BASES BIOLÓGICAS DEL AUTISMO INFANTIL. II
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Psicología Conductual, Vol. 6, Nº 2, 1998, pp. 391-409 391 BASES BIOLÓGICAS DEL AUTISMO INFANTIL. II. ASPECTOS NEUROPATOLÓGICOS, NEUROFISIOLÓGICOS Y NEUROPSICOLÓGICOS Raúl Espert Universidad de Valencia José Francisco Navarro1 Universidad de Málaga Resumen En la segunda parte de esta revisión sobre las bases biológicas del autismo infantil se presentan las principales investigaciones sobre los aspectos neuropatológicos, neurofisiológicos y neuropsicológicos de esta enfermedad. Numerosos estudios neuropatológicos "postmorten", así como estudios neuroanatómicos utilizando técnicas de neuroimagen han puesto de manifiesto la existencia de una amplia variedad de alteraciones estructurales y funcionales en sujetos autistas. Aunque los resultados no han sido siempre consistentes, las principales anormalidades en el autismo infantil se han localizado en el sistema límbico (lóbulo temporal medial), el cerebelo y la corteza cerebral. Asimismo, se ha planteado la posibilidad de que algunos casos de autismo estén producidos por una alteración acaecida en el momento del cierre del tubo neural. Posteriormente, se describen los principales estudios neurofisiológicos en autistas, con especial énfasis en las investigaciones realizadas utilizando potenciales evocados. En este contexto, se ha planteado que en el autismo existiría una alteración en el funcionamiento de los sistemas troncoencefálicos y talámicos implicados en la activación, los procesos atencionales y el procesamiento de la información. El tercer bloque de esta revisión se centra en los estudios neuropsicológicos efectuados en pacientes autistas. Es un hecho bien conocido que los autistas muestran alteraciones neuropsicológicas en un amplio rango de dominios, lo que sugiere que esta patología probablemente implica una disfunción que afectaría a numerosas áreas cerebrales más que a una única región. La mayor parte de las investigaciones revela la existencia de amplias diferencias individuales en determinados aspectos neuropsicológicos. Así, mientras que la mayoría de los autistas desarrollan alteraciones del lóbulo frontal, existe una gran variabilidad en relación con los déficits lingüísticos y de memoria. El trabajo finaliza con una breve descripción de diversos modelos neurofunciona- 1 Correspondencia: José Francisco Navarro. Área de Psicobiología, Facultad de Psicología, Campus de Teatinos, 29071 Málaga (España). E-mail: [email protected]. 392 ESPERT Y NAVARRO les integradores que intentan explicar este trastorno, incluyendo los modelos de Bachevalier (1994), Morton y Frith (1995), Couchesne, Townsend y Chase (1995) y Waterhouse, Fein y Modahl (1996). PALABRAS CLAVE: Autismo, neuropatología, cerebelo, lóbulo temporal medial, factores perinatales, estudios neurofisiológicos, estudios neuropsicológicos, modelos integradores. Abstract In the second part of this review paper on biological basis of infantile autism we describe the main neuropathological, neurophysiological and neuropsychological investigations carried out in this disease. Numerous neuropathological "postmorten" studies as well as neuroanatomical studies using neuroimaging techniques have demonstrated the existence of a broad variety of structural and functional abnormalities in autistic patients. Although results are not entirely consistent, the main changes in autism have been located in limbic system (medial temporal lobe), cerebellum and cerebral cortex. Likewise, it has been proposed that some cases of autism might be provoked by an injury at the time of closure of the neural tube. On the other hand, we examine the main neurophysiological studies in autistic subjects, emphasizing investigations with evoked potentials. In this context, several authors have suggested that in autism exists a disordered functioning in brainstem and thalamic systems which mediate arousal, attention and information-processing. The third part of this paper focuses on neuropsychological studies realized in autistic patients. It is a well-known fact that these subjects exhibit neuropsychological disorders in a wide range of domains, a fact that suggests that autism probably involves a dysfunction of multiple regions rather than of only one brain region. Most studies reveal large individual differences in certain neuropsychological domains. Whereas most autistic patients have frontal lobe impairments, great variability exists in the areas of language and memory. This review concludes with a brief description of several neurofunctional integrative models of autism (Bachevalier, 1994; Morton and Frith, 1995; Couchesne, Townsend and Chase, 1995, and Waterhouse, Fein and Modahl, 1996). KEY WORDS: Autism, neuropathology, cerebellum, medial temporal lobe, perinatal factors, neurophysiological studies, neuropsychological studies, integrative models. Hallazgos neuropatológicos/neuroimagen Desde principios de los años 70 numerosas investigaciones neuropatológicas "postmorten", así como estudios neuroanatómicos utilizando técnicas de neuroimagen, han puesto de manifiesto la existencia de una amplia variedad de alteraciones estructurales y funcionales en sujetos autistas. Aunque los resultados no han sido siempre consistentes, las principales anormalidades en el autismo infantil se han localizado