas con centrómero inactivado no se incorporan a las
células hijas.
4) Prueba del locus específico. Método para detectar y medir las
proporciones de mutación en un locus recesivo.
5) Daño al ADN. Detecta rompimientos en una hebra, ligamientos
cruzados inter o intrabanda, y otros.
6) Reparación del ADN. Rastrea la reparación del ADN.
7) Síntesis no programada de ADN. Detecta la síntesis de ADN
durante fases no sintéticas.
8) Inhibición del ADN. Detecta la inhibición en la síntesis del ADN.
9) Conversión génica. Se recobran marcadores desiguales que
resultan del intercambio durante la recombinación.
10) Recombinación mitótica. Pérdida de
recombinación intragénica (dentro del gene).
la
heterocigosis
y
11) Análisis citogenético. Células o líneas celulares en cultivo para
determinar aberraciones cromosómicas.
12) Intercambio de cromátidas hermanas. Detecta el intercambio
de ADN en cromosomas en metafase entre los productos de réplica
en loci homólogos.
13) Pérdida de cromosomas y no disyunción. Mide la falta de
separación de cromosomas durante la mitosis o la meiosis.
14) Mutaciones en células somáticas de mamíferos. Utiliza la
inducción y aislamiento de genes en células de mamíferos en
cultivo, identificando los cambios genéticos.
15) Prueba de letales dominantes. Mide los cambios genéticos
inducidos de manera dominante, que matan al cigoto. En
mamíferos, la reducción en el tamaño de la camada, midiendo y
contando el número de implantes que sobreviven.
16) Prueba vía el hospedero. Usa dos especies diferentes, como
mamíferos y bacterias, para detectar cambios heredables causados
por la conversión metabólica de los agentes químicos administrados
en una especie huésped de mamífero.
17) Morfología del esperma. Apariencia anormal del esperma.
18) Prueba de translocaciones heredables. Transmisión de una
translocación de una generación a la siguiente.
19) Transformación oncogénica. Utiliza criterios morfológicos para
detectar diferencias citológicas entre células normales y tumorales.
20) Capacidad inhibidora de los fagos. Emplea una bacteria
lisogénica (bacteria que lleva un fago temperado) para detectar
cambios en las características genéticas de no infecciosos a
infecciosos.
21) Análisis de fluidos corporales. Usa dos especies; la sustancia se
administra al hospedero, del cual se toma y se prueba in vitro,
midiéndose la tasa de mutación en la especie receptora.
Para que un agente químico sea lanzado al mercado debe conocerse
antes su toxicidad, su destino ambiental y el uso al que va
destinado. Sin embargo, si un agente químico ya está en el
comercio deben definirse y cuantificarse los datos en cuanto al
riesgo genético que conlleva su uso.
Existen dos formas o aproximaciones para probar agentes químicos:
A) Aproximación en hilera, que es muy utilizada para probar gran
número de sustancias.
B) El empleo de una batería de pruebas.
Para el primer caso se emplea una sola prueba que debe ser rápida,
confiable y barata. Los agentes son eliminados con base en la
respuesta, así que pocas sustancias, las positivas, se dejan para ser
evaluadas con pruebas más costosas y definitivas. Con la segunda
aproximación se eliminan los agentes no genotóxicos, ya que
muestran ser inactivos en todas las pruebas empleadas.
Por definición, un agente genotóxico es aquel que produce una
respuesta positiva en cualquier bioensayo que se emplee y que
mida cualquier punto genético terminal. Sin embargo, aunque un
agente muestre ser genotóxico en un sistema o en una batería de
pruebas no por eso representa un riesgo real para la salud, pero sí
un riesgo potencial.
Un agente será no genotóxico cuando muestre ser inactivo en
cualquier sistema de prueba que mida los diferentes tipos de
genotoxicidad.
En última instancia los sistemas de prueba miden la habilidad de
una sustancia para producir un efecto genotóxico de tipo cualitativo,
de modo que éstos indican un probable riesgo para el hombre.
