botemib - Roemmers

BOTEMIB
Bortezomib
Polvo liofilizado estéril para preparar
solución inyectable
Vías de administración:
Botemib 1: intravenosa (IV) y
subcutánea (SC)
Botemib 2,5: intravenosa (IV) y
subcutánea (SC)
FÓRMULA
Botemib inyectable 1 mg: Cada vial incoloro contiene Bortezomib 1 mg,
Manitol c.s.
Botemib inyectable 2,5 mg: Cada vial incoloro contiene Bortezomib 2,5 mg,
Manitol c.s.
ACCIÓN TERAPÉUTICA Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Botemib es un antineoplásico. El Bortezomib es un inhibidor del proteosoma
diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteosoma
26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico que
degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña
un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadas proteínas,
manteniendo así la homeostasis de las células. La inhibición del proteosoma
26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización
intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.
Por lo tanto la inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular
y la apoptosis. También actúa bloqueando la activación que es necesaria para
muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia
celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En
el mieloma, el Bortezomib altera la capacidad de las células mielomatosas
para interactuar con el microambiente de la médula ósea. El tratamiento con
Bortezomib incrementa la diferenciación y actividad de los osteoblastos e inhibe
la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con
mieloma múltiple afectados por enfermedad osteolítica avanzada y tratados con
Bortezomib.
Botemib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas, las células
cancerosas son más sensibles a los efectos pro-apoptóticos de la inhibición del
proteosoma que las células normales.
FARMACOCINÉTICA
Botemib
Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,3 mg/
m2, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera dosis
de Bortezomib fue 112 ng/mL y las concentraciones pico se alcanzaron
aproximadamente a los 30 minutos, la media de la vida media de eliminación del
Bortezomib después de dosis múltiples oscilo entre 76 a 108 horas después de
una dosis de 1,3 mg/m2. El Bortezomib se elimina más rápidamente después
de la primera dosis, en comparación con las dosis siguientes. La media del
aclaramiento corporal total después de la primera dosis fue de 112 L/h y se
extendió a 18 a 32 litros/hora después de dosis siguientes.
La media del volumen de distribución (Vd) de Bortezomib osciló desde 1.659 a
3.294 litros después de la administración de una dosis única o dosis repetida, esto
sugiere que el Bortezomib se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos. La
unión a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 83%.
El Bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación, vía enzimas del
citocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. De la principal vía metabólica (deboronación)
resultan varios metabolitos inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.
Poblaciones especiales: en pacientes con mieloma múltiple se detectó que
las ABC y la Cmax normalizadas tienden a ser menores en los pacientes más
jóvenes. Los pacientes menores de 65 años de edad tienen alrededor de un 25%
menor dosis media normalizada del área bajo la curva (ABC) y la Cmáx que los
≥ 65 años de edad.
Comparado con pacientes con una función hepática normal, la insuficiencia
hepática leve no modifica el ABC de Bortezomib normalizada por dosis. Sin
embargo, los valores del ABC se incrementaron en aproximadamente un 60%
en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Una dosis inicial más
baja se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y
los pacientes deben ser estrechamente monitorizados.
INDICACIONES
Botemib está indicado:
En el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple.
En el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto, en aquellos que
ya recibieran terapia previa y/o presentan recurrencia o refractariedad.
POSOLOGÍA
Botemib 1: vía parenteral intravenosa (IV) y subcutánea (SC).
Botemib 2,5: vía parenteral intravenosa (IV) y subcutánea (SC).
Para la aplicación IV ser requiere una solución con una concentración de
1 miligramo/mililitro de Botemib en solución salina normal. Se obtiene la
concentración deseada agregando 1 mL y 2,5 mL de solución salina a los viales
de 1 mg y 2,5 mg de Botemib 1 y Botemib 2,5 respectivamente. Administrar
en bolo durante 3 a 5 segundos a través de un catéter intravenoso central o
periférico, seguido de lavado con solución de cloruro de sodio al 0,9 % para
inyectables.