en el sistema límbico (lóbulo temporal medial), la corteza cerebral y el cerebelo (ver revisiones en Kemper y Bauman, 1993; Bachelier, 1994; Filipek, 1996; Minshew, 1996). Bases biológicas del autismo infantil. II. Aspectos neuropatológicos, neurofisiológicos … 393 Corteza cerebral y lóbulo temporal medial Las primeras investigaciones neuroanatómicas que utilizaron tomografía computarizada (TC) indicaron la presencia de un patrón de asimetrías cerebrales invertidas en los sujetos autistas. Sin embargo, en trabajos posteriores mejor controlados no se ha podido confirmar dicha observación. Más recientemente, la mayor resolución de RM ha permitido mostrar la existencia de malformacionies corticales cerebrales en sujetos autistas, aunque no siempre estaban presentes ni implicaban siempre a los mismos lóbulos (Kemper y Bauman, 1993; Filipek, 1996). Estudios recientes empleando resonancia magnética (RM) sugieren la posibilidad de que exista un incremento del tamaño del cerebro en el autismo infantil. Así, Piven et al. (1995), en un análisis preliminar de 22 autistas y 20 controles evaluados mediante RM, encontraron evidencia de un alargamiento cerebral (volumen del tejido cerebral + volumen del LCR), del tejido total (volumen cerebral —LCR), y volumen ventricular lateral total. Con el fin de intentar determinar si el incremento en el volumen cerebral era consecuencia de diferencias del tamaño cerebral regional o general y el posible efecto del género en el tamaño cerebral y el patrón de alargamiento, estos mismos autores (Piven et al., 1996), analizaron las RMs de una muestra más amplia de autistas (26 varones y 9 mujeres) y controles (20 varones, 16 mujeres) utilizando un procedimiento automatizado de medición del volumen cerebral. Sus resultados indicaron que existe un aumento del tamaño cerebral en el autismo y que las diferencias no son generalizadas sino que parecen ser el resultado de un patrón de alargamiento con incrementos en el tamaño de lóbulos corticales específicos (principalmente temporal, parietal y occipital). Este incremento del volumen cerebral podría ser consecuencia, al menos teóricamente, de tres diferentes procesos relacionados con el desarrollo: un incremento de la neurogénesis, una disminución de la muerte cerebral y/o un incremento de la producción de tejido cerebral no neuronal, como células gliales o vasos sanguíneos. El lóbulo frontal podría estar también afectado en el autismo infantil. Zilbovicius et al. (1995) han investigado la maduración metabólica de la corteza frontal en cinco niños autistas (33-52 meses de edad) en un estudio longitudinal mediante SPECT. Se realizaron medidas dos veces durante su desarrollo: a los 3-4 años y tres años después. Los resultados indicaron una hipoperfusión transitoria en los niños autistas a los 3-4 años, que se corresponde con el patrón de perfusión observado en niños normales mucho más mayores. A los 6-7 años, los niveles de perfusión frontal habían alcanzado valores normales. Estos datos sugieren la existencia de un retraso en el proceso de maduración frontal en el autismo infantil. Las estructuras del lóbulo temporal medial también se sabe que pueden estar comprometidas en el autismo infantil. Así, Kemper y Bauman (1993) han encontrado cambios neuropatológicos consistentes en regiones del sistema límbico, incluyendo a la formación hipocámpica, amígdala y corteza entorrinal adyacente, cuerpos mamilares y septum. Igualmente, utilizando RM, Saitoh et al. (1995) analizaron el hipocampo, subículo y giro dentado de 33 pacientes autistas con edades comprendidas entre los 6 y 42 años y 23 sujetos voluntarios sanos, emparejados en edad. No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en las medi- 394 ESPERT Y NAVARRO das de dichas estructuras. Sin embargo, las medidas del lóbulo VI y VII del vermis y la región posterior del cuerpo calloso diferían significativamente en más del 9.9%. Más recientemente, Raymond, Bauman y Kemper (1996) examinaron la morfología de las neuronas del hipocampo en dos casos de autismo infantil y dos controles emparejados en edad. Las neuronas de la zona CA4 en los niños autistas eran más pequeñas en el área del soma. Igualmente, las arborizaciones dendríticas de las neuronas de CA4 y CA1 eran más reducidas que las de los controles. Por otro lado, el autismo se ha asociado con diversas patologías que afectan al lóbulo temporal medial. En este sentido, se han observado en estos pacientes anormalidades EEG sutiles a nivel de los lóbulos temporales, un alargamiento del asta temporal de los ventrículos laterales, así como una mayor incidencia del virus herpes simple 1 y 2 (que muestra una especial afinidad por la región temporal medial). Asimismo, las crisis epilépticas del lóbulo temporal son especialmente frecuentes en el autismo (Bachevalier, 1994, 1996). Finalmente, se ha observado también una reducción del tamaño del cuerpo calloso en pacientes autistas (n=51), localizada principalmente sobre las regiones posteriores, donde se sabe que proyectan fibras del lóbulo parietal (Egaas, Courchesne y Saitoh, 1995). Este hallazgos apoyan la idea de que el lóbulo parietal puede estar implicado en el autismo infantil, en concordancia con otros trabajos anteriores (Courchesne, Press y Yeung-Courchesne, 1993). Cerebelo y troncoencéfalo Los primeros estudios con TC indicaron la existencia de