El análisis de riesgo comprende el desarrollo de estimados
cuantitativos de mutaciones transmisibles. Este tipo de pruebas
mide el daño en células germinales y los efectos en las progenies de
los individuos tratados.
La batería de pruebas seleccionada debe ser capaz de identificar a
los agentes que tienen una afinidad específica por el ADN; debe
tener una capacidad metabólica apropiada, ser reproducible y
transferible entre laboratorios.
Selección de la dosis
La dosis es un criterio importante en el estudio de los agentes
genotóxicos. Está la dosis de exposición, que es aquella a la que se
exponen los organismos, expresada como concentración x tiempo;
la dosis farmacológica, que es la cantidad que ingresa al individuo
que se expresa en cantidad/peso corporal; la dosis blanco, que es la
cantidad que llega al núcleo; la dosis molecular, que es la cantidad
que se asocia con los sitios críticos de interacción en los ácidos
nucleicos; la dosis colectiva poblacional, que es el promedio de
exposición x del número de individuos expuestos; y la dosis
genética significativa, que es la dosis que reciben las células
germinales y que potencialmente puede afectar a la siguiente
generación.
El empleo de condiciones impropias durante el tratamiento es una
de las causas más comunes por las que se obtienen respuestas
artificiales.
Las concentraciones sujetas a prueba deben ser lo suficientemente
altas como para mostrar un efecto fisiológico en las células blanco,
pero no tan altas como para producir efectos celulares secundarios
que puedan confundir la interpretación de los resultados. Por
ejemplo, las células de mamíferos en cultivo son particularmente
susceptibles a la mutación y transformación causada por niveles
iónicos o de pH que excedan las concentraciones fisiológicas
normales.
La mayoría de los organismos vivos han desarrollado mecanismos
para ajustarse a los cambios rápidos que ocurren en su ambiente.
Así, las bacterias sujetas a cambios rápidos de pH sobreviven
regulando el transporte de iones hacia adentro y hacia afuera de la
célula. En los mamíferos, la regulación del pH se lleva a cabo no
sólo por transporte iónico, sino también mediante un grupo muy
complejo de atenuadores (buffers) orgánicos que existen en el
suero y otros fluidos tisulares.
La reducción del pH en células de mamíferos en cultivo hasta
niveles de 5.5 ± 0.5 produce efectos genotóxicos que se expresan
en forma de rompimientos cromosómicos y mutaciones. Los
cambios en los niveles osmóticos de los medios de cultivo también
afectan la integridad de las células en cultivo. Los iones de sodio y
de potasio en niveles superiores de 400 mOs/kg producen daño
cromosómico, mutaciones y transformaciones celulares. Ashby
(1988) sugiere un mecanismo a través del cual los altos niveles de
iones monovalentes reemplazan al ion divalente de magnesio en la
cromatina, lo que produce rompimientos. Distintos experimentos
han demostrado que este mecanismo es dependiente de un umbral
que está en los 400 mOs/kg.
Dosis-respuesta y citotoxicidad
La respuesta de los sistemas de prueba ante los agentes
genotóxicos está dada por los receptores moleculares, con los
cuales el agente químico interactúa para producir un efecto cuyo
grado está determinado por la concentración del agente en el sitio
reactivo.
Al inicio de cualquier experimento que pretenda entender los
efectos de agentes químicos ambientales, se debe establecer el
rango de dosis por emplear y la citotoxicidad del compuesto. Sin
embargo, algunos agentes químicos son virtualmente no tóxicos y
se selecciona la dosis con base en otros criterios. Los experimentos
preliminares de toxicidad generan curvas de supervivencia que son
muy útiles para la selección de las concentraciones que se van a
emplear. El criterio toxicológico más frecuentemente empleado es la
concentración letal media, que como ya vimos está definida como
aquella que produce la mitad de individuos o células muertas por el
tratamiento. A partir de ella se eligen dos o tres concentraciones
más, con el objeto de obtener la curva dosis-respuesta. Por ello, la
utilización de concentraciones muy altas seleccionadas con base en
la muerte celular puede ser muy inapropiada para algunos agentes
químicos.
