Informe Bortezomib

COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA
FARMACOTERAPÉUTICA
CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS
1. SOLICITUD DEL FÁRMACO
Principio activo solicitado: Bortezomib (Velcade)
Forma farmacéutica solicitada: Polvo para solución inyectable de 3.5 mg
Indicación para la que se solicita: Mieloma que ha recibido dos líneas previas de
tratamiento y progresa.
Servicio solicitante (facultativo): Servicio de Hematología (Dra. Carrera)
Fecha de elaboración del informe: 3/2/05
2. INDICACIONES AUTORIZADAS
Tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al
menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el
último de los tratamientos.
3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Grupo farmacológico: L01XX32
El bortezomib es un inhibidor selectivo y reversible del proteosoma. Se ha diseñado
para inhibir específicamente la actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de
mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las
proteínas ubiquitinas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la
secuencia de recambio de determinas proteínas, manteniendo así la homeostasia en el
interior de las células. La inhibición del protesoma 26S evita esta proteolisis dirigida y
afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia
la muerte de la célula neoplásica.
La inhibición del proteosoma mediada por el bortezomib afecta de varias maneras a las
células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que
controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del Factor nuclear kappa B
(NK-κB). La inhibición del proteosoma provoca detención del ciclo celular y de la
apoptosis. El NK-κB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos
aspectos de tumorogénesis , incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la
angiogénesis, las interacciones intercelulares y las metástasis. En el mieloma, el bortezomib
altera la capacidad de las células mielomatosas para interactuar con el microambiente de la
médula ósea.
4. POSOLOGÍA
La dosis inicial recomendada es 1,3 mg/m², dos veces a la semana durante dos semanas
(días 1, 4, 8 y 11), seguidos de un período de descanso de 10 días (12-21). Debe respetarse
un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas. Este período de tres semanas se
considera un ciclo de tratamiento. La duración del tratamiento recomendada es de ocho
ciclos, si existe respuesta completa se pueden administrar dos ciclos adicionales.
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5. EFICACIA
La eficacia de bortezomib se ha valorado en dos ensayos clínicos fase II, multicéntricos,
abiertos y no comparativos, en pacientes con mieloma múltiple recidivante y refractario al
tratamiento convencional. Se ha utilizado como criterio de eficacia la respuesta al régimen
inicial de bortezomib, calificando los pacientes en tres categorías: remisión completa (RC),
respuesta parcial (RP) y respuesta mínima (RM). La remisión completa (RC) fue definida
como una reducción del 100% en los niveles séricos y urinarios de proteína M, en dos
determinaciones separadas al menos por seis semanas; menos del 5% de células plasmáticas
en la médula ósea, enfermedad ósea estable y niveles normales de calcio.
Adicionalmente, como parámetros secundarios de eficacia se evaluaron la duración de
la respuesta total y de la remisión completa y los índices de supervivencia en los pacientes
tratados.
Estudio M34100-024
En este ensayo se reclutaron 54 pacientes (de los que 53 fueron evaluables), a los que se
aleatorizó a recibir dos dosis semanales de 1 mg/m² o 1,3 mg/m² de bortezomib durante dos
semanas, completando el ciclo con 10 días de descanso. Los pacientes que no lograron una
respuesta óptima al tratamiento pudieron recibir dexametasona a dosis altas.
Estudio M34100-025
Se estudiaron 202 (193 evaluables) que fueron tratados con dosis de 1,3 mg/m². Al igual
que en el estudio anterior los pacientes sin respuesta óptima pudieron recibir dexametasona
40 mg por cada dosis de bortezomib.
M34100-024
1 mg/m²
1,3 mg/m²
RC
RP
RM
RG (RC+RP+RM)
No respondedores
Recibieron
dexametasona
M34100-025
1,3 mg/m²
N=27 (%)
N=26 (%)
N=193 (%)
3 (11)
5 (19)
1 (4)
9 (33)
7 (26)
1 (4)
9 (35)
3 (12)
13 (50)
5 (19)
19 (10)
34 (18)
14 (7)
67 (35)
46 (24)
16 (57)
12 (46)
78 (39)
RC: respuesta completa RP: respuesta parcial RM: respuesta mínima RG: respuesta general
Tiempo hasta progresión: 7 meses
Duración de la respuesta: 12 meses
Supervivencia :
16 meses
Recientemente se ha realizado un ensayo clínico randomizado en fase III que incluye
669 pacientes diagnosticados de mieloma múltiple refractario en el que se compara
bortezomib frente a dexametasona. El objetivo principal es conocer el tiempo hasta la
progresión y, como objetivos secundarios, la supervivencia y los efectos adversos. Los datos
del estudio no están disponibles ya que todavía no se ha publicado, pero si se conoce que
tras efectuar un análisis intermedio el Comité de Monitorización de Datos aconsejó pasar a
los pacientes con dexametasona a bortezomib y detener el ensayo. Los resultados de este
estudio pueden ser de gran utilidad para poder valorar la eficacia en función de la
supervivencia y tiempo hasta la progresión.
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6. SEGURIDAD
Las reacciones adversas a bortezomib son muy frecuentes (100 % de los pacientes en
tratamiento) y en muchas ocasiones graves (17 % de los casos obligaron a suspender el
tratamiento).