una incremento en la amplitud del IV ventrículo y una atrofia cerebelar en los niños autistas. Dichos resultados fueron confirmados posteriormente utilizando RM, observando además una reducción en el tamaño del vermis cerebelar, un alargamiento del IV ventrículo y una disminución del área del puente desde una perspectiva mediosagital (Bachevalier, 1994; Filipek, 1995, 1996). Williams et al. (1980) fueron los primeros autores que describieron una pérdida de neuronas de Purkinje en un paciente autista. Todos los estudios con autopsias realizados posteriormente han confirmado dicha disminución de las células de Purkinje en el cerebelo (Bauman y Kemper, 1985, 1990; Ritvo et al., 1986; Arin, Bauman y Kemper, 1990; Bauman, 1991). La pérdida parece ser más severa en los lóbulos VI-X del vermis posterior y a nivel de los hemisferios cerebelares posteriores. Esta pérdida de neuronas conduce a una hipoplasia cerebelosa, que ha sido confirmado en diversos estudios con RM. A pesar de todo, los resultados sobre la relación entre hipoplasia del vermis cerebelar y autismo infantil son todavía controvertidos. Utilizando imágenes de RM, Schaefer et al. (1996) cuantificaron el vermis cerebelar de 125 sujetos normales con un amplio rango de edad y 102 pacientes con una amplia variedad de alteraciones neurogenéticas. Dichos autores encontraron que la hipoplasia de lóbulos del vermis cerebeloso VI y VII constituía un resultado inespecífico que aparece incluso en trastornos que cursan sin una conducta autista. Esto sugiere que la hipoplasia del vermis cerebelar no representa un marcador neuroanatómico específico del autismo y, Bases biológicas del autismo infantil. II. Aspectos neuropatológicos, neurofisiológicos … 395 por lo tanto, la disginesia cerebelar no es posiblemente la única responsable del cuador clínico de este trastorno. ¿Por qué los resultados sobre las diferentes alteraciones estructurales en el autismo distan tanto de ser concluyentes? Para responder a esta cuestión debemos considerar las siguientes variables: elección de los pacientes autistas y sus respectivos controles, los protocolos utilizados con la RM y los métodos de análisis de imagen empleados. Si se examinan detalladamente los estudios publicados hasta la actualidad se puede apreciar que las muestras utilizadas suelen ser heterogéneas con respecto a la edad, género, CI, y parámetros neuropsicológicos y conductuales. Asimismo, en ocasiones los controles no suelen estar apropiadamente emparejados en dichas variables con los sujetos autistas. Por otro lado, los protocolos de evaluación con RM muestran a veces discrepancias entre los diferentes estudios. De este modo, la diferente orientación y la posición del corte de RM utilizado puede contribuir también a una mayor variabilidad neuroanatómica (Filipek, 1996). En las Tablas 1 y 2 se presentan los principales resultados obtenidos en las investigaciones con pacientes autistas que han empleado técnicas de neuroimagen estructural y funcional, respectivamente. Alteraciones embriológicas Se ha planteado la posibilidad de que algunos casos de autismo estén producidos por una alteración en el momento del cierre del tubo neural (Rodier et al., 1996). Los datos sugieren que la lesión inicial incluye a los núcleos del nervio craneal motor. Para evaluar esta hipótesis, Rodier et al. (1996) examinaron en primer lugar los núcleos motores troncoencefálicos de un sujeto autista. La autopsia cerebral reveló una ausencia casi completa del núcleo facial y de la oliva superior junto con un acortamiento del troncoencéfalo entre el cuerpo trapezoide y la oliva inferior. Un déficit similar ha sido observado en una cepa de ratones (gen Hoxa-1) en los que existe una alteración en el patrón de formación del encéfalo posterior durante la neurolación. Por otro lado, la exposición a agentes antimitóticos justo después del cierre del tubo neural podría producir dicho patrón de alteraciones. Además, los autores han sugerido que estas alteraciones son muy similares a las descritas tras la administración prenatal de talidomida. En este sentido, se ha constatado que la exposición a esta sustancia puede provocar autismo (Strömland et al., 1994). Factores perinatales Gillberg (1990) ha hipotetizado que el autismo infantil es consecuencia de una interacción entre factores genéticos y ambientales que producen lesiones cerebrales. Una fuente potencial de daño cerebral inducido por variables ambientes lo constituyen las complicaciones obstétricas. La evidencia de una fuerte determinación genética en el autismo infantil tiene que estar reconciliada con la evidencia que sugiere una asociación entre autismo y 396 ESPERT Y NAVARRO Tabla 1 Alteraciones estructurales cerebrales y autismo (1987-1997) Autores Año Principales hallazgos Gaffney et al. 1987 No se encontraron diferencias en los hemisferios cerebrales de autistas (n=13) y controles normales (n=35) Courchesne et al. 1988 Menor tamaño de los lóbulos del vermis VI-VII del cerebelo (hipoplásico) en autistas (n=18), en comparación con los controles (n=12) Ritvo y Garber 1988 Hipoplasia cerebelosa en pacientes autistas Rumsey et al. 1988 No se encontraron asimetrías cerebrales en sujetos autistas (n=15), en comparación con los controles (n=20) Murakami et al. 1989 Reducción del tamaño del hemisferio cerebeloso en autistas, en comparación con los controles