Para la administración SC se requiere una solución con una concentración de
2,5 miligramos/mililitro de Botemib en solución salina normal. Se obtiene la concentración deseada agregando 0,4 mL o 1 mL de solución salina a los viales de
1 mg y 2,5 mg de Botemib 1 y Botemib 2,5 respectivamente. Para la administración subcutánea, se aconseja inyectar la solución en los muslos (derecho e
izquierdo) o el abdomen (a derecha y izquierda). Los sitios de inyección deben rotarse para inyecciones sucesivas. Las siguientes inyecciones debe administrarse
al menos a 2,5 cm de un sitio anterior y nunca en zonas en las que el tejido está
blando, amoratado, eritematoso, o endurecido. Si se produce reacciones locales
en el sitio de inyección tras la administración subcutánea, se puede administrar
una solución menos concentrada de Botemib 1 y Botemib 2,5 (1 mg/mL).
Tratamiento del Linfoma de células del manto, en pacientes que al menos han
recibido una terapia previa.
La dosis usual inicial de Botemib recomendada es de 1,3 mg/m 2 /dosis
administrada como una inyección intravenosa en bolo durante 3 a 5 segundos a
través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 mg/
mL (0,9%) de solución de cloruro sódico para inyectables, dos veces por semana
durante dos semanas (los días 1, 4, 8 y 11). Deben trascurrir al menos 72 horas
entre dosis consecutivas.
Para una terapia prolongada de más de 8 ciclos, puede ser administrado con el
esquema estándar o con el esquema de mantenimiento de una vez por semana
durante 4 semanas (los días 1, 8, 15 y 22) seguidos por un período de descanso
de 13 días (los días 23 al 35).
Mieloma múltiple
a) Los pacientes no tratados previamente
Antes de iniciar el tratamiento con Botemib en combinación con melfalán y
prednisona, el recuento de plaquetas debe ser >= a 70 x 10 9 / L ; el recuento
absoluto de neutrófilos debería ser de 1 x 10 9 / L o más, y no debería haber
toxicidad hematológica que remita a grado 1 o línea de base.
La pauta de dosis recomendada de Botemib para el tratamiento de mieloma
múltiple en pacientes no tratados previamente, es de 1,3 mg/m2/dosis IV en bolo
dos veces por semana durante 6 semanas (los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32),
seguidos de un período de descanso de 10 días (del 33 a 42) para los ciclos de
1 a 4; seguido de una vez por semana durante 6 semanas IV (los días 1, 8, 22, y
29) luego de un período de descanso de 13 días (los días 30 a 42) para los ciclos
de 5 a 9.
Administrar en combinación con melfalán oral de 9 mg/m 2 y prednisona oral
60 mg/m2 para los ciclos del 1 al 9, los días 1, 2, 3, 4. El régimen es de un total de
nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas.
b) Los pacientes en recaída
La dosis recomendada de Botemib en el tratamiento del mieloma múltiple
recidivante es de 1,3 mg/m2 por dosis, administrada en forma de bolo inyección
intravenosa dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11) seguido
por un período de descanso de 10 días (días 12 a 21). Si se requiere un tratamiento
prolongado por más de 8 ciclos, Botemib 1,3 mg/m2 puede administrarse en la
pauta de dosis recomendada o en un programa de mantenimiento de una vez
por semana durante 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22) seguido por un período de
descanso de 13 días (días 23 a 35)
AJUSTES DE LA DOSIS DURANTE EL TRATAMIENTO Y LA
REINSTAURACIÓN DEL TRATAMIENTO EN MONOTERAPIA
El tratamiento con Botemib deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier
toxicidad no hematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado
4, excluida la neuropatía como se indica más adelante. Una vez resueltos los
síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con Botemib con una
reducción de dosis del 25% (1,3 mg/m 2 deben reducirse a 1,0 mg/m 2; si se
inicio con 1,0 mg/m2 debe reducirse a 0,7 mg/m2). Si la toxicidad no se resuelve
o si reaparece con la dosis más baja, deberá considerarse la suspensión
del tratamiento con Botemib, salvo que los efectos beneficiosos de dicho
tratamiento superen claramente los riesgos.
En los pacientes que presenten dolor neuropático o neuropatía periférica
relacionados con Bortezomib, se adoptará la posología recomendada en
la Tabla1. Los pacientes con neuropatía severa preexistente, sólo podrán ser
tratados con Botemib tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.
