Tratamiento farmacológico de la
obesidad: Nuevas perspectivas
Claudio D Gonzalez
Departamentos de Farmacología
UBA, IUC, USAL, Universidades Austral y Favaloro
Buenos Aires, Argentina
Modelo de balance energético y sitios de acción de los
Fármacos en obesidad
Cambio
Peso
Blanco
Para
Fármacos
Blanco
Para
Cirugía
Ingreso
Energético total
Ingesta
menos
Actividad
Blancos para
Terapia
Conductual
Gasto calórico
Total
Efecto
Térmico
De la
comida
G energético
Basal
Blanco
Para
Fármacos
Modelo de balance energético y sitios de acción de los
Fármacos en obesidad
Cambio
Peso
Blanco
Para
Fármacos
Blanco
Para
Cirugía
Ingreso
Energético total
Ingesta
menos
Actividad
Blancos para
Terapia
Conductual
Gasto calórico
Total
Efecto
Térmico
De la
comida
G energético
Basal
Blanco
Para
Fármacos
Farmacología de la obesidad
Modificado de Clapham et al 2001
• Fármacos que actúan sobre el ingreso energético
– Modificadores de la biología de las aminas biógenas
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•
Incremento de sistema simpático
Incremento del sistema serotoninérgico
Drogas de efecto combinado (simpático + serotoninérgico)
Bupropión y topiramato
Modificadores Histaminérgicos
Modificadores del sistema dopaminérgico
– Agonistas canabinoides inversos
– Neuropéptidos
– Limitantes de la absorción de grasas
• Fármacos que actúan sobre el gasto calórico
–
–
–
–
“Exercise Mimetics” (ej efedrina / xantinas)
Agonistas beta 3
Aumentadores de UCP 2 y 3
Otros
Otros agentes no estrictamente indicados
para obesidad
Bray G. 2010
• Antidiabéticos
– Metformina
– Terapias Basadas en Incretinas
• Análogos de GLP-1
• Inhibidores de DPP-4
– Inhibidores del transportador SGLT-2
• Antidepresivos
– Inhibidores de la recaptación de serotonina
FDA, 2011
• Tratamiento a “largo plazo”: orlistat
• Tratamiento de “corto plazo”:
– Fentermina
– Dietilpropión
– Benzfetamina
– Fendimetrazina
FDA, 2012
Lorcaserina y Topiramato-fentermina XR
2014
• Naltrexona / bupropión XR
• Liraglutida (3 mg)
Hipotálamo y regulación del balance energético
Modificado de Weigle et al. J Clin Endocrinol Metab 2003
Catoira NP, Viale L, Di Girolamo G, Gonzalez CD. Curr Med Res Opin 2014, 30(6):961-969.
Leptina
Insulina
Ghrelina
+
+
+
Neurona
- Neurona
GLP-1, PYY, PP
+
POMC
GABA
NPY
Núcleo Arcuato
NPY/AgRP
YR
-
NPY
-MSH
Agrp
MC4
YR
Comparación de
“inputs” POMC & NPY
Dominio
POMC
Señales periféricas
Anorexia
Núcleo Paraventricular y otros
Dominio
Apetito NPY
Dos estructuras del SNC fuertemente asociadas
con la actividad del sistema nervioso simpático
• Núcleo del tracto solitario
• Hipotálamo (en especial, hipotálamo
posterior y lateral)
Hipotálamo, péptidos y actividad
simpática
Ingesta calórica
Actividad simpática
Lesión del Hipotálamo VM
Aumento
Disminución
Hormona luteotrópica
Disminución
Aumento
bombesina
Disminución
Aumento
Beta endorfina
Aumento
Disminución
CART
Disminución
Incremento
CCK
Disminución
Aumento
CRH
Disminución
Aumento
Enterostatina
Disminución
Aumento
Glucagon
Disminución
Aumento
NPY
Aumento
Disminución
Modificado de Bray G. International Journal of Obesity, 2000
Efectos de GLP-1 sobre el apetito
Halford et al. Nature Reviews Endocrinology 2010
Reducción de la ingesta calórica entre 10 y 30%
(Hay al menos un estudio negativo)
Efectos de agonistas GLP1 sobre
el peso corporal
Liraglutide en obesidad
Proyectos y perspectivas
Empatic (zonizamida + bupropión)
Qnexa (topiramato + fentermina)
Lorcaserina
Bupropión + naltrexona ( Contrave)
Pramlintida + metreleptina
Cetilistat
Liraglutida