Garber et al. 1989 Ausencia de alteración cerebelosa. Tamaño del IV ventricular normal en pacientes autistas Filipek et al. 1992 Volumen cerebral total mayor en autistas, especialmente a nivel de las regiones temporal y parietooccipital posterior Garber y Ritvo 1992 No se hallaron diferencias significativas en las áreas mediosagitales medias del puente, IV ventrículo, vermis cerebeloso o lóbulos del vermis entre autistas adultos (n=12) y controles (n=12) Hashimoto et al. 1992 Todo el troncoencéfalo, y particularmente el mesencéfalo y el bulbo raquídeo, eran significativamente más pequeños en los niños autistas con retraso mental. No se observaron diferencias en el vermis cerebeloso entre los autistas y los controles Holttum et al. 1992 No se encontraron alteraciones cerebelares significativas en sujetos autistas Kleinman et al. 1992 No se encontraron diferencias significativas entre autistas (n=13) y controles (n=28) en ninguna de las cuatro regiones examinadas: área mediosagital del grupo I-V del lóbulo del vermis cerebeloso, grupo VI-VII, puente y cuarto ventrículo Bases biológicas del autismo infantil. II. Aspectos neuropatológicos, neurofisiológicos … 397 Piven et al. 1992 Area mediosagital de mayor tamaño en autistas (n=15), en comparación con los controles Courchesne et al. 1993 Atrofia del lóbulo parietal en el 33% de los pacientes autistas examinados (6-32 años) Courchesne et al. 1994a Menor tamaño de los lóbulos del vermis VI-VII del cerebelo (hipoplásico) en autistas (n=78) Courchesne et al. 1994b Distribución bimodal del área de los lóbulos del vermis VI-VII, mostrando un subgrupo de autistas una hipoplasia y otro subgrupo una hiperplasia Piven et al. 1995 Volumen cerebral total mayor y del volumen ventricular lateral total en autistas (n=22), en comparación con los controles (n=20) Egaas et al. 1995 Reducción del cuerpo calloso en autistas (n=51), especialmente localizada en la región posterior, en comparación con los controles (n=51) Saitoh et al. 1995 Ausencia de diferencias significativas en las medidas del hipocampo, subículo y giro dentado entre autistas (n=33) y controles (n=23). En cambio, se observaron diferencias de más del 9.9% en medidas de los lóbulos VI y VII del vermis cerebeloso y de la parte posterior del cuerpo calloso Haas et al. 1996 Los sujetos autistas (n=28) mostraban signos de hipoplasia o hiperplasia del vermis cerebeloso y alteraciones de la corteza parietal posterior en las RM realizadas, en comparación con los controles (n=24) Piven et al. 1996 Alargamiento significativo del tamaño de los lóbulos temporal, parietal y occipital (pero no frontal) en autistas (n=35), utilizando RM, en comparación con los controles Raymond et al. 1996 Las neuronas de la zona del hipocampo CA4 en autistas eran más pequeñas en el área del soma. Las arborizaciones dendríticas de las neuronas de CA4 y CA1 eran más reducidas que las de los controles Schaefer et al. 1996 La hipoplasia de los lóbulos VI y VII del vermis cerebeloso no es un resultado específico de los sujetos con autismo 398 ESPERT Y NAVARRO Tabla 2 Estudios con técnicas de neuroimagen funcional en autistas Autores Año Técnica Muestra Principales hallazgos Rumsey et al. 1985 PET 10 autistas 15 controles Aunque la tasa metabólica media global fue un 20% más alta en los autistas, se observó un considerable solapamiento en los valores de ambos grupos. DeVolder et al. 1987 PET 18 autistas 15 controles Patrón metabólico normal en los autistas, aunque con mayor heterogeneidad en las áreas de asociación neocorticales. Herold et al. 1988 PET 6 autistas 6 controles No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos en el patrón metabólico. Horwitz et al. 1988 PET 14 autistas 14 controles Aumento del 12% de la tasa metabólica global en los autistas, en comparación con los controles. Heh et al. 1989 PET 7 autistas 8 controles No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos en el patrón metabólico (en cerebelo). Zilbovicius et al. 1992 SPECT 21 autistas 14 controles No se hallaron diferencias entre ambos grupos en el patrón metabólico. George et al. 1992 SPECT 4 autistas 4 controles Reducción de la perfusión cerebral total en los autistas (adultos) y disminución del flujo regional en lóbulo temporal lateral derecho y lóbulo frontal derecho e izquierdo, en comparación con los controles. Chiron et al. 1995 SPECT 18 autistas 10 controles Asimetría de la perfusión cerebral en autistas (mayor flujo sanguíneo en hemisferio derecho) Mountz et al. 1995 SPECT 6 autistas 6 controles Disminución del metabolismo en los lóbulos parietal y temporal, especialmente izquierdos, en los autistas, en comparación con los controles. Zilbovicius et al. 1995 SPECT 5 autistas (estudio longitudinal) Se encontró un patrón de hipoperfusión frontal transitorio en los autistas a los 3-4 años. A los 6-7 años alcanzaban valores normales. Chugani et al. 1996 PET 10 autistas Se encontró un patrón de hipometabolismo bitemporal en los autistas Haznedar et al. 1997 PET 7 autistas 7 controles Las áreas 24 y 24’ (giro cingulado anterior) fueron metabólicamente menos activas en los autistas que en los controles. SPECT: tomografía computarizada por emisión de fotones simples PET: tomografía por emisión de positrones Bases biológicas del autismo infantil. II. Aspectos neuropatológicos, neurofisiológicos … 399 complicaciones