Total pacientes 256 (%)
Total RAM
RAM grado 3 RAM grado 4
Pacientes con al menos
un evento
Nauseas
Fátiga
Diarrea
Estreñimiento
Trombocitopenia
Pirexia
Vómitos
Anorexia
Anemia
Artralgia
Insomnio
Neuropatía periférica
Dolor de cabeza
Dolor en extremidades
Disnea
Neutopenia
Mareos
Rash
Debilidad
Infección respiratoria
Catarro
Deshidratación
Dolor óseo
Dolor de espalda
Ansiedad
Mialgia
Dispepsia
Dolor abdominal
Prurito
Malestar
Depresión
Visión borrosa
256(100)
174 (68)
158 (62)
137 (54)
123 (48)
106 (41)
105 (41)
91 (36)
86 (34)
77 (30)
74 (29)
73 (29)
73 (29)
73 (29)
71 (28)
66 (26)
57 (22)
55 (21)
54 (21)
53 (21)
51 (20)
50 (20)
44 (17)
42 (16)
40 (16)
38 (15)
36 (14)
34 (13)
32 (13)
31 (12)
28 (11)
27 (11)
27 (11)
27 (11)
13 (5)
28 (11)
16 (6)
5 (2)
38 (27)
10 (4)
16 (6)
5 (2)
21 (8)
13 (5)
4 (2)
27 (11)
8 (3)
19 (7)
9 (4)
31 (12)
4 (2)
1 (<1)
15 (6)
2 (<1)
1 (<1)
15 (6)
5 (2)
10 (4)
1 (<1)
6 (2)
0
5 (2)
0
2 (<1)
1 (<1)
1 (<1)
33(13)
0
0
2 (<1)
0
7 (3)
0
1 (<1)
0
0
0
0
1 (<1)
0
0
1 (<1)
6 (2)
0
0
1 (<1)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Precauciones especiales de uso
Pruebas analíticas: Necesario recuento de plaquetas
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Aparato digestivo: La toxicidad digestiva es muy frecuente, se han notificado casos de
íleo paralítico, si existe estreñimiento debe monitorizarse estrechamente a los pacientes.
Toxicidad hematológica: En pacientes con mieloma múltiple avanzado, trombocitopenia
de moderada a grave y factores de riesgo de hemorragia, se debe sopesar los beneficios
potenciales frente a los riesgos.
Neuropatía periférica: En caso de presentarse neuropatía o agravamiento de la
preexistente, debe modificarse la dosis y pauta de bortezomib.
Convulsiones: Cuidado especial en pacientes con factor de riesgo de convulsiones.
Hipotensión: Asociado a hipotensión postural/ortostática.
Insuficiencia cardiaca: Exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva.
Insuficiencia renal: Mayor incidencia de efectos adversos graves. Considerar la reducción
de dosis.
Insuficiencia hepática: Considerar una reducción de dosis.
Síndrome de lisis tumoral: Vigilar los pacientes con elevada carga tumoral antes del
tratamiento.
Amiloidosis: Se desconoce el impacto de la inhibición del proteasoma en trastornos
asociados con la acumulación de proteínas.
Interacciones
Los pacientes deben ser especialmente monitorizados cuando bortezomib se administra en
combinación con potentes inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol, ritonavir), inhibidores de
CYP2C19 (fluoxetina) o inductores de CYP3A4 (rifampicina). Deben tomarse
precauciones durante el tratamiento con bortezomib en combinación con sustratos de
CYP3A4 o CYP2C19.
En los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia en los pacientes
que recibían antidiabéticos orales. Vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de dosis
de los antidiabéticos.
7. COSTE
Coste vial: 1232,25 €
Coste ciclo: 4929 €
Coste tratamiento: 39432 €
La dosificación del vial (3.5 mg) nos hace desechar, para un paciente con superficie
corporal de 1.8 m² un 33,14 % (408,40 €) de su contenido, lo que supone 13068,88 € por
tratamiento.
8. VALORACIÓN
Bortezomib es un fármaco con un novedoso mecanismo de acción y al que la EMEA
(Agencia Europea del Medicamento) ha concedido la autorización de comercialización “en
circunstancias excepcionales” considerando que en el estado actual del conocimiento
científico el solicitante no puede aportar información exhaustiva sobre la seguridad y
eficacia del medicamento.
El mieloma múltiple refractario es una de las neoplasias de peor pronóstico, siendo la
supervivencia en torno a seis-nueve meses. Las alternativas terapéuticas son escasas,
bortezomib puede ser una alternativa ya que induce tasas de respuesta del orden del 30 %
(respuesta completa y parcial), aumenta el tiempo de progresión de la enfermedad y la
supervivencia media es de dieciséis meses. Sin embargo son necesarios ensayos
comparativos (fase III), especialmente para establecer con más claridad la asociación entre
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las tasas de respuesta y la duración de la supervivencia, así como el beneficio global del
bortezomib.
9. BIBLIOGRAFÍA
(1) Ficha técnica Velcade®.
(2) Informe de evaluación para la autorización de la EMEA (Agencia Europea del
Medicamento).
(3) Richarson P et al. A phase 2 study of Bortezomib in Relapsed, Refractory Myeloma. N.
England. J. Med. 2003; 348 (26): 2609-17.
(4) Jagannath P et al. A phase 2 study of two doses of Bortezomib in Relapsed or
Refractory Myeloma. British Journal Haematology 2004; 127 (2): 165-72.
(5) Richardson P et al.Bortezomib versus Dexamethasone for the teatment of patients with
relapsed multiple myeloma: a randomized phase III trial. The APEX study Group.
EHA, Ginebra 2004 ; abstract 305.
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