Muchos agentes químicos tienen un rango de actividad muy
estrecho, que suele coincidir con la solubilidad, el pH u otros
factores tales como la osmolaridad. Otras sustancias químicas
presentan un rango corto de respuesta en función de la dosis, lo
que hace el análisis muy difícil. Este tipo de respuesta se debe a
restricciones celulares en la permeabilidad y a otros factores que
limitan la respuesta.
Testigos
Como sucede en toda disciplina científica, en los experimentos de
genética toxicológica es necesario emplear testigos o controles.
Estos son de dos tipos: concurrentes e históricos. Los testigos
concurrentes son los que se corren en paralelo con los
experimentos, utilizando los vehículos o solventes empleados en la
preparación y administración del agente sujeto a prueba. Éste es el
control negativo. Además, a veces se utiliza un control positivo, que
está constituido por aquellas sustancias de referencia cuya
respuesta produce un efecto conocido en el sistema. Los controles
históricos suelen estar conformados por los datos obtenidos a
través del tiempo por un grupo de trabajo, con un determinado
sistema de prueba y son muy valiosos, especialmente cuando el
tamaño de la muestra de un control concurrente es muy pequeño;
el empleo de este tipo de controles permite tomar decisiones
adecuadas en cuanto a la respuesta del agente sujeto a prueba.
Análisis de datos
El análisis de datos debe hacerse en dos fases. La primera es la
matemática, que permite evaluar y determinar estadísticamente los
datos obtenidos. La segunda fase consiste en determinar el
significado biológico de esos datos en función de los mecanismos de
acción del agente, del riesgo potencial que representa su
exposición, de las concentraciones necesarias para obtener una
respuesta, etcétera.
Batería de pruebas ideal
La selección de la batería de pruebas que se va a utilizar debe
hacerse cuidadosamente, tomando en consideración los siguientes
puntos:
1) Las pruebas seleccionadas deben incluir diversos niveles
filogenéticos, al menos células de dos tipos: procariontes y
eucariontes.
2) La combinación de las pruebas debe detectar más de un tipo de
daño genético que mida diferentes mecanismos de genotoxicidad.
3) Deben incluirse pruebas in vivo e in vitro.
4) Las pruebas in vitro deben poder detectar los metabolitos activos
que se producen por la bioactivación de los agentes.
Mediante la aplicación de los resultados obtenidos en una batería de
pruebas es posible establecer el riesgo de las poblaciones humanas
expuestas a un determinado agente químico. La estimación
potencial del riesgo se expresa en niveles de preocupación, más que
en los aumentos esperados de enfermedad, lo cual concierne a la
estimación real del riesgo.
Los niveles de preocupación en cuanto a la genotoxicidad de los
agentes en función de las pruebas utilizadas y de la etiología de las
enfermedades humanas, son:
1) Ensayos que miden la inducción de mutaciones génicas y de
mutaciones cromosómicas, tanto numéricas como estructurales.
2) Ensayos que miden los intercambios de cromatidas hermanas,
recombinación, reparación del ADN, rompimiento de una banda y
ligamientos cruzados.
3) Ensayos que miden la formación de aductos o la inhibición en la
síntesis del ADN o de su réplica.
V .
C O N C L U S I O N E S
EL HOMBRE ha ejercido una gran influencia sobre el equilibrio
ecológico. Durante mucho tiempo vivió adaptado a la naturaleza de
la cual dependía, al igual que el resto de los seres vivos, y de ella
obtuvo los elementos necesarios para su supervivencia: frutos,
raíces, tubérculos, caza y pesca. Las primeras alteraciones
provocadas por el hombre al medio natural surgieron cuando
descubre el fuego y pasa de ser un organismo errante a uno
sedentario, practica la agricultura talando y quemando montes e
inicia el pastoreo.
Todo ello provocó la destrucción de la vegetación y generó
modificaciones en el clima. Durante la Edad Media se inició la
utilización masiva de la madera, con lo cual continuó la tala de los
bosques.
Sin embargo, es a partir de la Revolución Industrial cuando se
empieza a agravar el problema del uso indiscriminado de los
recursos naturales, de la contaminación de la biosfera y de la
destrucción de grandes extensiones de bosques.