Tabla 1: Modificaciones de la posología recomendada en caso de neuropatía
relacionada con Bortezomib.
Gravedad de la neuropatía
Modificación de la posología
Grado 1 (parestesia, debilidad y/o
pérdida de reflejos) sin dolor o pérdida de la función
Ninguna
Grado 1 con dolor o grado 2 (interfiriendo con la función pero no con las
actividades de la vida diaria)
Reducir a 1.0 miligramo/m2
Grado 2 con dolor o grado 3 (interfiriendo con las actividades de la
vida diaria)
Interrumpir el tratamiento con Botemib hasta la resolución de los síntomas de toxicidad.
Cuando la toxicidad desaparezca,
reiniciar la administración de Botemib a dosis reducida de 0,7 miligramos/m 2 y modificar la pauta de
tratamiento a una administración a
la semana.
Grado 4 (neuropatía sensorial que
incapacita o neuropatía motora que
pone en peligro la vida o conduce a
parálisis) y/o neuropatía neurovegetativa grave
Suspender Botemib
Pacientes pediátricos: No ha sido demostrada la eficacia y seguridad de
Bortezomib en niños, por lo tanto se desaconseja su uso, la indicación en este
4626402840-23/07/14
BOTEMIB - 4626402840
1 tinta = NEGRO
CÓDIGO
FORMATO ACTUALIZACIÓN APROBACIÓNSOPORTE
4626402840145x210 23/07/14 23/07/14
NEGRO
PAP
PLEGADO
1º) 210 mm
al medio
2º) 105 mm en tres
partes iguales
grupo de pacientes queda sujeta a la relación riesgo-beneficio que evalúe el
médico tratante.
Pacientes ancianos: No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la
posología en pacientes mayores de 65 años
Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de Bortezomib no está
afectada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de
creatinina (ClCr) > 20 mL/min/1,73 m2), por lo tanto, no es necesario ajustar la
dosis en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de bortezomib está
afectada en pacientes con insuficiencia renal grave sin estar en diálisis (ClCr <
20 mL/min/1,73 m2). Se debe administrar Botemib después del procedimiento de
diálisis ya que se puede reducir la concentración de Bortezomib.
Pacientes con insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática moderada
a grave repercute en la eliminación de Bortezomib y puede incrementar las
probabilidades de interacciones con otros principios activos. Los pacientes con
insuficiencia hepática deberán ser tratados con extrema precaución y debería
considerarse una reducción de la dosis. Reducir la dosis inicial a 0,7 mg/m2 para
el primer ciclo de terapia. En los ciclos posteriores, la dosis puede ir aumentado
a 1 mg/m2 o una nueva reducción a 0,5 mg/m2 en función de la tolerabilidad del
paciente.
REACCIONES ADVERSAS Y EFECTOS SECUNDARIOS
Los eventos adversos más comúnmente informados fueron las condiciones
asténicas (incluyendo fatiga, malestar y debilidad), mialgia, dolor
musculoesquelético, dolor de las extremidades, calambres musculares, artralgias,
dolor óseo, dolor de espalda, tumefacción periférica, náuseas, vómitos, diarrea,
constipación, dolor abdominal, disminución del apetito, disuria, deshidratación,
hipopotasemia, hiperglucemia, neuropatía periférica, parestesias, cefalea,
vértigo, insomnio, confusión, depresión, insomnio, ansiedad, visión borrosa,
dolor ocular, hipotensión, hipotensión ortostática y postural , flebitis, hematoma,
hipertensión, trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia, linfopenia,
pirexia, rash cutáneo, disnea, exantema, edema periorbital, urticaria, eritema,
aumento de la sudación, piel seca, eccema, epistaxis, tos, rinorrea, neumonía,
bronquitis, sinusitis, nasofaringitis, herpes Zoster.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a Bortezomib, al manitol, al boro o alguno de los componentes
de Botemib.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
Neuropatía periférica: El tratamiento con Bortezomib puede originar una
neuropatía periférica, que es, predominantemente sensorial. Sin embargo, se han
informado casos de neuropatía sensorial-motora periférica. Aquellos pacientes
con signos o síntomas preexistentes (entumecimiento, dolor o una sensación
de ardor en pies o manos) de neuropatía periférica pueden experimentar un
empeoramiento durante el tratamiento con Bortezomib. Deberá controlarse
en los pacientes los síntomas de neuropatía, tales como: sensación de ardor,
hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad. En
los pacientes que experimentan un empeoramiento en la neuropatía periférica o
de reciente aparición, puede ser necesario un ajuste en la dosis y en las pautas
de administración de Botemib.