obstétricas. Existen al menos tres hipótesis que pueden dar cuenta de esta aparente contradicción. La primera propone que el autismo es etiológicamente heterogéneo, provocado en unos casos por alteraciones genéticas y en otros por complicaciones perinatales. La segunda hipótesis se relaciona con el hecho de que las complicaciones obstétricas son más frecuentes entre el primero, el cuarto y el último hermano. Esta asociación simplemente refleja el hecho de que los autistas tienen más probabilidad de nacer en un orden que predispone a un mayor riesgo obstétrico. La tercera hipótesis postula que las complicaciones obstétricas son consecuencia del autismo o de los factores que producen la enfermedad. Es decir, constituyen un epifenómeno del autismo. Cada hipótesis conduce a predicciones diferentes. La segunda predice que la asociación entre las complicaciones obstétricas y el autismo desaparecerán una vez se tenga en cuenta el orden del nacimiento, mientras que la primera y la tercera predicen relaciones opuestas entre complicaciones obstétricas e índices de tendencia genética para el autismo (es decir, la cantidad de "peso" familiar para la "variante menor"). Así, el modelo de heterogenidad predice que las complicaciones obstétricas serán mayores en los sujetos autistas sin historia familiar de autismo, mientras que la hipótesis de las "anomalías obstétricas como consecuencia del autismo" predice que las complicaciones obstétricas tendrán lugar bien con independencia de la recurrencia familiar o se incrementarán a medida que el "peso" familiar aumente (Bolton et al., 1997). Cryan et al. (1996) examinaron los historiales de nacimiento de 49 niños diagnosticados de autismo utilizando dos escalas de evaluación de complicaciones obstétricas. No se encontraron diferencias entre los autistas y los controles en ninguno de los factores de riesgo descritos para este trastorno (edad materna, orden de nacimiento, bajo peso al nacer, etc.). Por lo tanto, los resultados de este estudio no apoyan el punto de vista de que el incremento de las complicaciones obstétricas puede incrementar el riesgo de desarrollar un cuadro de autismo con posterioridad. Por su parte, Bolton et al. (1997) evluaron recientemente el papel de las complicaciones obstétricas asociadas con el autismo infantil. Para ello analizaron los historiales obstétricos en dos grupos: un grupo de 78 familias que contaban con algún autista y un grupo de 27 familias que contaban con algún sujeto con síndrome de Down. Las conclusiones de este estudio indicaron que, más que desempeñar un papel etiológico, las alteraciones obstétricas asociadas con el autismo representan un claro epifenómeno. La presencia de macrocefalia ha sido asociada también al autismo infantil. Ya Kanner (1943), en su descripción inicial de 11 casos de niños con autismo, observó que algunos sujetos tenían cabezas relativamente alargadas. Esta apreciación de Kanner ha sido confirmada en estudios posteriores y sugiere que la macrocefalia (definida como una circunferencia craneal por encima del percentil 97) no es infrecuente en el autismo. Recientemente, Lainhart et al. (1997) han examinado la frecuencia y comienzo de macrocefalia en 91 niños autistas y su relación con las características clínicas de este trastorno. El 14% de los pacientes mostraron macrocefalia (el 11% de los varones y el 24% de las mujers). En la mayoría de los casos, la macrocefalia no estaba presente en el nacimiento. Ni la macrocefalia ni el percentil de la circunferencia craneal estaban asociados con el CI no verbal, el nivel de 400 ESPERT Y NAVARRO desarrollo verbal, la presencia de crisis epilépticas, signos neurológicos "suaves" o anomalías físicas menores en los sujetos autistas, lo que indica que la macrocefalia no define un subgrupo homogéneo de sujetos autistas en base a sus características clínicas. El origen y las implicaciones neuropatológicas de la macrocefalia en el autismo no son todavía conocidas. Davidovitch, Patterson y Gartside (1996) han analizado la circunferencia craneal de 148 niños autistas que cumplían los criterios diagnósticos establecidos en el DSM-III-R y no presentaban ninguna patología que pudiera afectar a dicha medida. La muestra fue dividida en dos grupos: autistas con circunferencia craneal en o por encima del percentil 98 (grupo 1) y autistas con una circunferencia craneal por debajo del percentil 98 (grupo 2). El grupo 1 incluía a 27 (18.2%) de los niños evaluados. Las medidas de altura y peso fueron significativamente más elevadas en el grupo 1 que en el grupo 2. Además, el grupo 1 mostraba un porcentaje significativamente más bajo de mujeres y puntuaciones más bajas en conducta adaptativa que el grupo 2. Hallazgos neurofisiológicos Algunos autores han planteado que en el autismo existe una alteración en el funcionamiento de los sistemas troncoencefálicos y talámicos implicados en la activación, los procesos atencionales y el procesamiento de la información (Ornitz, 1985). La electroencefalografía (EEG) fue la primera técnica neurofisiológica utilizada para investigar la neurofisiología del autismo. Existe una alta incidencia de alteraciones EEG en sujetos autistas, implicando a prácticamente todas las regiones de la corteza cerebral. Se ha descrito una relación significativa entre la presencia de anomalías EEG y CI en el autismo. Así, aproximadamente