Hoy día, en los albores del siglo XXI, y como consecuencia del
aumento de la población mundial, de la distribución desigual de la
misma, que se encuentra concentrada en las urbes y
macrociudades, de la pobreza, de la industrialización y de la
emisión a la biosfera de diversos residuos producto de las
actividades cotidianas del hombre, los seres vivos estamos
expuestos a numerosas sustancias físicas y químicas, que como
hemos mencionado, pueden provocar severos cambios genéticos.
Algunos contaminantes no son biodegradados, y por tanto entran a
la cadena alimenticia en un proceso de acumulación, el cual puede
ilustrarse con ejemplos variados. Así, cuando los residuos que
contienen restos radiactivos de vida media larga se descargan
incidental o accidentalmente a medios acuáticos (lagos, ríos y
mares), el fitoplancton fija parte de esa radiactividad. En este
estado temprano de acumulación, la radiactividad ya representa un
riesgo. La acumulación de material radiactivo en la cadena trófica
continuará en moluscos, crustáceos y peces. Al final de este proceso
de amplificación el riesgo genético será muy grande.
Este ejemplo puede aplicarse a numerosos contaminantes, como los
pesticidas, los que además modifican algunos procesos
comprendidos en la evolución, tales como la mutación, la
recombinación, la selección y los mecanismos de aislamiento
reproductivo de las poblaciones. La selección artificial puede tener
consecuencias graves para las poblaciones naturales, ya que la
destrucción de especies sensibles genera la proliferación de otras
especies, en ocasiones no deseadas, lo que lleva a que el equilibrio
natural se rompa.
La vigilancia y seguimiento de las poblaciones humanas suele
hacerse para personas ocupacionalmente expuestas en diversas
industrias. Sin embargo, aun en estos casos, los estudios
epidemiológicos suelen ser muy complejos debido a varias razones,
entre ellas las diferencias intrínsecas entre una industria y otra, la
naturaleza misma de las genotoxinas, la exposición a mezclas
complejas en las cuales algunos componentes reaccionan entre sí
para producir una sustancia mutagénica, o bien a que las mezclas
suelen contener sustancias muy tóxicas que enmascaran a otras
menos tóxicas, pero altamente mutagénicas, y la dosis absorbida
por cada trabajador que también es muy variable.
Además, las poblaciones muestreadas deben compararse con
poblaciones control (no sometidas a los mismos riesgos), lo cual,
como mencionamos, es difícil debido al estilo de vida de los seres
humanos, a las infecciones virales y a las frecuentes enfermedades
que aquejan a la población abierta.
En la década de los ochenta quedó bien establecida la correlación
que existe entre la carcinogénesis y la mutagénesis, esta
información se obtuvo principalmente a través de los sistemas de
bioensayo de corto plazo. Las transformaciones metabólicas por las
cuales pasan la mayoría de los promutágenos a los que los seres
vivos estamos expuestos ocurren in vivo, de manera que la
investigación de sustancias genotóxicas que inducen cáncer en
células en cultivo (después de añadir la fracción microsómica)
permite sostener esta correlación.
Sin embargo, la adición de la fracción microsómica in vitro resulta
ser un modelo aproximado de lo que realmente ocurre in vivo, y no
es posible conocer la respuesta en relación con las diferentes rutas
de administración, su distribución en el cuerpo, la excreción y las
características enzimáticas de cada tejido, lo cual está en relación
con el metabolismo.
En el momento actual existe una buena correlación entre la
carcinogénesis y la mutagénesis, siendo de alrededor del 80%, el
20% restante lo conforman un grupo de sustancias que son
carcinogénicas por mecanismos epigenéticos que, por cierto, ningún
sistema de prueba genético puede detectar.
La selección del órgano y del organismo que funciona como donador
de la fracción microsómica es otro criterio por considerar. En
algunas ocasiones se obtiene una transformación con una especie
de mamífero, pero no con otra (rata y ratón), es más, si la fracción
se prepara a partir de células hepáticas se obtiene una respuesta
distinta a la que se obtendría si ésta se preparara a partir de células
pulmonares. Esto se debe a la especificidad de algunos agentes
genotóxicos en cuanto al órgano blanco.