Hipotensión: La incidencia de hipotensión ortostática/postural fue en una baja
proporción de pacientes. La mayor parte de los efectos adversos fueron de
carácter leve a moderado y se observaron durante todo el tratamiento. Estos
casos se observan durante todo el tratamiento. Por lo cual se deberá tener
precaución al tratar pacientes con antecedentes de síncope, pacientes que
reciben medicamentos que puedan estar asociados con la hipotensión y en los
pacientes deshidratados. El tratamiento de la hipotensión ortostática/postural
puede incluir un ajuste de medicamentos antihipertensivos, hidratación o la
administración de corticoides y/o simpaticomiméticos.
Trastornos Cardíacos: Durante el tratamiento con Bortezomib se puede
observar en un bajo porcentaje, la exacerbación o desarrollo agudo de
insuficiencia cardíaca congestiva y/o disminución de la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo. Deben ser controlados minuciosamente aquellos pacientes
con factores de riesgo o enfermedades cardíacas pre-existentes.
Se han reportado casos aislados de prolongación del intervalo QT; no se ha
establecido la causalidad.
Toxicidad hematológica: El tratamiento con Bortezomib se asocia con gran
frecuencia a toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia).
La toxicidad hematológica más frecuente es una trombocitopenia transitoria, las
plaquetas pueden descender aproximadamente en el día 11 de cada ciclo del
tratamiento y por lo general se recupera hasta el valor basal para el próximo ciclo.
La gravedad de la trombocitopenia se relaciona con el recuento pre-tratamiento
de plaquetas. El patrón cíclico de la disminución y recuperación del recuento de
plaquetas se mantiene consistente durante los 8 ciclos de la dosificación de dos
veces por semana y no hay evidencia de trombocitopenia acumulativa. Evaluar
ajustes en la dosis o la interrupción del tratamiento en casos de descensos
graves. El tratamiento debería ser suspendido cuando el recuento de plaquetas
es < 25.000/ microlitro (μl) y reiniciarlo de nuevo a una dosis más baja cuando
se resuelva dicha situación. Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio
potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de
trombocitopenia de moderada a severa y factores de riesgo de hemorragia.
Síndrome de Lisis Tumoral: Debido a que Botemib es un agente citotóxico
y puede matar rápidamente las células malignas, pueden haber síntomas del
síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo del síndrome de lisis tumoral
son aquellos con una alta carga tumoral previa al tratamiento. Estos pacientes se
deben controlar minuciosamente y se deben tomar las precauciones adecuadas.
Pacientes con Deterioro Hepático: El Bortezomib se metaboliza mediante
las enzimas hepáticas y el aclaramiento del Bortezomib puede disminuir en
pacientes con deterioro hepático. En estos pacientes se deberá controlar la
toxicidad cuidadosamente durante el tratamiento.
Trastornos pulmonares. No se debe utilizar en personas con enfermedad
pulmonar infiltrativa difusa aguda como neumonitis, neumonía intersticial,
infiltración pulmonar. Se han reportado casos fatales en dichos pacientes.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Suspender tratamiento
en pacientes que presentan dicho síndrome.
Tenga precaución en caso de dificultad respiratoria y/o tos.
Embarazo: Categoría D: No debería usarse Bortezomib durante el embarazo.
Debe extremarse el uso de medidas anticonceptivas durante el tratamiento con
Bortezomib. Evaluar los beneficios del tratamiento farmacológico contra los
riesgos potenciales antes de prescribir este fármaco durante el embarazo.
Lactancia: Evaluar los beneficios del tratamiento farmacológico contra los
riesgos potenciales antes de prescribir este fármaco durante la lactancia.
No administrar por vía intratecal ya que han ocurrido eventos fatales.