el 75% de los autistas con un EEG alterado tienen un CI que se sitúa en el rango de deficiencia mental moderada (CI=35-49), mientras que el 58% de los autistas con un EEG normal muestran un CI en este rango (Small, 1975). En diversos estudios con potenciales evocados que han utilizado diferentes tareas y técnicas de medida se ha encontrado una disminución del potencial auditivo P300 en niños autistas, en comparación con los controles (Courchesne et al., 1984, 1985). Sin embargo, los resultados con potenciales evocados visuales son inconsistentes (Verbaten et al., 1991). Los potenciales evocados auditivos troncoencefálicos (PEAT) resultan de utilidad para evaluar las lesiones de la vía auditiva periférica y la vía troncoencefálica central: en un PEAT normal se generan cinco ondas. La onda I se origina en el nervio acústico, la onda II en el núcleo coclear, la onda III en los núcleos olivares superiores, la onda IV en el lemnisco lateral y la onda V en el colículo superior, a nivel del mesencéfalo. El umbral de audición se estima evaluando la función latencia-intensidad de la onda V. La disfunción troncoencefálica se refleja en un incremento de las latencias interpicos I-V con una latencia para la onda I normal (Wong y Wong, 1991). Aunque en numerosos trabajos se han encontrado anormalidades en los PEATs, especial- Bases biológicas del autismo infantil. II. Aspectos neuropatológicos, neurofisiológicos … 401 Tabla 3 Potenciales evocados auditivos troncoencefálicos en autistas Autores Año Muestra Resultados Sohmer y Student 1978 13 18 10 16 PEATs ausentes en 4 autistas Incremento de las latencias en 9 autistas y del TTT en el grupo de RM y DCM Ornitz et al. 1980 8 autistas Ninguna alteración Rosenblum et al. 1980 6 autistas 6 controles sanos Incremento de las latencias y del TTT en los autistas Skoff et al. 1980 16 autistas PEATs anormales en el 56% de los autistas Tanguay et al. 1982 16 autistas 16 controles sanos Incremento de la latencia de la onda y de las latencias interondas (I-III, III-V, I-V) en los autistas Gillberg 1983 24 autistas 31 controles sanos 7 con PO PEATs anormales en el 33% de los autistas. 6 mostraban un aumento de la latencia de la onda V y del TTT Rumsey et al. 1984 12 autistas Ninguna alteración Courchesne et al. 1985 14 autistas (sin RM) 14 controles sanos Ninguna alteración Wong y Wong 1991 109 autistas 20 controles sanos 19 con RM Incremento de la latencia de la onda V y de las latencias interpicos I-III, III-V y I-V en los autistas McClelland et al. 1992 20 autistas 54 controles sanos 12 con RM En los niños menores de 14 años los tiempos de conducción central (TCC) fueron normales. Los autistas mayores de 14 años mostraron un TCC alargado, en comparación con los controles y los sujetos con RM autistas controles sanos con RM con DCM RM = retraso mental DCM = disfunción cerebral mínima PO = psicosis orgánica PEAT: potencial evocado auditivo troncoencefálico TTT: tiempo de transmisión troncoencefálico 402 ESPERT Y NAVARRO mente un retraso en el tiempo de conducción (Sohmer y Student, 1978; Rosenblum et al., 1980; Skoff et al.,1980; Tanguay y Edwards, 1982), en otras investigaciones no se ha podido confirmar este hallazgo (Rumsey et al.,1984; Courchesne et al., 1985). Una variable crítica parece ser la edad. En este sentido. McClelland et al. (1992) observaron que en el niños menores de 14 años los tiempos de conducción eran normales, mientras que en niños mayores existía un tiempo de conducción más alargado, en comparación con los controles y con niños con retraso mental. En la Tabla 3 se presenta un cuadro-resumen con los principales estudios con PEAT realizados en sujetos autistas. Hallazgos neuropsicológicos Es un hecho bien conocido que los sujetos con autismo muestran alteraciones neuropsicológicas en un amplio rango de dominios, un hallazgo que sugiere que el autismo probablemente implica una disfunción que afectaría a numerosas áreas cerebrales más que a una única región. De hecho, la gran variabilidad de síntomas en el autismo suscita la cuestión sobre la existencia de diferentes subtipos neuropsicológicos de este trastorno (Dawson, 1996). La mayor parte de los estudios revela la existencia de amplias diferencias individuales en determinados aspectos neuropsicológicos. Mientras que la mayoría de los autistas desarrollan alteraciones del lóbulo frontal, existe una gran variabilidad en relación con los déficits lingüísticos y de memoria. Los trastornos del lenguaje pueden ir desde un mutismo total hasta discretas dificultades pragmáticas. Los sujetos con un grado de autismo más severo pueden exhibir severas alteraciones de la memoria, como por ejemplo en la memoria de reconocimiento visual, que se sabe está mediada por estructuras del lóbulo temporal medial (hipocampo y amígdala) (Barth, Fein y Waterhouse, 1995). Los sujetos menos afectados pueden presentan trastornos más sutiles de memoria, como problemas en la memoria de trabajo y en la codificación de material verbal complejo (Minshew y Goldstein, 1993). Los sujetos diagnosticados de autismo presentan claros déficits de las funciones ejecutivas, compatibles con una afectación del lóbulo frontal. Así, cuando se comparan con controles apropiados y con niños con retraso mental, los autistas muestran sustanciales alteraciones en pruebas típicas de función ejecutiva que incluyen el "test de