También debe tomarse en cuenta la estructura química de los
compuestos. En 1988 Ashby y Tennant, con la información entonces
disponible, analizaron las relaciones estructura química-actividad
genotóxica de 222 compuestos y propusieron que existen alrededor
de 20 estructuras que pueden considerarse como genotóxicas.
Es obvio que muchas moléculas muy reactivas tienen usos definidos
y limitados. También ha quedado claro que las sustancias que se
van a distribuir masivamente deben pasar antes por una batería de
pruebas genéticas, ya que en términos sociales y de salud es
preferible prevenir y controlar que curar.
En este sentido es indispensable definir los estándares de
exposición, con los límites de confianza, para las sustancias que
muestran un umbral en su respuesta. El proyecto de descontaminar
el ambiente es ciertamente muy ambicioso; hoy día resulta ser un
problema global. Sin embargo, el uso o la presencia sistemática de
contaminantes ambientales por arriba de los límites del umbral ya
establecido requiere de políticas organizadas y muy estrictas de
control, las que permitirán ir limpiando la biosfera e ir reduciendo la
exposición de los seres vivos a toxinas ambientales potencialmente
genotóxicas.
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C O N T R A P O R T A D A
Los seres vivos estamos expuestos a la acción de numerosos
agentes que son potencialmente tóxicos. El daño que causan puede
ser de naturaleza física, química o biológica y, en algunos casos,
genética. La mayoría de las sustancias químicas presentes en el
medio ambiente tienen origen artificial, esto es, han sido producidas
por el hombre. Al lado de éstas conviven cientos de venenos
naturales que son producidos por microorganismos, hongos, plantas
y animales que resultan también muy tóxicos para los seres vivos.
Muchas toxinas son conocidas desde la antigüedad, tanto en el viejo
como en el nuevo mundo. Afirma Rosario Rodríguez Arnaiz que,
"durante la Edad Media el arte de envenenar con fines políticos se
convirtió en un culto". También, desde fechas remotas, se ha
trabajado para encontrar los antídotos que palien la acción del
veneno.
En Las toxinas ambientales y sus efectos genéticos la autora analiza
las fuentes de exposición de los seres vivos a las toxinas
ambientales, cuál es la respuesta de los organismos y la manera
como las toxinas se mueven dentro del organismo invadido. A
continuación estudia la forma como los compuestos genotóxicos —
aquellos capaces de interactuar con el material genético— pueden
causar efectos hereditarios que en ocasiones son causales de
muerte, como la mutogénesis (alrededor del 2% de los niños recién
nacidos portan una mutación) o la terrible carcinogénesis, esto es,
el cáncer.
Las radiaciones naturales o artificiales, constituyen un peligro muy
actual. Su efecto puede sintetizarse así: cuando atraviesan las
células entran en contacto con los átomos y moléculas nucleofílicas
y les arrancan electrones, de modo que las moléculas así ionizadas
quedan incapacitadas para realizar sus funciones normales.
El proyecto de descontaminar el ambiente es, ciertamente, muy
ambicioso, mas la presencia sistemática de contaminantes por
arriba del umbral ya establecido requiere de políticas bien
organizadas y estrictas de control que permitirán ir limpiando la
biósfera y reducir la exposición de los seres vivos a toxinas
potencialmente genotóxicas.
Rosario Rodríguez Arnaiz cursó su licenciatura, maestría y
doctorado (biología) en la Facultad de Ciencias de la UNAM, donde
también ejerce la docencia. Es coordinadora del Laboratorio de
Genética de la facultad, así como coordinadora general del
Departamento de Biología. Ha escrito numerosos artículos en
revistas nacionales e internacionales. La autora es miembro del
Sistema
Nacional
de
Investigadores
(1990).
Diseño original: Carlos Haces / Diseño de portada: Teresa Candela /
Fotografía: Cecilia Lemus