INTERACCIONES
El Bortezomib es un sustrato para el citocromo P450 3A4, 2D6, 2C19, 2C9 y
1A2. Los pacientes que reciben Bortezomib concomitantemente con drogas que
son inhibidores (por ej.: Claritromicina, Itraconazole, Ketoconazol, Nefazodona,
Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) o inductores (ej:
Rifampicina, Carbamazepina) del citocromo P450 3A4 deberán ser controlados
cuidadosamente tanto por el aumento de su toxicidad por mayor exposición del
Bortezomib, como así también por la reducción de su eficacia respectivamente.
La hierba de San Juan (Hipérico) es un inductor, por lo que puede aumentar la
rapidez con que el hígado metaboliza Botemib, generando una disminución de
la eficacia terapéutica.
Los pacientes en tratamiento con agentes antidiabéticos orales que reciben el
tratamiento con Bortezomib pueden requerir un cuidadoso control de los niveles
de glucosa en sangre y un ajuste de la dosis de su medicación antidiabética.
SOBREDOSIFICACIÓN Y CONDUCTA A SEGUIR
No hay ningún antídoto específico para la sobredosis con Bortezomib. Ante
el caso de una sobredosis se deberán controlar los signos vitales del paciente
y proporcionar cuidado auxiliar adecuado a fin de mantener la presión arterial
(con líquidos, hipertensores y/o agentes inotrópicos positivos) y la temperatura
corporal.
La sobredosis en los pacientes con hasta el doble de la dosis recomendada,
ha sido asociada con trombocitopenia e hipotensión sintomática, aumento de
la frecuencia cardíaca, aumento en la contractilidad y por último hipotensión
terminal.
PRECAUCIONES GENERALES
Botemib debe ser reconstituido por un profesional sanitario.
Bortezomib es un fármaco citotóxico, por lo tanto Botemib debe manipularse y
prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora
para evitar el contacto con la piel.
Se aconseja seguir una técnica aséptica estricta durante la manipulación de
Botemib, puesto que carece de conservantes.
Procedimiento adecuado de eliminación: Botemib es para un solo uso. La
eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan
estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
INSTRUCCIONES PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN DE BOTEMIB
Debido a que cada vía de administración tiene una concentración diferente
luego de reconstituido, se debe tener precaución en el cálculo del volumen
a administrar.
Para la utilización IV se recomienda agregar 1 mL o 2,5 mL de solución salina
normal a los viales de 1 mg y 2,5 mg de Botemib 1 y Botemib 2,5 respectivamente.
Para la aplicación SC se requiere agregar 0,4 mL o 1 mL de solución salina normal
a los viales de 1 mg y 2,5 mg de Botemib 1 y Botemib 2,5 respectivamente.
El producto reconstituido deberá ser una solución límpida e incolora.
Una vez preparada la solución debe utilizarse inmediatamente, o si fuese
necesario diferir su uso, puede conservarse 8 horas a temperatura ambiente
(25°C). Una vez pasado ese lapso de tiempo el contenido debe ser descartado.
PRESENTACIÓN
Botemib se presenta en 1 vial conteniendo polvo liofilizado estéril para preparar
solución inyectable.
Por mayor información remitirse a la monografía del fármaco, a disposición en
nuestro laboratorio, para los profesionales de la salud.
Nota: Todo medicamento es potencialmente tóxico. En caso de intoxicación,
llamar al C.I.A.T. Teléfono: 1722
PRODUCTO MEDICINAL
MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
CONSERVAR EN LUGAR SECO A TEMPERATURA AMBIENTE INFERIOR
A 30 ºC
PROTEGER DE LA LUZ
Venta bajo receta profesional
Viales incoloros fabricado en Laboratorio Kemex S.A.,
Buenos Aires – Argentina
Para: ROEMMERS S.A. - Uruguay
Industria Uruguaya
Atención Personalizada a Profesionales y Usuarios
0800-3000 Lunes a Viernes de 9 a 17 hs.
www.roemmers.com.uy
4626402840-23/07/14
BOTEMIB - 4626402840
1 tinta = NEGRO
CÓDIGO
FORMATO ACTUALIZACIÓN APROBACIÓNSOPORTE
4626402840145x210 23/07/14 23/07/14
NEGRO
PAP
PLEGADO
1º) 210 mm
al medio
2º) 105 mm en tres
partes iguales