Tesofensina
Velneprit
Obinepitida
TPN435
ZGN433
PP1420
GSK 598809
ADZ7687
NR Qsymia
Proyectos y perspectivas
Empatic (zonisamida + bupropión) antiepiléptico + inhibidor rec NA
Qsymia (topiramato + fentermina) antiepiléptico + simpaticomimético
Lorcaserina agonista HT2c
Pramlintida + metreleptina análogos de leptina y amilina
Cetilistat inhibidor de lipasa pancreática
Liraglutida agonista GLP-1
Tesofensina inhibidor triple de recaptación
Velneprit antagonista Y5
Obinepitida análogo de PYY 3-36 y del PP
TPN435 inhibidor de AgRP
ZGN433 Inhibidor de metionina aminopeptidasa 2
PP1420 análogo de PP
GSK 598809 antagonista D3
ADZ7687 inhibidor de diglicérido aciltransferasa (DGAT1)
Lorcaserina y Qsymia
N Engl J Med 2012
Topiramato
• Antiepiléptico
• Débil actividad inhibitoria sobre la Anhidrasa
Carbónica (isoformas II y IV)
• Modula receptor GABA A
• Modula receptores a glutamato (AMPA/K)
• Bloquea canales de Na+ y Calcio
• Incrementa corrientes de K+
Topiramato: Efectos adversos
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Confusión
Parestesias
Ataxia
DIsgeusia
Xerostomía
Constipación
Fatiga
Somnolencia
Cálculos renales
Depresión (rara)
Toxicidad fetal???
Drugs 2012
Topiramato y fentermina
El tratamiento con fentermina y topiramato a dosis
de 7.5 mg/ 46 mg y 15 mg/ 92 mg se asoció con
incrementos de la frecuencia cardíaca de 0.6 y 1.6
latidos por minuto.
N Engl J Med 2012
Expresión de Receptores 5HT2c
Lorcaserina
FDA Briefing Document – NDA 22529
Selectividad de Lorcaserina
FDA Briefing Document – NDA 22529
Lorcaserina
Lorcaserina
Bupropión
• Inhibidor de recaptación de NE y DA.
• Tratamiento de la depresión y del tabaquismo.
• Respuesta en no depresivos mayor que en
depresivos? (Bray, 2007)
Efectos adversos
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Insomnio
Cefalea
Xerostomía
Náuseas
Mareos / vértigo
Inhibe el CYP2D6
No coadministrar con drogas que reducen el umbral
convulsivo
Naltrexona + bupropión
(Contrave)
• La naltrexona no induce per se reducción de
peso
• Pero al inhibir la actividad (opioide) a nivel
de las neuronas POMC aumenta la liberación
de sustancias por este grupo neuronal
Lorcaserina
Fentermina /
Topiramato XR
Naltrexona /
bupropión XR
Mujeres en edad
reproductiva
Sin reportes de
Incidencia aumentada
teratogenia (animales) de labio leporino;
hipospadias
Sin reportes de
teratogenia
Ritmo cardíaco /
Hipertensión
Leve reducción FC
No datos específicos
Leve incremento FC
Incremento de la PA
Incremento pequeño
FC (1-3 lpm)
Incremento transitorio
PA
Cambios
psiquiátricos
Leve incremento
incidencia de
alucinaciones, euforia
o trastornos
disociativos
Episodios psicóticos;
incremento incidencia
de alucinaciones,
euforia o trastornos
disociativos
Sin reportes
definitivos
Edad>65 años
Déficit cognitivo
Disminución de la
Dificultades cognitivas
atención, alteraciones
del habla
Depresión
Monitorear
cuidadosamente
Monitorear. Cuidado
co-administración
IMAO
Síndrome símil
neuroléptico maligno;
síndrome
serotoninérgico?
Halpern 2010
Oxintomodulina
Peptidos intestinales y apetito
Conclusiones
• La farmacología de la obesidad se reduce, en la
actualidad, a un número limitado de agentes
• La eficacia de estos agentes es en general
bastante restringida
• Los efectos adversos pueden limitar su uso o,
eventualmente, promover cambios en sus
condiciones prescriptivas
• El futuro ofrece varias alternativas de interés,
cuyo potencial deberá dirimirse en los años por
venir
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