clasificación de cartas de Wisconsin", la torre de Hanoi (memoria de trabajo, fluencia, cambio extra-dimensional), etc. En conjunto, pues, la evidencia disponible en la actualidad indica que los sujetos con autismo, incluso con un CI normal, exhiben problemas en tareas que implican una planificación y organización del material (Happé y Frith, 1996). Otro resultado potencialmente relevante en la investigación sobre el autismo es que estos pacientes muestran mayores dificultades cuando la tarea implica información social. Así, los niños autistas más pequeños tienen más dificultad para: (a) orientarse hacia estímulos sociales que hacia estímulos no sociales; (b) señalar para mostrar algo que para indicar una necesidad propia. Más adelante, presentan también una mayor dificultad para: (c) elaborar una teoría de la mente que para formar Bases biológicas del autismo infantil. II. Aspectos neuropatológicos, neurofisiológicos … 403 representaciones físicas de segundo orden; (d) comprender las reglas del lenguaje pragmático que comprender las reglas sintácticas. Todo ello plantea la posibilidad de que el autismo puede implicar una disfunción de un sistema cerebral especializado en la cognición social. Dicho sistema cerebral implicaría probablemente al lóbulo temporal medial (amígdala, hipocampo y corteza entorrinal) y al lóbulo orbital frontal (Dawson, 1996). Algunos autores han postulado la existencia de una asociación entre el autismo infantil y una alteración en el proceso de especialización hemisférica (Leboyer et al., 1988). De hecho, los niños con autismo presentan un perfil de deterioco cognitivo que afecta principalmente a funciones cognitivas relacionadas con el hemisferio izquierdo (v.g., uso de símbolos, procesamiento analítico, lenguaje). En contraste, muestran pocas alteraciones en las funciones visoespaciales y perceptivas, procesos que han sido tradicionalmente atribuidas al hemisferio derecho. Utilizando la batería neuropsicológica de Halstead-Reitan en diez varones con autismo, Dawson, Warrenburg y Fuller (1983) observaron que, en comparación con los controles, los autistas obtenían puntuaciones más bajas en funciones asignadas al hemisferio izquierdo, pero no existían diferencias en las funciones asignadas al hemisferio derecho. Chiron et al. (1995) utilizaron el SPECT para medir la asimetría derecha-izquierda y los valores absolutos del flujo sanguíneo regional en 18 niños con autismo (4-17 años) y 10 controles, igualados en edad. Todos los controles y sólo 10 niños con autismo eran diestros. Los resultados confirmaron la existencia de una disfunción en el hemisferio izquierdo en los niños autistas, especialmente en las áreas corticales relacionadas con el lenguaje y la lateralidad manual, produciendo una especialización hemisférica anómala. Estos datos están en concordancia con otros trabajos anteriores. Así, utilizando también la técnica del SPECT, Gillberg et al. (1993) encontraron una hipoperfusión temporal en el hemisferio izquierdo de 16 pacientes con autismo. Se ha descrito un incremento en la incidencia de zurdería en niños diagnosticados de autismo. Cornish y McManus (1996) evaluaron la preferencia manual y las habilidades manual en dos grupos de autistas con diferentes edades (3-5 años y 11-13 años), en niños con trastornos del aprendizaje y en controles normales. El grado de dominancia manual permaneció relativamente estable en los diferentes grupos de edad, particularmente dentro de las poblaciones de autistas y niños con problemas de aprendizaje. Los controles normales mostraron un mayor grado de lateralización que los autistas o los niños con trastornos del aprendizaje. La atención también se suele encontrar alterada en los niños autistas. Ciesielski et al. (1995) compararon los potenciales evocados de sujetos autistas y controles durante una tarea de atención visual focalizada, atención auditiva focalizada y atención visual/auditiva dividida. Los resultados del grupo autista en la tarea de atención dividida fueron claramente inferiores que en las tareas que implicaban a una única modalidad sensorial. La onda negativa lenta (SNW) fue el único componente negativo que reflejó el efecto de la tarea "focalizada vs dividida" en los controles. Los efectos de la tarea fueron más evidentes en los picos positivos en el grupo autista. No se apreció un cambio significativo en la morfología del P3b, aunque esta onda era mayor para los estímulos atendidos que para los ignorados en los autistas. 404 ESPERT Y NAVARRO El exceso de focalización de la atención en sujetos con autismo parece coexistir con dificultades para modificar la dirección de la atención. Además, dentro de la modalidad visual, los problemas son particularmente marcados cuando debe desplazarse la atención hacia el lado izquierdo del espacio (Casey et al., 1993; Wainwrigh y Bryson, 1993). Dichos resultados suscitan la cuestión sobre la posible lateralización de la orientación visoespacial en el autismo. Recientemente, Wainwright y Bryson (1996) evaluaron la orientación visoespacial en adultos de alto nivel con autismo y controles normales emparejados en edad mental y edad cronológica. Se realizaron varios experimentos en los que se presentaron estímulos central y/o lateralmente (a la izquierda o a la derecha de la fijación central), requiriéndose su detección o su identificación. En comparación con el grupo control, los sujetos con autismo respondían más rápidamente a los estímulos centrales que a los laterales, y mostraban una ventaja del campo visual izquierdo para la detección del estímulo sólo en la condición más simple (presentaciones laterales solas). Se han realizado muy pocos estudios experimentales con el fin de intentar esclarecer el papel del hemisferio derecho en el desarrollo de algunos de los síntomas del autismo infantil. Denckla (1983) fue uno de los primeros autores que sugirió la existencia de una analogía entre la disfunción del hemisferio derecho y el autismo. Ozonoff y Miller (1996) han examinado recientemente la posible contribución del hemisferio derecho a los trastornos comunicativos típicos del autismo infantil. Para ello realizaron una evaluación del lenguaje pragmático sensible a lesión del hemisferio derecho en adultos no retrasados con autismo y sujetos controles emparejados en edad y capacidad intelectual. La batería experimental incluía exploración del estado de ánimo, capacidad de inferencia y comprensión de peticiones indirectas. Los sujetos autistas obtuvieron puntuaciones significativamente inferiores a los controles en todas las medidas. Modelos integradores Durante la década de los 90 se han propuesto diversos modelos integradores para el autismo infantil. Así, por ejemplo, Waterhouse, Fein y Modahl (1996) han establecido recientemente un modelo neurofuncional del autismo que propone la existencia de cuatro disfunciones neurales centrales, que implican: el sistema de la oxitocina-opiáceos-serotonina, el sistema hipocampal, el sistema amigdaloide y las cortezas asociativas temporales y parietales, con disfunciones asociadas a nivel del troncoencéfalo, cerebelo y lóbulo frontal. Dicho modelo intenta dar cuenta apropiadamente de la complejidad y variedad de los síntomas y alteraciones neuropatológicas en los autistas. Cada una de las cuatro disfunciones se identifica a través de una operación aberrante de un sistema alterado que afecta al procesamiento de la información neural: (1) la primera disfunción es la "canalestesia", donde el procesamiento de la información de distintas modalidades sensoriales para un evento futuro y los registros de memoria a largo plazo para eventos pasados se encuentran anormalmente fragmentados; (2) la segunda disfunción se relaciona con una alte- Bases biológicas del autismo infantil. II. Aspectos neuropatológicos, neurofisiológicos … 405 ración para asignar un significado afectivo a los estímulos; (3) la tercera disfunción es la "asocialidad", en donde el "imprinting" elaborado específico de la especie, la motivación social normal y el interés por los otros falla a causa de una alteración del sistema neuropeptídico que implica a la oxitocina y la vasopresina, junto con alteraciones en los sistemas opiáceos y serotoninérgico; (4) la cuarta disfunción es la "atención selectiva extendida", en la que se incrementa anormalmente el tiempo pasado en atención selectiva y se demora el cambio de la atención como resultado de una pobre organización de las regiones de asociación polisensoriales temporal y parietal. Morton y Frith (1995) han planteado también un sistema de cuatro niveles en los que factores biológicos inespecíficos producirían condiciones cerebrales anormales que, a su vez, provocaría una alteración cognitiva que daría lugar a los síntomas conductuales. Su principal postulado es que todas las características clave del autismo están mediadas a través de un único déficit cognitivo (aunque las causas biológicas y las secuelas conductuales puedan ser múltiples). Por otro lado, Couchesne, Townsend y Chase (1995) han propuesto un modelo que enlaza la estructura cerebral, la función cerebral y las manifestaciones conductuales del autismo. Así, argumentan que las alteraciones del cerebelo y la corteza parietal representan la disfunción primaria en el procesamiento de la información relacionada con la atención, que posteriormente provoca la alteración de la comunicación que caracteriza al autismo. Aunque este modelo toma en consideración aspectos cruciales relacionados con el desarrollo y funcionamiento neuronal no presta atención a los mecanismos genéticos involucrados en el autismo infantil. Bachevalier (1994) ha presentado otro modelo integrador apoyándose en los resultados obtenidos con animales de experimentación. Así, sostiene que la base neural del autismo reside en el daño al lóbulo temporal medial y, especialmente, al complejo amigdaloide. Este autor ha sugerido que los sujetos con una amplia disfunción del sistema límbico (hipocampo y amígdala) mostrarán alteraciones más severas de la memoria y la conducta social que aquellos con presentan una disfunción más selectiva que afecte únicamente a la amígdala. En concordancia con dicho modelo, varios autores han encontrado que el rendimiento en una tarea que implica al lóbulo temporal medial (no emparejamiento demorado con la muestra) correlaciona claramente con el grado de alteración en la orientación social, la imitación, la atención y la empatía. En contraste, sólo la capacidad de imitación motora correlacionaba con la ejecución en una tarea que implicaba el funcionamiento de la región prefrontal laterodorsal (Dawson, 1996). Referencias Arin, D.M., Bauman, M.L. y Kemper, T.L. (1991). 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